Ustekinumab

Ustekinumab ist ein Medikament, das die Immunreaktionen des Körpers verändert und bestimmte durch das Immunsystem des Körpers unterhaltene Erkrankungen, wie die Psoriasis und den Morbus Crohn, günstig beeinflussen kann.


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Das Wichtigste

Kurzgefasst

Ustekinumab ist ein menschlicher Antikörper, der gegen entzündungsfördernde Mediatoren im Körper gerichtet ist. Es wirkt bei bestimmten Autoimmunkrankheiten günstig, so bei der Plaque-Psoriasis, der Psoriasisarthritis, für die es als Stelara zugelassen ist. Auch beim therapieresistenten Morbus Crohn zeigt es einen günstigen Effekt; das Medikament bietet somit eine Therapiechance, wenn sonstige Behandlungsmaßnahmen versagen.

Ustekunumab wird im Allgemeinen gut vertragen. Nebenwirkungen sind selten und betreffen insbesondere eine leicht erhöhte Bereitschaft für Infektionen; in sehr seltenen Fällen wurden schwere entzündliche Hautreaktionen beobachtet.

Wirkmechanismus

Ustekinumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der gegen die p40-Untereinheit der Interleukine IL-12 und IL-23 gerichtet ist (Anti-IL-12/23p40 ), die beim Morbus Crohn überexprimiert wird. Die IL-12-Familie (einschließlich IL-22, IL-23, IL-25, IL-27) ist für die Differenzierung von T-Helferzellen (Th-Zellen, spezielle Lymphozyten) in Th1-Zellen verantwortlich und fördert die von ihnen ausgehenden Signalwege Entzündungsreaktionen (wirkt proinflammatorisch, siehe unter Entzündungsmediatoren). IL-23 wird von Makrophagen und Monozyten sezerniert und fördert die Th-17-Proliferation 1)J Gastroenterol 2015; 21:12283–12295 .

Der Antikörper Ustekinumab (Anti-IL-12/23p40 ) verhindert die Bindung der Interleukine IL-12 und IL-23, die beide die gleiche p40-Untereinheit besitzen 2)Gastroenterology 140: 1756–1767, an ihre Rezeptoren und reduziert damit die Bildung von Th1-Zellen (T-Helferzellen) und Th17-Zellen. Aktivierte Th1-Zellen sind Ursache einer erhöhten Produktion von Interferon-gamma (IFN-γ), aktivierte Th-17-Zellen verschiedener weiterer Interleukine (IL-17, IL-21, IL-22, IL26), die die Immunantwort beeinflussen 3)Ther Adv Gastroenterol 2016, Vol. 9(1) 26–36.

Ustekinumab beeinflusst indirekt die bei chronisch entzündlichen Darmkrankheiten vorliegende Dysbiose (krankhafte Veränderung der Darmflora) günstig. Bei Mäusen mit experimenteller Kolitis besserten sich durch die Behandlung mit Ustekinumab alle Entzündungsparameter deutlich. Gleichzeitig veränderte sich das Darm-Mikrobiom; so erhöhte sich das Verhältnis von Firmicutes zu Bacteroides zugunsten Firmicutes; auch die relative Menge anderer Bakterienspezies wurden durch die Behandlung signifikant verändert 4)Gastroenterol Res Pract. 2016;2016:4953120. doi: 10.1155/2016/4953120.

Pharmakokinetik

Ustekinumab wird parenteral (intravenös oder subkutan) verabreicht. Nach subkutaner Injektion erreicht der Blutspiegel innerhalb etwa 8-9 Tagen das Maximum. Die Halbwertszeit liegt bei durchschnittlich 3 Wochen.

Klinische Wirkungen und Nebenwirkungen

Psoriasis

Die mittelschwere bis schwere aktive Plaque-Psoriasis und Psoriasisarthritis wird durch Ustekinumab günstig beeinflusst. Für diese Indikationen erfolgte eine Zulassung (Stelara™) 5)Produktinformation zu Stelara®: http://www.janssen-med.de/stelara. Unter Ustekinumab kommt es zu einer raschen, bereits nach 2 Wochen erkennbaren und über 3 Jahre anhaltenden Verbesserung des Index für den Schweregrad (psoriasis area severity index (PASI) ); der positive Effekt überstieg den von Etanercept und lies sich auch bei fast 50% der Etanercept-Versager beobachten. Nebenwirkungen waren mild und erforderten keine Dosisanpassung; insbesondere wurde in einer Analyse gepoolter Studien keine erhöhte Infektionsrate nachgewiesen 6)Drugs. 2011 Sep 10;71(13):1733-53 7)Ann Rheum Dis. 2014 Jun; 73(6): 990–999. 8)Lancet. 2013 Aug 31;382(9894):780-9. In der Produktinformation wird auf eine ernsthafte, aber sehr seltene Nebenwirkung, die exfoliative Dermatitis, hingewiesen, die durch erhebliche Hautrötung und Schuppung (Pellen der Haut) charakterisiert ist und mit Fieber einhergehen kann 9)Stelara-Produktinfo: https://www.google.de/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=4&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwjcpv-dhfHOAhXEthQKHexeBnEQFggvMAM&url=http%3A%2F%2Fwww.ema.europa.eu%2Fdocs%2Fde_DE%2Fdocument_library%2FEPAR_-_Product_Information%2Fhuman%2F000958%2FWC500058513.pdf&usg=AFQjCNGVj-P60X62lMMH9dJszoEuKX2L-A&sig2=HjD_ZczSsjuuf0R7UvKkwg&bvm=bv.131669213,d.bGg.

Psoriasisarthritis

Studien zum Effekt bei der Psoriasis-Arthritis ergaben einen günstigen Effekt (ACR20 bei Woche 24; Maß des Amercan College of Rheumatology). In einer Studie zeigte sich ein entsprechender Rückgang des Scores bei 101 von 204 Patienten in der 90 mg-Gruppe (im Vergleich zu 47 von 206 Patienten in der Placebogruppe) 10)Lancet. 2013 Aug 31; 382(9894): 780-9 ; in einer anderen Studie wurde ein ähnlicher Erfolg konstatiert 11)Ann Rheum Dis. 2014 Jun;73(6):990-9.

Morbus Crohn

Die mittelschwere bis schwere Crohn-Erkrankung des Darmkanals reagiert laut Studien und Fallbeobachtungen ebenfalls oft positiv auf Ustekinumab 12)N Engl J Med. 2012 Oct 18;367(16):1519-28 13)Ther Adv Gastroenterol 2016, Vol. 9(1) 26–36. In einer randomisierten doppelblinden Studie an 104 Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn wurde mit Ustekinumab in etwa 50% ein klinisches Ansprechen ohne bedeutende Nebenwirkungen erzielt 14)Gastroenterology. 2008 Oct;135(4):1130-41 . In einer weiteren Studie an Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn, die auf TNF-Antagonisten (Infliximab, Adalimumab) resistent waren, wurde ein Ansprechen in etwa 39,7% (gegenüber Placebo mit 23,5%) erzielt. Ernsthafte Infektionen traten in 6 Fällen in der Induktionsphase und in 4 während des weiteren Verlaufs auf 15)N Engl J Med. 2012 Oct 18;367(16):1519-28 . In einer retrospektiven Studie sprachen 28 von 38 Patienten mit schwerem Crohn-Verflauf, die gegenüber einer Anti-TNF-Therapie resistent waren, initial auf Ustekinumab an. Der positive Effekt hielt in der Mehrzahl der Fälle bis zu 12 Monate an 16)J Crohns Colitis. 2014 Nov;8(11):1516-22 . Zusammengenommen wird Ustekinumab als verheißungsvolle und relativ sichere Therapieoption speziell bei Anti-TNF-Therapieversagern angesehen 17)Ther Adv Chronic Dis. 2016 Jul;7(4):208-14 18)Cochrane Database Syst Rev. 2015 May 5;(5):CD007572. doi: 10.1002/14651858.CD007572.pub2. .

Dies bestätigte sich in einer großen klinischen Studie, die im November 2016 in NEJM veröffentlicht wurde. Bei Crohn-Patienten mit mäßig schwerer und schwerer Krankheitsaktivität, die nicht genügend auf eine konventionelle Therapie (mit Kortikoiden und Azathioprin) ansprachen, erwies sich Ustekinumab nach 6 Wochen als Placebo deutlich überlegen. Die Ansprechraten einer i.v.-Applikation von 130 mg, 6 mg/kg oder Placebo lagen bei 51,7%, 55,5% und 28,7%. Bei solchen, die nicht genügend auf eine Anti-TNF-Therapie lagen die Ansprechraten von 130 mg, 6 mg/kg oder Placebo bei 34,3%, 33,7% und 21,5% 19)N Engl J Med 2016; 375:1946-1960.

Verweise


Literatur   [ + ]

1. J Gastroenterol 2015; 21:12283–12295
2. Gastroenterology 140: 1756–1767
3, 13. Ther Adv Gastroenterol 2016, Vol. 9(1) 26–36
4. Gastroenterol Res Pract. 2016;2016:4953120. doi: 10.1155/2016/4953120
5. Produktinformation zu Stelara®: http://www.janssen-med.de/stelara
6. Drugs. 2011 Sep 10;71(13):1733-53
7. Ann Rheum Dis. 2014 Jun; 73(6): 990–999.
8. Lancet. 2013 Aug 31;382(9894):780-9
9. Stelara-Produktinfo: https://www.google.de/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=4&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwjcpv-dhfHOAhXEthQKHexeBnEQFggvMAM&url=http%3A%2F%2Fwww.ema.europa.eu%2Fdocs%2Fde_DE%2Fdocument_library%2FEPAR_-_Product_Information%2Fhuman%2F000958%2FWC500058513.pdf&usg=AFQjCNGVj-P60X62lMMH9dJszoEuKX2L-A&sig2=HjD_ZczSsjuuf0R7UvKkwg&bvm=bv.131669213,d.bGg
10. Lancet. 2013 Aug 31; 382(9894): 780-9
11. Ann Rheum Dis. 2014 Jun;73(6):990-9
12. N Engl J Med. 2012 Oct 18;367(16):1519-28
14. Gastroenterology. 2008 Oct;135(4):1130-41
15. N Engl J Med. 2012 Oct 18;367(16):1519-28
16. J Crohns Colitis. 2014 Nov;8(11):1516-22
17. Ther Adv Chronic Dis. 2016 Jul;7(4):208-14
18. Cochrane Database Syst Rev. 2015 May 5;(5):CD007572. doi: 10.1002/14651858.CD007572.pub2.
19. N Engl J Med 2016; 375:1946-1960