Rapamycin

Rapamycin (Sirolimus) ist ein Makrolid mit außergewöhnlichen biologischen Eigenschaften 1)Oncogene. 2000 Dec 27;19(56):6680-6. Es wirkt

  • fungizid (gegen Pilze),
  • antibakteriell (gegen Bakterien),
  • immunsuppressiv (die natürliche Immunreaktion unterdrückend),
  • antitumorös (Krebs verhindernd).

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Wirkungsweisen

Rapamycin ist ein mTOR-Hemmer. Es bindet intrazellulär zunächst an das FK506-Bindungsprotein-12 (FKBP12). Der FKBP12-Rapamycin-Komplex erst hemmt die Proteinkinase-Aktivität von mTOR (mechanistik (früher: mammalian) target of rapamycin), indem er direkt an den mTOR-Komplex 1 (mTORC1) bindet. Das ähnlich wirkende Tacrolimus bindet ebenfalls an FKBP12; der FKBP12-Tacrolimus-Komplex jedoch vermag mTOR nicht zu hemmen, sondern entfaltet seine Wirkung über die Hemmung von Calcineurin.

Durch mTOR (eine Proteinkinase) werden normalerweise zwei Signalwege aktiviert, die letztendlich durch den Übergang von der G1- zur S-Phase des Zellzyklus eine Zellteilung in Gang setzen.

Rapamycin hemmt die Aktivität von mTOR; es unterbricht diese Befehlskette und bewirkt so einen Stopp der Zellteilung in der G1-Phase (G1-Arrest). Zudem hemmt es die Aktivierung einer Cyclin-abhängigen Kinase und die Phosphorylierung des Retinoblastomaproteins (pRb), und beschleunigt den Umsatz von Cyclin D1. Dies alles wirkt sich synergistisch in einer Hemmung des Zellzyklus aus und fördert den G1-Arrest (Hemmung der Zellteilung an definierter Stelle), was seine Antitumoraktivität bei verschiedenen Krebsarten begründet (die reine Calcineurin-Hemmer, wie Tacrolimus, nicht aufweisen).

Durch mTOR-Hemmer wird – je nach Zelltyp – auch eine Reihe weiterer Funktionen unterdrückt. Dazu gehört die Hemmung von Calcineurin (wie auch durch Tacrolimus), was zur Hemmung der Sekretion von Interleukin-2 (IL-2) und schließlich zur Hemmung der Aktivierung von T- und B-Lymphozyten führt. Diese Funktion begründet die immunsuppressive Funktion von mTOR-Hemmern, die der von reinen Calcineurin-Hemmern (wie Tacrolimus) entspricht.

An Lymphozyten wurde nachgewiesen, dass Rapamycin zudem die DNA von Zellen vor Schädigung schützt, was Anticalcineurine (wie Tacrolimus), die ansonsten ähnlich wirken, nicht vermögen 2)Eur J Cell Biol. 2016 Jun 15. pii: S0171-9335(16)30097-8. doi: 10.1016/j.ejcb.2016.06.004.

Rapalogs

Inzwischen sind eine Reihe von Rapamycin (Sirolimus) analoger Substanzen (Rapalogs) mit besseren pharmakologischen Eigenschaften entwickelt worden. Zu ihnen gehören Everolimus, Temsirolimus und Deforolimus.

Es werden mTOR-Hemmer entwickelt, die (über eine Kompetition an der ATP-Bindungsstelle)  nicht nur mTORC1 sondern auch mTORC2 (und damit beide von mTOR ausgehende Signalwege) hemmen.

Indikationen

Rapamycin und Rapalogs werden als Immunsuppressiva, Medikamente zur Unterdrückung von Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantation und als Antikrebsmittel eingesetzt.

Eine Beobachtung zeigt den günstigen Effekt von Sirolimus bei chylösem Aszites und Chylurie durch maligne Aussaat eines Lymphangioleiomyosarkoms. 3) 2018 Jan 5;23:86-89. doi: 10.1016/j.rmcr.2018.01.002. eCollection 2018.

Nebenwirkungen

Als mögliche Nebenwirkungen von Rapamycin werden hauptsächlich Müdigkeit, Anämie, Übelkeit, Stomatitis (Entzündung der Mundhöhle), Durchfälle und in seltenen Fällen eine interstitielle Lungenkrankheit angegeben.


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Verweise


Literatur   [ + ]

1. Oncogene. 2000 Dec 27;19(56):6680-6
2. Eur J Cell Biol. 2016 Jun 15. pii: S0171-9335(16)30097-8. doi: 10.1016/j.ejcb.2016.06.004
3. 2018 Jan 5;23:86-89. doi: 10.1016/j.rmcr.2018.01.002. eCollection 2018.