Morbus-Crohn-Therapie

Die Morbus-Crohn-Therapie ist individuell abhängig von Stadium, Komplikationen und Ausbreitung der Erkrankung.

Die Behandlung richtet sich im Wesentlichen auf eine Symptomkontrolle sowie die Vorbeugung schwerwiegender Komplikationen. Sie beinhaltet Mesalazin, Kortikosteroide, Immunmodulatoren und Biologika. Insbesondere Antikörper gegen TNF-alpha haben einen großen Fortschritt für die Behandlung schwerer Verläufe gebracht. Weitere Erfolg versprechende Therapieprinzipien sind in Entwicklung.

Zum Morbus Crohn siehe hier.


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 Das Wichtigste

Kurzgefasst
Das Therapieregime beim Morbus Crohn muss individuell festgelegt werden.

Diät: In jedem Fall ist es ratsam, im akuten Schub eine Elementardiät und in der Remission eine halbelementare, ballaststoffreiche vegetarische oder “semivegetarische” Kost einzunehmen; die Aufrechterhaltung einer Remission gelingt mit ihr deutlich besser als mit “omnivorer” Kost.

Rauchen: Nicht vergessen: mit Rauchen aufhören!! Rauchen verschlimmert und hemmt die Heilung.

Medikamente: Die medikamentöse Behandlung des Morbus Crohn ist im Umbruch. Immer mehr Studienergebnisse weisen darauf hin, dass bei mittelschwerem und schwerem Verlauf gleich zu Beginn eine lang dauernde Therapie mit Antikörpern (Biologika) gegen den Entzündungsvermittler TNF-alpha zu einer Verbesserung der Symptome sowie der Heilungschancen der Darmschleimhaut und zu einer Reduktion von operationspflichtigen Komplikationen führt. Nachteil ist ein etwas erhöhtes Risiko für Infektionen, wie der Reaktivierung einer Tuberkulose. Eine neue Therapieoption ist Ustekinumab, ein Antikörper gegen Interleukine, der bei Versagen der Behandlung mit TNF-alpha-Hemmern immer noch wirksam sein kann.

Die „klassische“ Behandlung mit Kortison-Präparaten und Azathioprin nimm an Bedeutung ab, sie bleibt für manche Patienten, bei denen die modernen Biologika nicht wirken oder bei denen sie inakzeptable Nebenwirkungen hervorrufen,  jedoch immer noch die optimale Wahl – trotz der Kortison-Nebenwirkungen.

Operation: Eine Operation kommt in Betracht, wenn eine nicht tolerable Symptomatik (z. B. ein Ileus) eine dringliche Lösung fordert oder nicht auf Medikamente anspricht.

Eine allgemeinverständliche Darstellung des Morbus Crohn finden sie hier.

Ziele der Therapie

Die Therapie des Morbus Crohn hat folgende Hauptziele:

  • Schmerzen beseitigen
  • Mangelzustände beheben
  • Floridität bis zur Remission zurückdrängen
  • Fisteln verschließen
  • Rezidive verhindern

Die Therapiestrategie “Hit hard and early” besagt, dass die Therapie eines aktiven Morbus Crohn frühzeitig mit effektiver Dosierung der in Frage kommenden Medikamente stattfinden sollte. Dies führt mit größerer Wahrscheinlichkeit zur Vermeidung von Komplikationen und Spätschäden als eine in der Dosis sich herantastende Medikation (Step-up-Strategie). Heute werden frühzeitig Immunsuppressiva und ggf. auch TNF-alpha-Blocker (s. u.) eingesetzt.

Da eine Anti-TNF-alpha-Therapie eine hohe Erfolgsquote aufweist und vielfach zur Normalisierung der Mukosa („mukosale Heilung“) führt, wird diskutiert, diese “Biologika” bei neu diagnostiziertem Morbus Crohn mit mittlerer oder schwerer Ausprägung gleich zu Beginn einzusetzen J Gastrointestin [1].

Konventionelle Therapie

Die traditionelle Behandlung des Morbus Crohn folgt einer „Stepp-up“-Strategie, die – je nach Schweregrad – eine progressive Steigerung der Therapieintensität vorsieht. Zuerst werden weniger toxische, dafür aber auch weniger wirksame Medikamente angewandt. Bei höherem Schweregrad oder bei Nichtansprechen folgen wirksamere, aber dafür auch toxischere Medikamente – bis eine klinische Remission erreicht ist.

Schmerztherapie

Den Schmerzen liegen in der Regel Stenosen zugrunde. Sie können teilweise durch Kortikoide (ggf. in Kombination mit Azathioprin o.ä.) positiv beeinflusst werden. Oft ist eine Resektion des betreffenden Darmabschnitts notwendig.

“Klassische“ medikamentöse Therapie

Zum Spektrum der beim aktiven Morbus Crohn einsetzbaren „klassischen“ Medikamente gehören 5-ASA (Mesalazin, Mesalamine), Korticosteroide (systemisch oder topisch) und Azathioprin [2]. Zur Remissionserhaltung spielen Azathioprin und 6-Mercaptopurin die größte Rolle [3].

Medikamentöse Therapie des floriden Schubs

Glukokortikoide

In etwa 70% kann durch eine Stoßtherapie mit Prednisolon (oder einem anderen Glukokortikoid) eine Remission (Rückbildung der Entzündung) erreicht werden. Ein gängiges Therapieschema lautet (Dosierungen nicht ungeprüft übernehmen!): Beginn mit 60 mg Prednisolon, wöchentlich Rückgang der täglichen Dosis um 10 mg bis 30 mg erreicht sind, dann wöchentlicher Rückgang um 5 mg bis 5 mg erreicht sind, dann 2,5 mg für 1 Woche und abschließend 2,5 und 0 mg im Wechsel für 1 Woche (damit die körpereigene Kortisonproduktion wieder in Gang kommen kann). Magenschutz (z. B. mit PPI) bis eine Dosis von 10-15 mg erreicht ist.

Kortikoidnebenwirkungen sind dabei besonders zu beachten. Das gilt besonders für: Appetitzunahme, Gewichtszunahme, Cushing, Schlaflosigkeit, Psychose (bis hin zu Selbstmordgefährdung), Diabetes mellitus, Sehstörungen (wegen kortikoidinduziertem Katarakt oder Glaukom), Wasser- und Elektrolytverschiebung, Blutbildveränderungen, Pankreatitis, Ulkuskrankheit, Mundsoor).

Glukokortikoide können den gesamten Krankheitsverlauf nicht aufhalten und einen Relaps nicht verhindern [4][5]. Daher sollten Steroid-sparende Maßnahmen erwogen und eingesetzt werden (z. B. Kombination mit Azathioprin, s. u.).

Budesonid ist ein Kortikoid, das rasch von der Leber aus dem Blut aufgenommen und entfernt wird (d. h. eine hohe first-pass-Clearance in der Leber aufweist) und daher kaum systemische Nebenwirkungen aufweist (Dosierung 9 mg/d). Budesonid ist beim aktiven M. Crohn mit Befall des Ileums bzw. Colon ascendens wirksamer als 5-ASA [6] und etwa gleich wirksam wie 40 mg Prednisolon [7] (nach 8 Wochen 60% Remission). Häufige Dosierungsempfehlung: 8 Wochen 9 mg, dann 2 Wochen 6 mg, dann 3 mg bis zur 12. Woche. Remissionserhaltung: nicht mit Budesonid möglich. Kortikoide sind offenbar nur zur Behandlung des akuten Schubs und nicht zur Remissionsprophylaxe sinnvoll. Budesonid wirkt in der Dosierung von 6 mg/d offenbar nicht als postoperative Rezidivprophylaxe nach Ileocoecalresektion wegen Stenose.

5-Aminosalicylsäure

(5-ASA, Mesalazin).

Mesalazin ist der wirksame und gut verträgliche Bestandteil des Salazosulfapyridins (welches toxische Nebenwirkungen entfalten kann und deshalb kaum noch verwendet wird). Eine Remission wird in bis zu 50% erreicht. Meist wird Mesalazin mit Kortikosteroiden kombiniert. Dosierung bis zu 4 x 2 Tbl. zu 500 mg/d. Wirkmechanismus: Mesalazin führt vermutlich zu einer Verminderung der lokalen Bildung von Leukotrien-B4 (ein Entzündungsmediator). Es gibt unterschiedliche Mesalazin-Präparate: pH-abhängig freigesetzte Mesalazin-Präparate, die erst im terminalen Ileum wirksam werden, sind zur Remissionserhaltung günstiger als mikroverkapselte Präparate, die schon im oberen Dünndarm freigesetzt werden. Eine Mesalazin-Medikation zusätzlich zu einer Immunsuppression mit Prednisolon + Azathioprin bringt möglicherweise keinen weiteren Vorteil (unzureichende Datenlage).

Eine Wirkung von 5-ASA bei der Aufrechterhaltung einer Remission wurde angezweifelt [8]. Bei der Vorbeugung eines Relapses nach Darmoperation wegen Morbus Crohn scheint Mesalazin effektiv zu sein [9].

Antibiotika

Die Pathogenese des Morbus Crohn beinhaltet eine überschießend entzündliche Reaktion der Darmwand auf eine veränderte Bakterienflora (siehe hier). Daher wird eine Behandlung mit Antibiotika als sinnvolle Option angesehen. Eine Metaanalyse bestätigt ihren positiven Effekt [10]. Bei leichtem bis mäßigem Schub des Morbus Crohn wirkt Ciprofloxazin (2 x 500 mg/d) ebenso gut wie 4 x 1 g Mesalazin pro Tag [11].

Azathioprin

Azathioprin supprimiert die Immunreaktionen des Körpers und hilft, Kortikoide einzusparen. Im Körper entsteht als aktiver Metabolit 6-Mercaptopurin. Es wird in schwer therapierbaren Fällen mit Kortikoiden zusammen eingesetzt (Dosis 100 mg/d). Während die Kortikoide in ihrer Dosis reduziert werden können, bleibt die Azathioprin-Dosis bestehen. Die Wirkung tritt in der Regel erst nach 6-8 Wochen ein. Azathioprin scheint einen günstigen Effekt für die Remissionserhaltung zu spielen. Nebenwirkungen sind Leukopenie, toxische Leberschädigung, Infektneigung, Pankreatitis. Mehr zu Azathioprin.

6-Thioguanin

Azathioprin und 6-Mercaptopurin werden zu Thioguanin-Nukleotiden metabolisiert. 6-Thioguanin (bekannt aus der Leukämie-Therapie) ist offenbar auch wirksam in der Therapie des aktiven Morbus Crohn [12][13].

Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Alopezie, Pankreatitis, Phototoxizität, hepatische Nebenwirkungen. Weitere Erfahrungen sollten abgewartet werden.

Methotrexat (MTX)

Methotrexat scheint im floriden Schub günstig zu wirken und spart Kortikoide ein. Bei einer Langzeittherapie müssen Nebenwirkungen, wie Blutbildveränderungen, Lungenfibrose und Leberschaden bedacht werden. Eine Arbeit empfiehlt MTX (parenteral) zur Behandlung des Azathioprin-refraktären Crohn. Es erlaubte bei 85% der Patienten nach 6 Monaten eine Reduktion der Steroid-Dosis und bei 60% eine Beendigung. Die Remissionserhaltung bleibt aber ein Problem [14].

In einer Studie aus Chicago konnte mit MTX eine Verbesserung in 63% nach durchschnittlich 9 Wochen und eine Remission in 37% nach durchschnittlich 22 Wochen erzielt werden und hielt im Mittel 59 Wochen an; am besten wirkte MTX bei parenteraler Applikation; die Wirkung war bei gleichzeitiger Kortikoid- und Antibiotikatherapie höher; Nebeneffekte traten in 46% auf und führten in 18% zum Abbruch der Behandlung [15].

Inzwischen gilt niedrig dosiertes Methotrexat als eine wirksame Behandlung von Glukokortikoid-abhängigen Patienten mit chronisch aktivem Morbus Crohn, die Thiopurin nicht vertragen [16]. Nach der Cochrane Data Base kann bisher nur eine einmal wöchentliche Dosis von 25 mg i.m. als gesicherte wirksame Dosis empfohlen werden [17][18].

Weitere Medikamente

Cyclosporin

Cyclosporin kann bei therapierefraktärem Verlauf eingesetzt werden; geringere Dosen (5 mg/kg/d) sind allerdings kaum wirksam und höhere bergen die Gefahr von Nephrotoxizität [19].

Tacrolimus (FK 506)

Tacrolimus ist möglicherweise dem Cyclosporin überlegen. In einer Studie wird vom Einfluss auf die Colitis ulcerosa und auf den M. Crohn berichtet: Tacrolimus i. v. für 1 Woche, anschließend 6 Monate oral weiter, gleichzeitig Fortführung von Prednisolon (in krankheitsadaptierter Dosis), Azathioprin und Mesalazin. Bei einem Crohn-Patienten schloss sich darunter eine Fistel [20].
Eine Langzeitstudie besagt, dass Tacrolimus (meist zusätzlich zu Azathioprin und Prednisolon gegeben) bei therapierefraktärem Verlauf des Morbus Crohn sicher und wirksam ist [21]; das gilt laut einer Studie auch für Kinder [22].

→ Mehr dazu hier.

Therapie mit Biologika

Biologika haben neue Aspekte in die Therapiestrategie des Morbus Crohn gebracht. Große Studien haben gezeigt, dass sie selbst bei Versagen der klassischen Therapie sehr gut wirken und zu einer Normalisierung der Schleimhäute führen kann.

Anti-Tumornekrosefaktor-alpha (Anti-TNF-alpha)

In der Morbus Crohn Therapie bei mittelschwerem und schwerem Verlauf kommen vor allem Infliximab und Adalimumab zum Einsatz. Heute wird oft ein Therapieversuch mit Kortikosteroiden übersprungen und gleich ein TNF-alpha-Hemmer eingesetzt. Allerdings spricht etwa 1/3 der Patienten nicht auf sie an.

Infliximab: Die Antikörper gegen den Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-alpha) haben seit etwa 1997 zu einer Veränderung der Therapiestrategie beim mittelschwer und schwer verlaufenden Morbus Crohn geführt. Inzwischen liegen Erfahrungen mit Infliximab (erster Antikörper, Anwendung als Infusion) [23], [24], [25], Adalimumab [26], [27] und dem PEGylierten Certocilomab [28] vor. Dazu siehe hier.

Adalimumab: Dies ist ebenfalls ein TNF-alpha-Antikörper, jedoch humaner Herkunft und monoklonal. Er ist als Humira im Handel. Zum Einsatz kommt er meist, wenn die herkömmliche Therapie ausgeschöpft ist, die Erkrankung mittelschwer bis schwer verläuft und Infliximab nicht toleriert wird [29]. Dazu siehe hier.

Certolizumab pegol (Cimzia ®) ist ein pegyliertes Fab-Fragment, das TNF-alpha bindet (TNF-alpha-Blocker). Erste Untersuchungen bei mittelschwerer oder schwerer Exacerbation des Crohn ergab eine nur mäßige Verbesserung des Ansprechens und keine Verbesserung der Remissionsrate [30].

Ansprechraten der Biologika

Die anfangs veröffentlichten Ansprechraten von über 70% (unter gleichzeitiger Therapie mit Azathioprin) und ein über 50 prozentiger Erfolg bei der Behandlung enterokutaner Fisteln mit Infliximab wurde in der Folgezeit differenziert.

Eine Crohn-Laufzeit von weniger als 2 Jahren erhöhte die nach 26 und 56 Wochen erreichte Remissionsrate mit subkutanem PEG-Certozilomab um 20% gegenüber einer Laufzeit von über 5 Jahren (CHARM-Studie) [31]. In einer anderen Studie wurde nachgewiesen, dass eine Langzeittherapie mit Infliximab zu einer höheren Remissionsrate und besser anhaltenden Mukosaheilung (Kontrolle nach 2 Jahren: annähernd 70%) führte, als wie sie von einer Step-up-Strategie bekannt ist [32].

Auch eine Studie mit Adalimumab zeigt anhand von endoskopischen Kontrollen, bei denen eine Mukosaheilung als Erfolgskriterium genommen wurde, dass der Antikörper gegen TNF-alpha sowohl zur Induktion einer Remission als auch zu einer Dauertherapie geeignet ist. Allerdings wurden bei den 135 Studienteilnehmern 5 schwere und 3 opportunistische Infektionen festgestellt [33][34].

Wenn bei Versagen oder Unverträglichkeit von Infliximab auch ein zweiter TNF-alpha-Antiörper versagt, soll ein dritter (Adalimumab oder Certolizumab) in etwa der Hälfte der Fälle längerfristig Erfolg versprechen [35]. In diesen Fällen scheint laut ersten Studien auch Ustekinumab dafür in Betracht zu kommen.

Die Diskussion, welche Patienten relativ gefahrlos und mit guter Erfolgsaussicht gleich zu Beginn eines neu entdeckten Morbus Crohn statt mit einer Step-up-Strategie am besten gleich mit TNF-alpha-Blockern behandelt werden können, hält an.

Biologika bei extraintestinalen Manifestationen

Mit TNF-alpha-Hemmern wie Infliximab oder Adalimumab werden extraintestinale Manifestationen (z. B. Pyoderma gangraenosum, Stomatitis aphthosa, Arthralgien bei Gelenkbeteiligungen, Rückenbeschwerden bei Sacroileitis) wirksam behandelt [36].

Infliximab gilt als wirkungsvolle Therapieoption bei aktivem therapierefraktärem M. Crohn [37]. Auch wird Infliximab gelegentlich zu Behandlung einer mit dem Crohn assoziierten Amyloidose[38], von Crohn-Fisteln[39] oder der Crohn-assoziierten Arthritis[40] wie auch anderer extraintestinaler Manifestationen mit Erfolg verwendet. Empfohlen wird eine Beibehaltung der immunsuppressiven Therapie [41].

Kutane Nebenwirkungen werden beschrieben: Dazu gehören vor allem die Psoriasis und pustuläre Eruptionen [42][43][44].

Nebenwirkungen und Risiken der Biologika

Akute Unverträglichkeitsreaktionen schon während der ersten Infusion betreffen Kopfschmerzen, Hypotonie, Tachykardie und anaphylaktische Reaktionen. Es können auch Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, die besonders bei einem zweiten Therapieversuch auftreten.

Unter TNF-alpha-Blockern kann es zum Aufflammen einer Tuberkulose und von opportunistischen Infektionen kommen. Vor Therapiebeginn ist auf das Vorliegen einer solchen verborgenen Erkrankung zu achten.


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