Laquinimod

Laquinimod (LAQ) ist ein immunmodulatorisches Medikament, das gegen entzündliche Prozesse wirksam ist und oral eingenommen werden kann. Wegen der schlechten Wasserlöslichkeit sind spezielle Applikationsformen und Verpackungen (z. B. in Mizellen) in Entwicklung. (1)Colloids Surf B Biointerfaces. 2020 Jan 1;185:110575. doi: 10.1016/j.colsurfb.2019.110575

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Das Wichtigste verständlich

Stoffwechsel und Wirkungen

Laquinimod (LAQ) ist ein kleines, schwer in Wasser lösliches Molekül, das das Immunsystem in der Peripherie wie auch im Gehirn beeinflusst. Seine ungewöhnliche Wirksamkeit wurde zuerst bei der Unterdrückung der experimentellen Autoimmunneuritis festgestellt. (3)Neuropharmacology. 2002 Apr;42(5):731-9 Neben einer immunmodulatorischen wurde auch eine neuroprotektive Wirkung nachgewiesen. (4)Brain Behav. 2013 Nov;3(6):664-82

LAQ wird in der Leber über das Cytochrom P450 3A4 (Cyp3A4) abgebaut. Medikamente, die über Cyp3A4 verstoffwechselt werden (wie Ketokonazol, Troleandomycin, Erythromycin, Prednisolon und Ethinylöstradiol) verlangsamen den Abbau und verlängern die Wirkung. (5)Drug Metab Dispos. 2005 Jun;33(6):866-72

Reduktion der MS-Aktivität

Die Krankheitsaktivität der multiplen Sklerose (MS) mit häufig wiederkehrenden Schüben wird durch Laquinimod gesenkt:In einer Phase-3-Studie verlangsamte eine einmal tägliche orale Gabe das Fortschreiten der dn urch die MS verursachtenBehinderungen und reduzierte die Rückfallrate. (6)N Engl J Med 2012; 366:1000-1009 DOI: 10.1056/NEJMoa1104318 Laut einer weiteren Publikation verminderten sich unter LAQ Läsionen im Gehirn sich gegenüber einer Placebotherapie um 40%. Die Verträglichkeit war bis auf einige vorübergehende Erhöhungen der Leberwerte gut. (7)Lancet. 2008 Jun 21;371(9630):2085-92 Die Ergebnisse wurden in einer Doppelblindstudie bestätigt. In ihr besserten sich die Läsionen in 86% (222/239). (8)Mult Scler. 2010 Nov;16(11):1360-6 Auch eine weitere Studie weist einen deutlichen Rückgang der Läsionen nach. (9)J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014 Aug;85(8):851-8 In einer Phase-III-Studie für die Zulassung von Laquinimod für die MS-Therapie bewirkte die einmal tägliche Dosis von 0,6 mg bei 1331 Patienten im Mittel einen Rückgang der „percent brain volume change“ (PBVC) um 28%, während die bisherige Standardtherapie mit IFNß keinen Effekt zeigte! Unerwünschte Effekte wurden in 75% des Laquinimod-Arms, in 82% des IFNb-Arms und in 70% des Placeboarms registriert. (10)J Neurol. 2014 Apr;261(4):773-83

Bei der rezidivierend-remittierenden Multiplen Sklerose (RRMS) wurde in einer Phase-1-Studie festgestellt, dass in LAQ-Dosen zwischen 0,9 und 2,7 mg keine vermehrt unerwünschte Effekte auftraten; es wurden Erhöhungen von Leberenzymen, P-Amylase, CRP und Fibrinogen beobachtet, die klinisch meist unbedeutend waren. (11)J Neuroinflammation. 2017 Aug 31;14(1):172. DOI: 10.1186/s12974-017-0945-z

Eine Iranische Studie weist nach, dass LAQ den klinischen und bildgebenden Verlauf einer schubartig verlaufenden MS erheblich verbessert. Die wirksamste LAQ-Dosis wird mit 0,6 mg/Tag für mindestens 2 Jahre angegeben. Als mögliche Nebenwirkungen wurden Rückenschmerzen und Kopfschmerzen vermerkt. (12)Eur J Clin Pharmacol. 2020 May;76(5):611-622. doi: 10.1007/s00228-019-02827-6

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Neuroprotektion

Die neuroprotektive Wirkung von Laquinimod bei MS-Patienten ist begleitet von einem deutlichen und anhaltenden Anstieg des „brain-derived neurotrophic factor“ (BDNF, bestimmt in Blutproben). (13)J Neuroimmunol. 2012 Oct 15;251(1-2):14-24 In Versuchstieren (Mäusen) mit experimenteller Autoimmunenzephalomyelitis normalisierten sich die BDNF-Werte. (14)Am J Pathol. 2012 Jan;180(1):267-74 Damit im Zusammenhang ist die Beobachtung zu sehen, dass sich die Myelinisierung der Axone bei Enzephalitis-Mäusen restauriert, was eine positive Auswirkung auf ihre Funktion (die Nervenleitung) hat. (15)Brain Behav. 2013 Nov;3(6):664-82 Bei der (tierexperimentellen) Huntington-Krankheit vermag Laquinimod die Zellen des des Striatums, der Kortikalis und der weißen Substanz zu stabilisieren und zu einer geringfügigen Verbesserung des Verhaltens zu führen. (16)Sci Rep. 2016 Aug 16;6:31652. DOI: 10.1038/srep31652

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Wirkmechanismus im Gehirn

Die Wirkung von LAQ im Gehirn erfolgt offenbar indirekt durch Dämpfung der durch Astrozyten bedingten Neurodegeneration. (17)Molecules. 2020 Nov 18;25(22):5403. DOI: 10.3390/molecules25225403. PMID: 33218208; PMCID: … Continue reading Der Mechanismus beinhaltet eine Hemmung des Signalwegs zur Bildung des proentzündlichen Interleukin-1ß (NF-κB-Signalweg), wodurch letztlich Monozyten an ihrer Umwandlung in IL-17-produzierende T-Helferzellen (Th17-Zellen) gehemmt werden. (18)Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020 Nov 17;8(1):e908. DOI: 10.1212/NXI.0000000000000908. PMID: … Continue reading

Laquinimod hemmt die autoimmun bedingte Enzephalomyelitis im Versuchstier (Ratte) effektiver als Roquinimex (Linomide). Es reduziert die Aktivierung der Astroglia, die Demyelinisierungen und axonalen Schäden. Der neuroprotektive Effekt wird vermittelt durch eine Reduktion der Anwesenheit und Wirkungen von CD+-T-Zellen (regulatorische T-Zellen, eine Lymphozytenart) und der Makrophagen im Gehirn sowie der Erhöhung der Aktivität der antientzündlich wirkenden Zytokine IL-4, IL10 und TGF-beta und Unterdrückung der entzündlich wirkenden Zytokine IFN-alpha und TNF-alpha. (19)Neuropharmacology. 2002 Apr;42(5):731-9) (20)J Neuroimmunol. 2004 Nov;156(1-2):3-9 (21)J Neuroimmunol. 2012 Oct 15;251(1-2):14-24 Die protektiven Wirkungen umfassen eine Verhinderung der Schädigung der GABAergen Synapsen und einen Erhalt der Empfindlichkeit der Cannabinoid-CB1-Rezeptoren. (22)Mult Scler. 2013 Jul;19(8):1084-94

Angstverhalten

In Mausmodellen wurde festgestellt, dass Laquinimod in entsprechend konzipierten Tests die Motivation zur Ausdauer steigerte und Angstverhalten dämpfte. (23)J Mol Neurosci. 2015 Feb;55(2):552-60. doi: 10.1007/s12031-014-0387-3

Wirkung beim Morbus Crohn

Im Tierexperiment vermindert Laquinimod eine experimentelle Kolitis und verbessert die Darmbarrierefunktion. Die Autoren schließen, dass dies einen neuen Therapieansatz für Morbus Crohn unterstützen könnte. In einer Phase-2-Studie an Patienten wurde eine gute Verträglichkeit konstatiert. (24)Gut. 2015 Aug;64(8):1227-35. doi: 10.1136/gutjnl-2014-307118 Laquinimod (0,5 mg/Tag) bewirkte in fast 50% der Fälle eine Remission (siehe hier). (25)Gut. 2014 Oct 3. pii: gutjnl-2014-307118 Eine injizierbare Form, verpackt in Mizellen, verbesserte im Tierversuch die Morphologie und Barrierefunktion der Dickdarmschleimhaut. (26)Colloids Surf B Biointerfaces. 2020 Jan 1;185:110575. DOI: 10.1016/j.colsurfb.2019.110575

Lupus-Nephritis

Die experimentelle Lupus-Nephritis spricht mindestens so gut auf Laquinimod an wie Mycophenolate-Mofetil. Es unterdrückt TNF-alpha und erhöht das antientzündliche IL-10 Arthritis. (27)Rheumatol. 2014 Mar;66(3):674-85.

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Verweise

• Neuroprotektion
• Multiple Sklerose
• Morbus Crohn
• Lupus erythematodes
• Entzündungsmediatoren