Entstehung und Entwicklung des Typ-2-Diabetes

Untersuchungen zur Entstehung und Entwicklung des Typ-2-Diabetes (T2DM) haben neue Aspekte über Zusammenhänge insbesondere zwischen Insulinproduktion, Insulinwirkung, Fettgewebe, chronisch-schwelenden Entzündungen und Ernährung zutage gebracht. Es ist klar geworden, dass den gravierenden diabetischen Spätschäden möglichst früh vorzubeugen ist, schon im Stadium des Prädiabetes, der entsprechend früh erkannt werden muss!


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Diabetes mellitus Typ 2 als Ursache von Folgeschäden

Der Typ-2-Diabetes ist gekennzeichnet durch

  • erhöhte Blutzuckerwerte (Hyperglykämie),
  • eine zunehmende periphere Insulinresistenz: die Körperzellen reagieren allmählich immer schlechter auf das Blutzucker-regulierende Insulin,
  • eine abnehmende Insulinproduktion im Körper (Insulindefizienz) mit der Folge eines drohenden Insulinmangels und damit einer therapeutischen Insulinpflichtigkeit (Abhängigkeit von Insulininjektionen).

Die Häufigkeit des Typ-2-Diabetes steigt im Laufe der letzten Jahrzehnte kontinuierlich; sie geht parallel einer Zunahme des Übergewichts bzw. der Adipositas in der Bevölkerung.


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Der Typ-2-Diabetes ist assoziiert mit

Beide Regulationsstörungen kennzeichnen das metabolische Syndrom und erhöhen das Risiko diabetischer Folgeschäden, speziell das von Gefäßschäden im Sinne einer Arteriosklerose und damit eines Herzinfarkts und Schlaganfalls.

Prädiktoren für den Typ-2-Diabetes

Ein hohes Geburtsgewicht (über 4.0 kg) prädisponiert zum Diabetes mellitus Typ 2 im Erwachsenenalter. 1)Am J Epidemiol 2007; 165:849

Eine pränatale Exposition des Kindes mit erhöhtem Blutzucker der Mutter (Schwangerschaftsdiabetes) erhöht das Risiko eines Typ-2-Diabetes.

Übergewicht und Adipositas im Kindesalter wie im Erwachsenenalter prädisponieren zum Diabetes mellitus.

Medikamente können den Blutzucker erhöhen und die Entstehung eines Typ-2-Diabetes fördern, so z. B. Thiazide, Glukokortikoide, Clozapin.

Periphere Insulinresistenz

Periphere Insulinresistenz bedeutet eine gegenüber normalen Körperzellen geringere Empfindlichkeit der peripheren Körperzellen gegenüber Insulin. Die periphere Insulinresistenz entsteht bereits meist mehr als 5 Jahre vor dem Diabetes mellitus. Wird sie nachgewiesen, so kann davon ausgegangen werden, dass sich in der Zukunft mit hoher Wahrscheinlichkeit ein Diabetes mellitus Typ 2 entwickeln wird.

In einer Studie an 6500 Personen ohne Diabetes wurde gezeigt, dass nach einer 10-jährigen Beobachtungszeit ca. 500 (fast 8%) eine Zuckerkrankheit entstanden war. Etwa 5 Jahre vor Entwicklung des Diabetes sank die Insulinresistenz. Etwa 3-4 Jahre vor Diagnosestellung stieg die Insulinproduktion an und sank danach wieder ab. 2)Lancet 2009; 373:2215

Es wird angenommen, dass Insulinresistenz eine genetische Prädisposition besitzt und durch verschiedene Faktoren aparent werden kann. Zu diesen Faktoren zählen Adipokine, d.h. Mediatorstoffe der Fettzellen (Adipozyten) wie Leptin, Resistin und TNF-alpha.

Verminderte Insulinsekretion

Überforderung der Inselzellen: Eine Fehlfunktion der ß-Zellen durch einen andauernden entzündlichen Stress und eine periphere Insulinresistenz gehören zu den grundlegenden Ursachen einer fortschreitenden Verschlechterung der diabetischen Stoffwechsellage. Die ß-Zellen erschöpfen sich schließlich; Insulin kann nicht mehr selbst ausreichend produziert werden; der Zuckerkranke wird damit abhängig von zugeführtem Insulin (Insulinpflichtigkeit).

Schutz der ß-Zellen: Ein spezieller Vitamin-D-Rezeptor (VDR) vermag einen Signalweg in Gang zu setzen, der die ß-Zellen der Bauchspeicheldrüse vor entzündlichem Stress und Untergang schützt. Eine pharmakologische Hemmung an einem Schlüsselpunkt dieses Wegs (dem BAF-Komplex) vermag im Tierexperiment die ß-Zell-Funktion wieder zu restaurieren und die Hyperglykämie zu verringern. Dies wird als eine mögliche eine neue Therapieoption angesehen. 3) 2018 May 7. pii: S0092-8674(18)30506-3. doi: 10.1016/j.cell.2018.04.013.

Glukosetransport in die Beta-Zellen: Die Insulinsekretion der Beta-Zellen des Pankreas ist abhängig von dem Eintransport von Glukose in die Zellen. Er wird durch den Transporter GLUT-2 vermittelt. Die Bildung dieses Transporters wird im Tierexperiment durch fettreiche Kost unterdrückt. 4)Cell 2005; 123:1307 Dies wird als mögliches Bindeglied zwischen Adipositas und Diabetes mellitus gesehen.

Cholesterintransport in die Beta-Zellen: Auch der Cholesterintransporter der Zellmembran der Beta-Zellen (Abca1) scheint für eine normale Insulinsekretion eine Rolle zu spielen. Wird er in Tierexperiment ausgeschaltet, führt dies zu einer herabgesetzten Insulinsekretion und Glukosetoleranz. Die periphere Insulin-Empfindlichkeit dagegen ist nicht gestört 5)Nat Med 2007; 13:340.

Hyperglykämie: Erhöhte Blutzuckerspiegel können auf Dauer zu einer Herabregulation der Insulin-Gen-Expression führen; der genetische Befehl zur Insulinproduktion lässt nach. 6)J Clin Invest 1997; 99:534

Bedeutung eines Vitamin-D-Rezeptors: Ein spezieller Vitamin-D-Rezeptor (VDR) vermag einen Signalweg in Gang zu setzen, der die Insulin bildenden ß-Zellen der Bauchspeicheldrüse vor entzündlichem Stress und Untergang schützt. Ein medikamentöser Eingriff an einem Schlüsselpunkt dieses Wegs verbesserte experimentell die ß-Zell-Funktion wieder und senkte den erhöhten Blutzucker. Dies bedeutet Aussicht auf eine neue Therapie. 7)Cell Volume 173, ISSUE 5, P1135-1149.e15, May 17, 2018

Genetische Prädisposition T2DM

Fast 40% der Menschen mit Typ-2-Diabetes haben ein Elternteil mit Diabetes 8)Diabetes Care 1996; 19:827. Eine genetische Prädisposition wurde daher neben Ernährungsfaktoren für möglich gehalten. Inzwischen wurden durch „Genome wide association analysis” mehrere Genloci gefunden, die mit Typ-2-Diabetes assoziiert sind. 9) 2012 Jan-Mar;6(1):54-8. doi: 10.1016/j.dsx.2012.05.014

  • Beta-Zellen: MODY (maturity onset diabetes of the young) wird autosomal vererbt. Ursache des MODY Typ 2 ist wahrscheinlich ein Defekt der Glukokinase in den Beta-Zellen, die als Glukosesensor fungiert. Es handelt sich um eine Mutation des Glucokinasegens auf Chromosom 7. 10)N Engl J Med 1993; 328:697 Andere MODY-Typen beruhen auf anderen Gendefekten.
  • Periphere Zellen, genetischer Rezeptordefekt: Genetische Mutationen am Insulin-Rezeptor-Gen führen zu frühen schweren peripheren Insulinresistenzen mit erheblicher Hyperinsulinämie; assoziiert ist oft eine Acanthosis nigricans und ein hyperandrogener Hormonstatus N Engl J Med 1991; 325:938. Ein Diabetes tritt dann auf, wenn die kompensatorisch erhöhte Insulinproduktion erschöpft ist.
  • Periphere Zellen, genetische Postrezeptordefekte: Genetische Mutationen im Bereich intrazellulärer Stoffwechselabläufe, die nach der Bindung von Insulin an den Rezeptor an der Zelloberfläche ablaufen, sind wahrscheinlich für den üblichen Diabetes Typ 2 verantwortlich. So scheint eine Mutation im Gen für die Glykogensynthase mit Diabetes Typ 2 assoziiert zu sein. 11)N Engl J Med 1993; 328:10

Genetische Anomalien

Eine Reihe weiterer Evidenzen belegt die inzwischen offenbare Vielfalt der möglichen genetischen Grundlagen, die schließlich zu einem erhöhten Risiko für Diabetes mellitus Typ 2 führen. So stehen auch Forschungen zum

  • IRS-2-Gen („Insulin-Receptor Substrates 2“), zum
  • „Beta-3-Adrenergic Receptor“ und zum
  • „Peroxisome-proliferator-activated receptor (PPAR) gamma 2“

im Zentrum der Aufmerksamkeit. Ein Polymorphismus des letzteren Gens spielt bei der Entwicklung einer Adipositas eine entscheidende Rolle, wie umgekehrt ein Aminosäurenaustausch an definierter Stelle (Pro12Ala-Substitution) zu einer verbesserten Insulinsensitivität bzw. Abnahme der Insulinresistenz führt. 12) 2012 Jan-Mar;6(1):54-8. doi: 10.1016/j.dsx.2012.05.014 13)Nat Genet 1998; 20:284

  • Die Acyl-CoA-Dehydrogenasen (ACAD’s) sind ins Zentrum der Pathogenese gerückt. Genetischen Studien an Pima-Indios zeigten, dass ihre hohe Inzidenz einer Insulinresistenz mit einem Genpolymorphismus dieser Enzyme zusammenhängt. Die daraufhin generierten genetisch manipulierten Mäuse mit ACAD-Defizienz akkumulierten Bauchfett, entwickelten eine entzündliche Fettleber und hatten abnormale Mitochondrien. Sie dienen nun als Tiermodelle zur Untersuchung der Insulinresistenz. 14) 2018 Jan;41(1):49-57. doi: 10.1007/s10545-017-0013-y.

Adipositas, Ernährung und Diabetes Typ 2

Überernährung führt zu peripherer Insulinresistenz und zugleich zu einer verminderten Empfindlichkeit des Glukosesensors der Beta-Zellen des Pankreas; umgekehrt kann Gewichtsabnahme zur Normalisierung führen. Diese lange bekannten Zusammenhänge lassen sich heute durch die Adipokine, spezielle hormonähnliche Mediatoren des Fettgewebes (Cytokine), und durch Polymorphismen des PPAR-gamma zum Teil erklären (s. o.). Aber das Wissen ist noch lückenhaft.

Beim Übergewicht spielt das Muster der Fettverteilung eine besondere Rolle; Bauchfett is in besonderer Weise mit dem metabolischen Syndrom und Diabetes Typ 2 assoziiert (Messungen des Bauchumfangs). Die bei Adipositas im Blut besonders hoch messbaren freien Fettsäuren hemmen die Insulinsekretion und die periphere Insulinwirkung deutlich. 15)J Clin Invest 1995; 96:1261

Übergewicht als Kind bedeutet ein erhöhtes Risiko für einen Typ-2-Diabetes im Erwachsenenalter. Wenn aber das Übergewicht vor der Pubertät abgebaut werden kann, senkt sich das Risiko. Wird vor dem Alter von 13 Jahren Normalgewicht erreicht, ist das Risiko eines Diabetes zwischen 30 und 60 Jahren gegenüber nicht Übergewichtigen nicht erhöht. Wird Normalgewicht erst im frühen Erwachsenenalter erreicht, ist es 1,47-fach erhöht. Wird es überhaupt nicht erreicht, ist es 4,14-fach erhöht. Das Diabetesrisiko durch Übergewicht steigt offenbar erst ab der Pubertät an! 16)N Engl J Med 2018; 378:1302-1312 DOI: 10.1056/NEJMoa1713231

Adipokine

Leptin: Leptin ist ein Adipokin; es wird von Fettzellen (Adipozyten) gebildet und hat die Funktion, dem Gehirn mitzuteilen, wie viel Fett der Körper enthält. Es signalisiert, ob Nahrungsbedarf vorhanden ist oder nicht. Wird Leptin zu wenig gebildet oder im Gehirn ungenügend erkannt (Leptinresistenz), entsteht zu früh erneut ein Hungergefühl, das schließlich zur Adipositas führt. Mehr zu Leptin siehe hier.

Adiponectin: Adiponectin ist ebenfalls ein Cytokin der Fettzellen (Adipokin). Es senkt bei Frauen mit Typ-2-Diabetes die Entzündungsparameter und den Spiegel freier Fettsäuren im Blut und führt zu einer verbesserten Blutzuckerkontrolle. 17)J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:4542 Ein Adiponectin-Mangel prädisponiert zu Insulinresistenz und Diabetes mellitus Typ 2. Die Adiponectin-Produktion ist bei Adipositas herunterreguliert. 18)Biochem Biophys Res Commun 1999; 257:79 Durch erhöhte Zufuhr von Ballaststoffen (pflanzliche Kost) und Reduktion von Kohlenhydraten in der Nahrung steigt die Adiponectin-Produktion bei Typ-2-Diabetikern wieder an. 19)Diabetes Care 2005; 28:1022 20)Diabetes Care 2006; 29:1501

Resistin: Resistin ist ein Cytokin der Adipozyten, welches die Insulin-vermittelte Aufnahme von Glukose in die Fettzellen vermindert. Es wird angenommen, das es ein verbindendes Glied zwischen Adipositas und Diabetes darstellt Nature 2001; 409:307.

Retinol-binding protein 4 (RBP4): RBP4 wird von Adipozyten produziert und korreliert im Tiermodell mit der Insulinresistenz. 21)N Engl J Med 2006; 354:2552 Die Wirkungsweise ist weitgehend unbekannt.

Plasminogen-Aktivator-Inhibitor: Er hemmt die Aktivierung von Plasmin aus Plasminogen und damit die Fibrinolyse. Dies führt bei Diabetikern zu einer erhöhten Thromboseneigung (Thrombophilie). Er wir in verschiedenen Zelltypen (Hepatozyten, Endothelzellen, Monozyten, Fibroblasten …) und auch in Adipozyten gebildet. Erhöhte Werte lassen ein erhöhtes Risiko für einen Typ-2-Diabetes erkennen. 22)Arch Intern Med 2006; 166:350

TNF-alpha: Das Fettgewebe Adipöser bildet TNF-alpha (Tumornekrosefaktor-alpha), der als starker Entzündungsmediator wirkt. Er führt zu einer verminderten Insulinwirkung. Gewichtsreduktion bewirkt eine Abnahme der Genexpression für TNF-alpha und eine verbesserte Insulinwirkung 23)Endocrinology 1994; 134:264.

Entzündung und Diabetes Typ 2

Es wird angenommen, dass chronisch-schwelende Entzündungen im Körper sowohl das Risiko für einen Typ-2-Diabetes als auch für die Arteriosklerose erhöhen 24)J Clin Invest 2006; 116:1793 und dass solche Entzündungen durch Mediatoren, die dem Fettgewebe entstammen, wie Leukozyten, CRP, IL-6 oder Plasminogen-Activator-Inhibitor-1 (PAI-1) von Fettgewebe unterhalten werden. Ein Beispiel für solch einen chronisch entzündlichen Prozess ist die NASH (nicht-alkoholische Steatohepatitis); ein anderes sind die entzündlichen Prozesse an der Gefäßintima, die an der Plaque-Bildung beteiligt sind.

Sirtuin 1 und Insulinempfindlichkeit

Sirtuin 1 (SIRT1) ist eine NAD-abhängige Deacetylase, die das Gleichgewicht im  Fettstoffwechsel aufrecht zu erhalten hilft. Bei Mäusen, deren Sirtui-1-Gen heterozygot fehlt (Defizienz), kommt bei mäßig fettreicher Kost bereits eine erhebliche Leberverfettung zusammen mit einer Entzündung (NASH) auf (nicht dagegen bei fettarmer Kost). 25) 2010 Jun;151(6):2504-14. doi: 10.1210/en.2009-1013. Da die SIRT1-Aktivität die Insulin-Sensitivität der Körperzellen beeinflusst 26)Nat Rev Mol Cell Biol. 2012 Mar 7; 13(4):225-238., und eine SIRT1-Überexpression bessert sowohl die Fettleber (mit ihren Entzündunsgsmediatoren) als auch die Insulinempfindlichkeit. 27)Cell Metab. 2008 Oct; 8(4):333-41.

Entzündungshemmung

Von Medikamenten, die Entzündungsreaktionen unterdrücken, wird ein positiver Effekt auf den Langzeitverlauf bei Adipositas erwartet. 28)Am Coll Cardiol 2006; 48:396 Zu solchen Medikamenten gehören auch Statine, die zudem einen Cholesterin senkenden Effekt auslösen.

Vitamin D

Eine pharmakologische Hemmung des BAF-Komplexes im VDR-abhängigen Signalweg (ausgehend vom Vitamin-D-Rezeptor, VDR) schützt die ß-Zellen vor entzündlichem Stress und vermag im Tierexperiment zur Verbesserung des Glukosehaushalts zu führen. Daher erscheint Vitamin D eine aussichtsreiche neue Therapieoption zu sein. 29) 2018 May 7. pii: S0092-8674(18)30506-3. doi: 10.1016/j.cell.2018.04.013. Dies wird durch große Studien bestätigt (siehe hier).

Verweise


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Patienteninfos


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).



Literatur   [ + ]

1. Am J Epidemiol 2007; 165:849
2. Lancet 2009; 373:2215
3, 29. 2018 May 7. pii: S0092-8674(18)30506-3. doi: 10.1016/j.cell.2018.04.013.
4. Cell 2005; 123:1307
5. Nat Med 2007; 13:340
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7. Cell Volume 173, ISSUE 5, P1135-1149.e15, May 17, 2018
8. Diabetes Care 1996; 19:827
9, 12. 2012 Jan-Mar;6(1):54-8. doi: 10.1016/j.dsx.2012.05.014
10. N Engl J Med 1993; 328:697
11. N Engl J Med 1993; 328:10
13. Nat Genet 1998; 20:284
14. 2018 Jan;41(1):49-57. doi: 10.1007/s10545-017-0013-y.
15. J Clin Invest 1995; 96:1261
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