Glukokortikoide

Glukokortikoide werden in der Nebenniere gebildet und dienen dem Körper bei der Bereitstellung von Energie und als Stresshormone. Sie werden therapeutisch bei allergischen Erkrankungen und zur Immunsuppression eingesetzt.

Bildung


Glukokortikoide werden in der Rinde der Nebennieren aus Cholesterin gebildet. Da die Nebennieren kaum Glukokortikoide speichern können, muss die Synthese bei Bedarf rasch erfolgen. Geregelt wird sie durch ACTH (adrenocorticotropes Hormon) aus der Hypophyse, das wiederum durch CRF (Corticotropin releasing factor) aus dem Hypothalamus induziert wird. Glukokortikoide hemmen rückkoppelnd die CRF- und ACTH-Produktion. Die Produktion von Glukokortikoiden unterliegt einem circadianen Rhythmus iund ist in den frühen Morgenstunden am höchsten. Sie dient entwicklungsgeschichtlich der vorsorglichen Bereitstellung von Glukose und Energie für den Tagesbeginn.

Allgemeine Wirkungen


Die Wirkung der Glukokortikoide ist vielfältig. Sie sorgen in peripheren Geweben für einen Eiweiß-abbauenden Effekt. Die entstehenden Aminosäuren gelangen in die Leber und werden dort – wiederum unter der Wirkung der Glukokortikoide – verstärkt in Glukose umgewandelt, die zur Energiegewinnung dient. Im Überschuss entstehende Glukose kann zum Steroiddiabetes führen. Damit sorgen Glukokortikoide für eine Energieversorgung des Körpers auf Kosten körpereigenen Eiweißes. Ihre biologische Aufgabe ist es möglicherweise, das Überleben in Hungerperioden zu sichern.

Die Eiweiß-katabolen Wirkungen in peripheren Geweben haben viele Auswirkungen. Wichtig sind eine Myopathie, ein Knochenabbau und eine Reduktion der Proteinbiosynthese in lymphatischem Gewebe mit immunsuppressiven Folgen.

Wirkungsmechanismen

Plasmatische Rezeptoren

Wirkung über genomische Antwort (Haupteffekt)

Die Glukokortikoid-Wirkung wird hauptsächlich über einen plasmatischen Rezeptor vermittelt. Eine Veresterungen an Position 21 verhindert die Bindung (Prodrugs).

Wenn für Dexamethason die relative Bindung 100 festgelegt wird, dann haben die einzelnen Hormone folgende relative Bindungsstärken :

  • Fluticason 1800
  • Beclomethasonmonopropionat 1022
  • Triamcinolonacetonid 190
  • Dexamethason 100
  • Dexamethason-21-Acetat 0 (Prodrug)
  • Beclomethason 59
  • Methylprednisolon 42
  • Methyprednisolon-21-Acetat 0 (Prodrug)
  • Prednisolon 16
  • Triamcinolon-21-Acetat 0 (Prodrug)

Die relativen Rezeptoraffinitäten reflektieren sehr gut die relative topische Aktivität der einzelnen Substanzen. Die zytoplasmatischen Rezeptoren werden durch Glukokortikoide bis auf 40-70% herunter reguliert, so dass eine Wirkminderung eintritt.

Der Rezeptor ist mit dem Heat-Shock-Protein assoziiert. Bei Bindung eines Glukokortikoids kommt eine Konformationsänderung zustande, die zum Abspalten des Heat-Shock-Proteins führt. Der Rezeptor-Glukokortikoid-Komplex wird zusammen mit einem zweiten solchen Komplex als Dimer in den Kern transportiert und bindet an die DNA, was eine genomischen Antwort auslöst.

Eine Glukokortikoidresistenz wird durch

  • Rezeptormutationen,
  • eine verminderte Rezeptorzahl und
  • eine Down-Regulation der Rezeptoren

erklärt. Möglicherweise gibt es genetische Unterschiede. Unter Patienten, die mit Glukokortikoiden behandelt werden, gibt es gelegentlich solche, die wegen einer Resistenz schlecht ansprechen.

Wirkung über nichtgenomische Antwort

Es gibt offenbar einen plasmatischen Rezeptor für Glukokortikoide, der nicht genomische Antworten vermittelt. Dazu gehören die Modulation von Phosphorylierungen, der Kalziumioneneinstrom, die Reduktion der ACTH-Produktion und eine direkte Beeinflussung der Prostaglandin– und Leukotrienmetabolismus. Diese Beeinflussungen sind, da sie nicht genomisch vermittelt werden, sehr schnelle Reaktionen.

Membranständiger Rezeptor

Es gibt zudem wahrscheinlich auch membranständige Glukokortikoidrezeptoren z. B. in der Leberzellmembran, im Gehirn und auf Lymphozyten. Ihre Funktion ist unbekannt.

Nicht rezeptorvermittelter Membraneffekt

Hohe Dosen von Glukokortikoiden haben einen Membran-stabilisierenden Effekt, der unspezifisch sein soll (Test: Schutz vor Hämolyse). Er wird bei der Therapie von Abstoßungsreaktionen nach Transplantationen ausgenutzt.

Spezielle Wirkungen an Entzündungszellen

Wirkungen an neutrophilen Granulozyten

Neutrophile Granulozyten werden durch Entzündungsmediatoren angezogen, verlassen die Blutbahn und wandern in den Entzündungsherd ein. Dort entlassen sie Proteasen (Kathepsin, Elastase u.a.) und bewirken eine Erhöhung von reaktiven Sauerstoffspezies, die zur Gewebeschädigung beitragen. Glukokortikoide bewirken zwar eine erhöhte Freisetzung der Granulozyten aus dem Knochenmark, jedoch auch eine Hemmung der Gewebsinfiltration. Vermittelt wird diese Hemmung durch eine Störung der Adhärenz der Granulozyten an die Gefäßwand (durch Hemmung der Ausbildung von Adhäsionsmolekülen wie ELAM 1 und ICAM 1) und durch Hemmung der proinflammatorischen Interleukine (speziell Hemmung der IL-8-Bildung).

Wirkung an eosinophilen Granulozyten

Eosinophile Granulozyten (Eosinophile, EOS) setzen in Entzündungsregionen toxische Substanzen frei wie das „major basic protein“ oder das „eosinophilic cationic protein“. Glukokortikoide vermindern die Zahl der EOS in Blut und Gewebe und hemmen die Ausschüttung diese Toxine (Degranulation). Zum Teil wird die Wirkung über eine Hemmung der IL-1-Produktion vermittelt, da dieses Interleukin für die Bildung der Adhäsionsmoleküle mitverantwortlich ist.

Wirkungen an basophilen Granulozyten

Basophile Granulozyten enthalten in ihren Granula Entzündungsmediatoren wie Histamin, Serotonin, TNF-alpha und PAF (Plättchen-aktivierender Faktor) und auch Prostaglandine und Leukotriene. Sie werden (wohl weitgehend IgE-vermittelt) freigesetzt und verstärken die Entzündungskaskade. Glukokortikoide vermindern die Zahl der Mastzellen und hemmen ihre Degranulation.

Wirkung an Lymphozyten und Plasmazellen

T-Lymphozyten produzieren Gewebsmediatoren, die Zellschädigungen auslösen können. Dazu gehören der Tumornekrosefaktor (TNF-alpha) und Interferon-gamma. B-Lymphozyten produzieren Immunglobuline, die an immunologischen Reaktionen mitwirken. Glukokortikoide vermindern rasch und kurz dauernd die Lymphozytenzahl (nach 1h bis 24h lang). Dies liegt an einer Abwanderung der Lymphozyten in Lymphknoten, Milz und Knochenmark. Ursächlich ist möglicherweise der hemmende Einfluss von Glukokortikoiden auf die Bildung von L-Selectin auf den zirkulierenden Lymphozyten und auf die Lymphozytenbildung selbst. Glukokortikoide vermindern die Interleukinproduktion vielfältig.

Wirkung an Makrophagen

Makrophagen finden sich in Entzündungsarealen, so z.B. in Granulomen (wie beim Morbus Crohn) und produzieren dort Entzündungsmediatoren. Dazu gehören Sauerstoffradikale, Proteasen, Leukotriene und Zytokine. Eine Zell-Zell-Interaktion (vermittelt durch Zelladhäsionsmoleküle) ist von großer Bedeutung. Glukokortikoide bewirken eine deutliche Abnahme der Makrophageneinwanderung ins Gewebe und eine Verminderung der Zell-Zell-Adhäsion sowie der Bildung von Mediatoren wie z.B. von Zytokinen. Sie wirken damit einer Entzündungsreaktion entgegen.

Wirkung an Endothelzellen

Endothelzellen bilden Adhäsionsmoleküle nach Induktion durch Zytokine wie z. B. IL1, TNF-alpha, GM-CSF und IFN-gamma. Dies ist eine Vorbedingung der Migration von Entzündungszellen aus der Blutbahn in das Gewebe. Glukokortikoide hemmen die Bildung dieser Zytokine und damit die Auswanderung der Entzündungszellen. Zudem bewirken sie eine Verhinderung einer Permeabilitätssteigerung, die durch bakterielle Toxine und durch Histamin (aus Mastzellen) zustande kommt.

Therapieindikationen

Therapeutisch werden Glukokortikoide bei verschiedensten Krankheiten und Krankheitsbedingungen eingesetzt. Dazu gehören

  • relative Nebenniereninsuffizienz (wie gelegentlich bei schweren konsumierenden Erkrankungen)
  • Gefäßabdichtung und Entschwellung (wie bei einigen Formen des Hirnödems oder beim angioneurotischen Ödem)

Nebenwirkungen und Komplikationen

Zu den Nebenwirkungen und möglichen Komplikationen einer Therapie mit Glukokortikoiden gehören

a) unerwünschte Soforteffekte wie

  • innere Unruhe, Schlaflosigkeit, psychische Derangiertheit u.a. innere Aufgeregtheit und Depressionen
  • „Kortisonpsychose“ (nicht dosisabhängig, selten aber wichtig wegen u. U. gefährlicher psychotischer Reaktionen)

b) unerwünschte Effekte bei Dauermedikation wie

  • Striae an den Bauchdecken
  • Myopathie (Muskelschwäche und -beschwerden)
  • pergamentartig dünne Haut
  • Neigung zu subkutanen Hautblutungen, Fragilität der Blutgefäße
  • Linsen- und Glaskörpertrübungen an den Augen (augenärztliche Kontrollen erforderlich!)

Diese Nebenwirkungen und Komplikationen treten nur bei einem beschränkten Prozentsatz auf. Patienten, die eine besondere Gefahr für spezielle Komplikationen haben, können nicht vorhergesehen werden (ebenso wenig wie solche, die wegen Resistenz nicht genügend auf Kortikoide ansprechen) und nicht ohne weiteres vor der Therapie ausgefiltert werden.

Es ist eine gute Anamnese zu erheben, in der beispielsweise nach Magenkomplikationen, Risikofaktoren für eine Osteopenie, psychischen Sonderreaktionen und nach evtl. vorangegangenen Kortison-Therapien gefragt wird. Die Patienten sind über die möglichen Nebenwirkungen aufzuklären; sie müssen sich bei Auffälligkeiten sofort beim Arzt melden. Vorsorglich ist vor oder zu Beginn einer geplanten lang dauernden Therapie eine augenärztliche Kontrolle durchzuführen. Bei höheren Kortikoid-Dosen sollte ein Magenschutz durchgeführt werden (wahrscheinlich nicht bei jedem Patienten nötig und im Einzelfall zu entscheiden). Schwarzer Stuhlgang (Teerstuhl) deutet auf eine Magenblutung und damit auf ein Kortisonulkus hin (Abklärung durch Endoskopie). Der Mund muss regelmäßig auf Soor untersucht werden. Bei lang dauernder Therapie mit Glukokortikoiden muss bei bestimmten Patienten eine Osteoporoseprophylaxe erwogen werden (z. B. Vitamin D + Kalzium). In jedem Fall muss immer über eine therapeutische Alternative nachgedacht werden (z. B. Kombination mit Azathioprin oder Cyclophosphamid zur Kortisoneinsparung).

Verweise

Literatur