Laquinimod

Laquinimod ist ein kleines oral wirksames niedermolekulares Molekül, die das Immunsystem in der Peripherie wie auch im Gehirn beeinflusst. Seine ungewöhnliche Wirksamkeit wurde zuerst bei der Unterdrückung der experimentellen Autoimmunneuritis festgestellt [1]. Neben einer immunmodulatorischen wurde auch eine neuroprotektive Wirkung nachgewiesen [2].

Kurzgefasst
Laquinimod

ist eine Substanz mit interessanten Eigenschaften: es schützt Nervenzellen vor einer Schädigung bei Entzündungen im Gehirn und fördert sogar deren Regeneration (neuroprotektive Wirkung) und es wirkt auf das Immunsystem in der Weise modulierend, dass überschießende Reaktionen, wie sie bei Autoimmunkrankheiten vorkommen, gedämpft werden (antientzündliche Wirkung). In Studien werden positive Effekte beispielsweise bei der Multiplen Sklerose (MS) und beim Morbus Crohn festgestellt. Auch die Lupus-Nephritis beim Lupus erythematodes soll gut ansprechen.

Stoffwechsel

Laquinimod wird in der Leber über das Cytochrom P450 3A4 (Cyp3A4) abgebaut. Medikamente, die über Cyp3A4 verstoffwechselt werden (wie Ketokonazol, Troleandomycin, Erythromycin, Prednisolon und Ethinylöstradiol) verlangsamen den Abbau und verlängern die Wirkung [3].

Unterdrückung von Entzündungen im Zentralnervensystem

Laquinimod hemmt die autoimmun bedingte Enzephalomyelitis im Versuchstier (Ratte) effektiver als Roquinimex (Linomide). Es reduziert die Aktivierung der Astroglia, die Demyelinisierungen und axonalen Schäden. Der protektive Effekt wird vermittelt durch eine Reduktion der Anwesenheit und Wirkungen von CD+-T-Zellen (regulatorische T-Zellen, eine Lymphozytenart) und der Makrophagen im Gehirn sowie der Erhöhung der Aktivität der antientzündlich wirkenden Zytokine IL-4, IL10 und TGF-beta und Unterdrückung der entzündlich wirkenden Zytokine IFN-alpha und TNF-alpha [4][5][6]. Die protektiven Wirkungen umfassen eine Verhinderung der Schädigung der GABAergen Synapsen und einen Erhalt der Empfindlichkeit der Cannabinoid-CB1-Rezeptoren [7].

Reduktion der MS-Aktivität

Die Krankheitsaktivität der multiplen Sklerose (MS) mit häufig wiederkehrenden Schüben wird durch Laquinimod deutlich gemindert: die im MRT erkennbaren Läsionen vermindern sich unter 0,6 mg/Tag gegenüber einer Placebotherapie um 40%. Die Verträglichkeit war bis auf einige vorübergehende Erhöhungen der Leberwerte gut [8]. Die Ergebnisse wurden in einer Doppelblindstudie bestätigt. In ihr besserten sich die Läsionen in 86% (222/239) [9]. Auch eine weitere Studie weist einen deutlichen Rückgang der Läsionen nach [10]. In einer Phase-III-Studie für die Zulassung von Laquinimod für die MS-Therapie bewirkte die einmal tägliche Dosis von 0,6 mg bei 1331 Patienten im Mittel einen Rückgang der „percent brain volume change“ (PBVC) um 28%, während die bisherige Standardtherapie mit IFNß keinen Effekt zeigte! Unerwünschte Effekte wurden in 75% des Laquinimod-Arms, in 82% des IFNb-Arms und in 70% des Placeboarms registriert [11].

Neuroprotektion

Die neuroprotektive Wirkung von Laquinimod bei MS-Patienten ist begleitet von einem deutlichen und anhaltenden Anstieg des „brain-derived neurotrophic factor“ (BDNF, bestimmt in Blutproben) [12]. In Versuchstieren (Mäusen) mit experimenteller Autoimmunenzephalomyelitis normalisierten sich die BDNF-Werte [13]. Damit im Zusammenhang ist die Beobachtung zu sehen, dass sich die Myelinisierung der Axone bei Enzephalitis-Mäusen restauriert, was eine positive Auswirkung auf ihre Funktion (die Nervenleitung) hat [14].

Angstverhalten

In Mausmodellen wurde festgestellt, dass Laquinimod in entsprechend konzipierten Tests die Motivation zur Ausdauer steigerte und Angstverhalten dämpfte [15].

Lupus-Nephritis

Die experimentelle Lupus-Nephritis spricht mindestens so gut auf Laquinimod an wie Mycophenolate-Mofetil. Es unterdrückt TNF-alpha und erhöht das antientzündliche IL-10 Arthritis Rheumatol. 2014 Mar;66(3):674-85.

Morbus Crohn

Beim Morbus Crohn bewirkte Laquinimod (0,5 mg/Tag) eine Remission in fast 50% der Fälle [16]. (siehe hier).

Verweise

Literatur

  1. ? Neuropharmacology. 2002 Apr;42(5):731-9
  2. ? Brain Behav. 2013 Nov;3(6):664-82
  3. ? Drug Metab Dispos. 2005 Jun;33(6):866-72
  4. ? Neuropharmacology. 2002 Apr;42(5):731-9
  5. ? J Neuroimmunol. 2004 Nov;156(1-2):3-9
  6. ? J Neuroimmunol. 2012 Oct 15;251(1-2):14-24
  7. ? Mult Scler. 2013 Jul;19(8):1084-94
  8. ? Lancet. 2008 Jun 21;371(9630):2085-92
  9. ? Mult Scler. 2010 Nov;16(11):1360-6
  10. ? J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014 Aug;85(8):851-8
  11. ? J Neurol. 2014 Apr;261(4):773-83
  12. ? J Neuroimmunol. 2012 Oct 15;251(1-2):14-24
  13. ? Am J Pathol. 2012 Jan;180(1):267-74
  14. ? Brain Behav. 2013 Nov;3(6):664-82
  15. ? Gil-Ad I et al. J Mol Neurosci. 2014 Jul 27. [Epub ahead of print]
  16. ? Gut. 2014 Oct 3. pii: gutjnl-2014-307118