Diabetes mellitus
Diabetes mellitus bedeutet Zuckerkrankheit. Er ist durch eine Erhöhung der Blutzuckerwerte gekennzeichnet, die unter definierten Bedingungen bestimmt werden. Oft wird vereinfachend von Diabetes gesprochen; es gibt jedoch auch einen (seltenen) Diabetes insipidus, der von der Zuckerkrankheit abzugrenzen und nicht gemeint ist.
Siehe auch:
Inhaltsverzeichnis
Allgemeines
Die Zuckerkrankheit ist mit 5% die häufigste Stoffwechselerkrankung in der Bevölkerung; sie ist Ursache für lebensverkürzende Komplikationen und Spätfolgen.
- Akute Komplikationen sind vor allem die schweren Stoffwechselentgleisungen: hypoglykämischer Schock, ketoazidotisches Koma und hyperglykämisches Coma diabeticum,
- Spätschäden treten an praktisch allen Organsystemen des Körpers auf: Herzinfarkt, Schlaganfall, Störungen des Nervensystems, Nierenfunktionsstörungen bis zur Dialysepflichtigkeit, Leberverfettung und -entzündung (Steatohepatitis, NASH) bis hin zur Narbenleber (Leberzirrhose), Sehstörungen bis hin zur Blindheit, Durchblutungsstörungen vor allem der Beine bis hin zu amputationspflichtigen Nekrosen (z. B. abgestorbenen Zehen).
Es werden zwei Diabetes-Haupttypen unterschieden:
- Der Diabetes Typ 1 betrifft bereits Kinder und Jugendliche und ist durch einen Selbstangriff des Immunsystems auf die Insulinbildung bedingt (Autoimmunkrankheit) und wegen des Mangels an Insulin von Beginn an insulinpflichtig.
- Der Diabetes Typ 2 ist die häufigste Form der Zuckerkrankheit. Er wurde früher als „Altersdiabetes“ bezeichnet, tritt aber heute wegen der zunehmenden Verbreitung von Übergewicht immer häufiger bereits im frühen Erwachsenenalter auf. Grundlage ist eine Insulinresistenz der Körperzellen: Insulin wirkt nicht mehr ausreichend blutzuckersenkend. Die Behandlung besteht in einer Umstellung der Lebensweise (Diät, körperliche Bewegung), in der nächsten Phase zusätzlich in einer orale Medikation (Tabletten) und schließlich in einer Insulintherapie.
Zudem gibt es besondere Typen, wie den Typ Mody, den sekundären Diabetes bei einer Bauchspeicheldrüsenkrankheit und den Gestationsdiabetes (Diabetes während der Schwangerschaft).
Um den lebensverkürzenden Folgeschäden und Komplikationen einer Zuckerkrankheit vorzubeugen, sollte die Diagnose früh gestellt und eine Behandlung so früh wie möglich eingeleitet werden.
Beim Typ-1-Diabetes sollte eine Assoziation mit anderen Autoimmunkrankheiten und Endokrinopathien untersucht werden.
Beim Typ-2-Diabetes gilt es Vorsorge zu treffen. Es sollte bereits die Veranlagung zu einer Zuckerstoffwechselstörung, noch vor Manifestation durch erhöhte Blutzuckerwerte, erkannt und bei Nachweis einer gestörten Glukosetoleranz therapeutisch eingegriffen werden. Da bereits vorgeburtlich eine Diabetes-Veranlagung beim Kind durch ungesunde Ernährung und Übergewicht der Mutter vorbereitet wird, ist schon frühzeitig im Leben eine Aufklärung über und Einübung in eine gesunde Lebensweise mit gesunder Ernährung und Beachtung des Normgewichts erforderlich.
Der Diabetes hat wegen der aufwändigen Behandlung seiner Folgen und der hohen Quote von Krankmeldungen eine hohe arbeits- und gesundheitspolitische Bedeutung.
Siehe auch Diabetes – einfach erklärt
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Diabetes-Definition
Diabetes mellitus bedeutet Zuckerkrankheit. Er ist eine Erkrankung der Regulation des Blutzuckers.
Definition nach WHO
Der Diabetes mellitus wird nach Definition der WHO (2006) folgendermaßen definiert:
- Zuckerkrankheit liegt vor:
Nüchternblutzucker: ≥7.0mmol/l (126mg/dl)
OGT: 2–h Plasmaglukose ≥11.1mmol/l (200mg/dl) - Gestörter Nüchternblutzucker (Impaired fasting Glucose (IfG)) liegt vor:
Nüchternblutzucker 6.1 to 6.9mmol/l (110mg/dl to 125mg/dl)
OGT: 2–h Plasmaglukose <7.8mmol/l (140mg/dl) - Gestörte Glukosetoleranz (Impaired Glucose tolerance (IGt)) liegt vor:
Nüchternblutzucker (Plasmaglukose) <7.0mmol/l (126mg/dl)
OGT: 2–h Plasmaglukose ≥7.8 and <11.1mmol/l (140mg/dl and 200mg/dl)
(OGT: oraler Glukosetoleranztest, venöser Blutzucker-Wert 2 Stunden nach Einnahme von 75 g Glukose)
Klassifikation des Diabetes
- Typ 1 Diabetes (Diabetes i, Diabetes 1): bedingt durch einen Mangel an Insulin. Er kommt durch eine autoimmunologisch bedingte oder idiopathische Abnahme funktionstüchtiger ß-Zellen im Pankreas (5% der Diabetiker) zustande. Der Typ-1-Diabetes entsteht meist schon im Kindes- oder Jugendalter (jugendlicher Diabetes). Dazu siehe hier.
- Typ 2 Diabetes (Diabetes ii, Diabetes 2): bedingt durch periphere Insulinresistenz und relativen Insulinmangel (>85% der Diabetiker). Er entsteht meist erst später im Leben bzw. erst im Alter (Altersdiabetes). Dazu siehe hier.
- MODY (maturity onset diabetes of the young): „Typ-3-Diabetes“ beim Jugendlichen. Mehr zum MODY siehe hier.
- LADA (late autoimmune diabetes with adult onset): Autoimmun-Diabetes (siehe Typ-1-Diabetes) mit später Manifestation, meist im jüngeren Erwachsenenalter, aber auch später auftretend.
- Gestationsdiabetes: in der Schwangerschaft kann ein gestörter Zuckerstoffwechsel manifest werden und sich zu einem behandlungsbedürftigen Diabetes mellitus entwickeln. Die Behandlungsnotwendigkeit kann nach der Entbindung wieder verschwinden. Oft ist das Geburtsgewicht der Kinder zu hoch.
- Andere Formen des Diabetes mellitus: z. B. bedingt durch folgende Ursachen:
- Pankreatitis,
- Operation (pankreopriver Diabetes),
- Trauma (mit Pankreasverletzung),
- Medikamente (Diazoxid, Pentamidin, Schilddrüsenhormone, Glukokortikoide, Interferon-alpha u. a.),
- Endokrinopathien (Cushing Syndrom, Glukagonom, Phäochromozytom u. a.),
- Hämochromatose,
- zystische Fibrose.
Entstehung
Typ-1-Diabetes: autoimmune Destruktion
Beim Typ-1-Diabetes besteht in der Regel eine genetische Prädisposition. Daher ist er auch mit anderen Autoimmunkrankheiten (wie z. B. der Sprue) assoziiert. In der Familie kommen vermehrt Autoimmunkrankheiten vor. Als Auslöser kommen verschiedene Faktoren in Betracht, so Viren (z. B. Coxsackie B-Viren (besonders B4) oder eine intrauterine Rötelninfektion, CMV oder Herpesviren). Auch ein zu früher Übergang von der Brustmilchernährung auf Kuhmilch soll zum Typ-1-Diabetes prädisponieren.
→ Zum Typ-1-Diabetes siehe hier.
Typ-2-Diabetes: Genetische Disposition + Lebensstil
Die genetische Disposition ist ein entscheidender Faktor für die Bereitschaft, eine Zuckerkrankheit Typ 2 zu entwickeln.
Neben der genetischen Prädisposition ist das in der Bevölkerung zunehmende relative Körpergewicht durch unausgewogene Ernährung („fast food“ mit vielen Kalorien, viel Fett und wenig Ballaststoffen) der Hauptgrund für die steigende Prävalenz des Typ-2-Diabetes. Sie beträgt derzeit etwa 8% der Bevölkerung.
Folgende Mechanismen führen zum Diabetes Typ 2:
- verminderte Insulinempfindlichkeit (Insulinresistenz) der peripheren Zellen; sie geht der Manifestation des Diabetes u. U. bis zu 20 Jahre voraus,
- relativer Insulinmangel durch eine Funktionsstörung („Erschöpfung“) der ß-Zellen des Pankreas. Er lässt sich direkt vor der Manifestation des Diabetes durch einen einem Blutzuckerbelastungstest nachweisen.
- erhöhte hepatische Glukoneogenese (Zuckerneubildung in der Leber) durch reaktive Mehrproduktion von Glukagon.
→ Zur Entstehung des Diabetes siehe hier.
MODY
MODY ist das Akronym für maturity onset diabetes of the young: Dies ist in seltener Typ des Diabetes beim Jugendlichen, der klinisch wie ein Typ-2-Diabetes wirkt.
→ Zum MODY siehe hier.
LADA
Akronym für late autoimmune diabetes with adult onset: Sonderform des Typ-1-Diabetes, der sich beim Erwachsenen (später als beim üblichen Typ 1) manifestiert. Es finden sich Autoantikörper gegen Inselzellen des Pankreas. Die Patienten sind ebenfalls schlank i. G. zu Patienten mit einer frühen Erscheinungsform eines Typ-2-Diabetes, die meist übergewichtig sind.
Schwangerschaftsdiabetes
Als Schwangerschaftsdiabetes (Gestationsdiabetes, GDM) wird jegliche Form einer Glukoseintoleranz bezeichnet, die erstmalig während der Schwangerschaft entdeckt wird. (1)World Health Organization (WHO). Diagnostic criteria and classification of hyperglycaemia first … Continue reading Sie tritt weltweit zunehmend häufig (15%) auf und ist mit mangelnder körperlicher Aktivität und Übergewicht assoziiert. Oft ist die Stoffwechsellage vorübergehend und nur gering hyperglykämisch und normalisiert sich nach Beendigung (post partum) wieder. Wenn die Glukoseintoleranz weiter bestehen bleibt, besteht das Risiko, dass sich ein Typ-1-Diabetes entwickelt. (2)BMC Pregnancy Childbirth. 2019 Sep 13;19(1):334. doi: 10.1186/s12884-019-2492-3. PMID: 31519151; … Continue reading Auch beim Kind ist das Risiko einer andauernden Risikoerhöhung für Übergewicht und eine diabetische Stoffwechsellage erhöht. (3)Pediatrics. 2005 Mar;115(3):e290-6. doi: 10.1542/peds.2004-1808. PMID: 15741354. (4)Pediatr Diabetes. 2014 Feb;15(1):57-66. doi: 10.1111/pedi.12059. Epub 2013 Jul 24. PMID: 23890345. (5)Diabetologia. 2018 May;61(5):1037-1045. doi: 10.1007/s00125-018-4584-4. Epub 2018 Feb 28. PMID: … Continue reading Eine Untersuchung zeigt, dass Inselzellantikörper mit dem Gestationsdiabetes assoziiert sind, nicht aber Insulinantikörper (6)Diabet Med. 1994 Jul;11(6):558-63. Dies bestätigt eine Studie, in der bei 44% von 150 Ägyptischen Schwangeren mit Gestationsdiabetes Inselzellantikörper gefunden wurden. In der Nachverfolgung hatten 1/2 Jahr post partum fast 40% und nach 1 Jahr über 50% einen manifesten Typ-1-Diabetes (7)Curr Diabetes Rev. 2017 May 1. doi: 10.2174/1573399813666170502110559..
Metabolisches Syndrom
Das metabolische Syndrom (Syndrom X) ist definiert durch seine prädisponierende Eigenschaft bezüglich kardiovaskulärer Komplikationen. Ursächlich findet sich in den allermeisten Fällen eine relativ verminderte Insulinempfindlichkeit (bei 25% (!) der Bevölkerung) mit Auswirkungen auf multiple Organsysteme.
Das metabolische Syndrom führt über komplexe Zusammenhänge zu Diabetes Typ 2, Hypertonie, Hyperlipidämie und deren Folgen einer koronaren Herzkrankheit, peripherer arterieller Verschlusskrankheit, zerebral vaskulärer Insuffizienz und Schlaganfall.
Eine Adipositas (starkes Übergewicht) mit erheblicher Erhöhung des Bauchumfangs sollte auf das Vorliegen oder die Prädisposition zu einem metabolischen Syndrom schließen lassen.
Eine vielfach dem metabolischen Syndrom zugrunde liegende Insulinresistenz kann mit Hilfe geeigneter Stoffwechseltests (Glukosebelastungstest) erkannt werden.
→ Mehr zum metabolischen Syndrom siehe hier.
Weitere Diabetes-Formen
Diabetes bei Pankreaserkrankungen
Bei Zerstörung von 80-90% der Inselzellen durch Pankreaserkrankungen (akute Pankreatitis, chronische Pankreatitis) oder Operationen wird ein Diabetes mellitus manifest.
Diabetes bei Endokrinopathien
Ein Diabetes mellitus tritt bei einer Reihe von Störungen des Hormonhaushaltes auf, so beim Phäochromozytom (75%), Conn-Syndrom (50%), Akromegalie (30%), Cushing-Syndrom (20%), Addison-Syndrom (20%).
Diabetes bei Hämochromatose
Bei fortgeschrittener Hämochromatose und nach häufigen Bluttransfusionen (z.B. bei der Thalassämie) tritt eine zunehmende Glukosetoleranzstörung bis hin zum manifesten Diabetes auf. Ursache ist eine zunehmende Hämosiderose (Eiseneinlagerung) der Inselzellen, nicht dagegen eine genetische Prädisposition zum Diabetes mellitus. Die Eisenablagerungen im Pankreas betreffen überwiegend die Azinuszellen und die Beta-Zellen des Inselapparates, nicht die Alpha-, D- und PP-Zellen. Die Glukagonsekretion ist daher ungestört. (Dieses Verhalten steht im Gegensatz zur Arthropathie bei der Hämochromatose, die nicht vom Eisengehalt des Körpers abhängt). Nach Entleerung der Eisenspeicher bessert sich die anfangs oft schwierige Insulineinstellbarkeit; der Diabetes verschwindet jedoch nicht.
→ Zur Hämochromatose siehe hier.
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Diagnostik des Diabetes mellitus
Die Diagnostik sollte schon bei dem Verdacht auf eine diabetische Disposition (prädiabetische Phase) einsetzen (siehe hier).
Die Diagnostik des Diabetes ist komplex und greift zurück auf Laborparameter, bildgebende Verfahren und Spezialmethoden aus verschiedenen Fachbereichen (wie Neurologie, Augenheilkunde, Nephrologie, Angiologie, Kardiologie etc).
Sicherung der Diagnose
Zur Sicherung der Diagnose dienen folgende Laboruntersuchungen:
- die Blutzuckerbestimmung
- Nüchternzucker,
- postprandialer Zucker,
- Blutzucker-Tagesprofil,
- der Blutzuckerbelastungstest (oraler Glukosetoleranztest),
- das HbA1c (Wert zur Beurteilung der Langzeiteinstellung des Blutzuckers), Insulinbestimmung,
- das C-Peptid,
Ein Diabetes mellitus gilt als praktisch bewiesen,
- wenn die typischen klinischen Symptome einer Polyurie, Polydipsie und Gewichtsabnahme mit einem zufällig gemessenen Blutzucker von >200 mg/dl zusammentreffen,
- wenn die Kriterien gemäß definierter Tests erfüllt sind: Nüchternblutzucker: ≥7.0mmol/l (126mg/dl) bzw. oraler Glukosetoleranztest: Zweistundenwert der Plasmaglukose ≥11.1mmol/l (200mg/dl).
Feststellung der Ausprägung
Zur Feststellung der Ausprägung des Diabetes dienen die Untersuchungen
- einer Fettstoffwechselstörung und
- von Folgeschäden und Komplikationen.
→ Zur Diagnostik des Diabetes mellitus siehe hier.
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Klinisches Bild des Diabetes mellitus
Die Symptomatik ist vielfältig. Sie wird von den Komplikationen und Folgeschäden beherrscht.
Diabetes-Komplikationen
- Hyperglykämie mit Glukosurie und dadurch bedingtem Flüssigkeitsverlust bis hin zum hyperosmolaren Coma diabeticum
- Diabetische Ketoazidose bis hin zum ketoazidotischen Koma: eine diabetische Ketoazidose kommt beim Typ-1-Diabetes sehr viel häufiger als beim Typ-2-Diabetes vor.
- Hypoglykämie (hypoglykämischer Schock) in der Anfangsphase der Erkrankung oder als therapeutische Komplikation (nach Glibenclamid oder Insulin).
- akute Harnwegsinfekte (Blasenentzündungen und Pyelonephritiden).
- Pseudoperitonitis diabetica: Hierbei handelt es sich um heftigste Bauchschmerzen mit einem Bild wie bei einer Peritonitis, die jedoch nicht vorliegt. (Mehr dazu siehe hier.)
- Diabetische Gastroparese: Magenentleerungsstörung durch intestinale Neuropathie. Folgen u. a. unzuverlässige Wirkung oraler Medikationen. Ähnlich weitere Motilitätsstörungen des Magendarmkanals und der Gallenblase.
Spätschäden des Diabetes mellitus
Spät- oder Folgeschäden des Diabetes mellitus betreffen fast alle Organsysteme; dabei spielt die Einschränkung der Durchblutung durch Gefäßschäden eine zentrale pathogenetische Rolle.
- Diabetische Nephropathie durch Veränderungen der kleinsten Gefäße der Glomerula mit der Folge einer Permeabilitätssteigerung für Bluteiweiße (von einer Mikroalbuminurie bis hin zur diabetischen Nephrosklerose Kimmelstiel-Wilson, Niereninsuffizienz und Dialysepflichtigkeit)
- Makroangiopathie (arteriosklerotische Veränderungen von Arterien) mit Komplikationen wie
- koronare Herzkrankheit und Herzinfarkt,
- ischämischer Hirninfarkt (Apoplex, Schlaganfall) und
- periphere arterielle Durchblutungsstörungen (PAVK, trägt bei zum „diabetischen Fuß“)
- Mikroangiopathie (Verengung sehr kleiner Blutgefäße) mit Komplikationen wie
- fokale Minderdurchblutung des Gehirns (lakunäre Läsionen und subkortikale arteriosklerotische Enzephalopathie, SAE) oder
- fokale Minderdurchblutung der Augen (diabetische Retinopathie bis hin zur Erblindung) und
- schlechte Heilungstendenz von Fußwunden (siehe unter diabetischer Fuß
- Gefäßveränderungen in den Glomerula der Nieren (siehe unter diabetische Nephropathie)
- periphere Neuropathie mit Juckreiz, Kribbelparästhesien („Ameisenlaufen“), z. T. erheblichen Schmerzen, vor allem in den Beinen (sie kann auch als Folge einer Mikroangiopathie der Vasa nervorum aufgefasst werden), Fußsohlenschmerzen (siehe auch unten unter „diabetischer Fuß“)
- intestinale Neuropathie mit Motilitätsstörungen des Magens, Darms, der Gallenblase (trägt zur Gallensteinbildung bei) und Gallenwege mit dyspeptischen Beschwerden (Übelkeit, Völlegefühl, frühe Sättigung) und der Folge einer erschwerten Blutzuckereinstellung
- diabetischer Fuß (bei dem eine Makro- und Mikroangiopathie und eine periphere Neuropathie ursächlich beteiligt sind) mit seinen progredienten und komplikationsträchtigen großen Wunden (bis hin zu Nekrosen und septischen Infektionen)
- Hypertonie als komplexe Folge diabetischer und hypertoner Gefäßschäden und einer diabetisch bedingten oder durch rezidivierende Pyelonephritiden hervorgerufenen Nierenschädigung. (Eine essentielle Hypertonie kann dem manifesten Diabetes mellitus vorausgehen und scheint pathophysiologisch mit einer gestörten Glukosetoleranz und peripheren Insulinresistenz zusammenzuhängen.)
- Demenz: Diabetes ist mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Alzheimer-Demenz (Morbus Alzheimer) verbunden. (8)Curr Alzheimer Res. 2008 Oct;5(5):438-47
→ Weiteres siehe unter Diabetes mellitus Folgeschäden.
Diabetes-Therapie
Die Basis der Therapie des Typ-1-Diabetes ist die Insulin-Substitution. Heute erfolgt sie durch Insulinpumpen und automatische Regelkreise. Perspektiven sind das künstliche Pankreas und eine die Gentherapie. Dazu siehe hier.
Die Basis der Therapie des Typ-2-Diabetes besteht in Diät (siehe hier), körperliche Bewegung und Gewichtskontrolle. Hinzu kommen Medikamente (orale Antidiabetika (9)Drugs. 2005;65(3):385-411 und Insuline) und die Behandlung von Folgeschäden und Komplikationen. Die Therapie sollte individuell erfolgen und die Lebens- und Arbeitsbedingungen berücksichtigen. Dazu siehe hier.
→ Zu den Grundlagen der Therapie siehe hier.
Vorbeugung eines Typ-2-Diabetes
Frühzeitige Diagnose einer peripheren Insulinresistenz: Beim Typ-2-Diabetes beginnen die ersten Veränderungen an den kleinsten Blutgefäßen (Mikroangiopathie) bereits zu einem Zeitpunkt, an dem der Diabetes noch nicht manifest geworden ist. Eine gestörte Glukosetoleranz (als Ausdruck einer sich entwickelnden peripheren Insulinresistenz) mit postprandial zu hohen Blutzuckerspitzen reicht offenbar schon dazu aus. Menschen, die ein erhöhtes Risiko für eine gestörte Glukosetoleranz tragen, sind speziell Übergewichtige und Adipöse. Eine Gewichtsabnahme und vermehrte körperliche Bewegung senkt das Diabetes-Risiko deutlich. (10)Pharmacol Ther. 2008 Dec 25.
Gewichtsabnahme bei übergewichtigen Kindern: Übergewichtige Kinder, die es schaffen, vor der Pubertät normalgewichtig zu werden, haben kein erhöhtes Risiko im Alter zwischen 30 und 60 Jahren einen Typ-2-Diabetes zu entwickeln. Ab der Pubertät jedoch steigt das Risiko bei Übergewicht. (11)N Engl J Med 2018; 378:1302-1312 DOI: 10.1056/NEJMoa1713231
Vorbeugung durch Vitamin D: In einer Studienauswertung fand sich bei einer Erhöhung des Vitamin-D-Spiegels um 25 mg/l ein um 14% niedrigeres Risiko eines Typ-2-Diabetes. (12)PLoS Med 15(5): e1002566. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002566 Vermutlich hängt die mit dem schützenden Effekt eines Signalwegs zusammen, der vom speziellen Vitamin-D-Rezeptor der Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse ausgeht. (13)Cell Volume 173, Issue 5, p1135–1149.e15
Lebenserwartung
→ Zur Lebenserwartung bei Diabetes siehe hier.
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Verweise
Patienteninformationen:
Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).
Literatur
↑1 | World Health Organization (WHO). Diagnostic criteria and classification of hyperglycaemia first detected in pregnancy. 2013. Retrived from: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/85975/1/WHO_NMH_MND_13.2_eng.pdf. |
---|---|
↑2 | BMC Pregnancy Childbirth. 2019 Sep 13;19(1):334. doi: 10.1186/s12884-019-2492-3. PMID: 31519151; PMCID: PMC6743162. |
↑3 | Pediatrics. 2005 Mar;115(3):e290-6. doi: 10.1542/peds.2004-1808. PMID: 15741354. |
↑4 | Pediatr Diabetes. 2014 Feb;15(1):57-66. doi: 10.1111/pedi.12059. Epub 2013 Jul 24. PMID: 23890345. |
↑5 | Diabetologia. 2018 May;61(5):1037-1045. doi: 10.1007/s00125-018-4584-4. Epub 2018 Feb 28. PMID: 29492638; PMCID: PMC6448978. |
↑6 | Diabet Med. 1994 Jul;11(6):558-63 |
↑7 | Curr Diabetes Rev. 2017 May 1. doi: 10.2174/1573399813666170502110559. |
↑8 | Curr Alzheimer Res. 2008 Oct;5(5):438-47 |
↑9 | Drugs. 2005;65(3):385-411 |
↑10 | Pharmacol Ther. 2008 Dec 25. |
↑11 | N Engl J Med 2018; 378:1302-1312 DOI: 10.1056/NEJMoa1713231 |
↑12 | PLoS Med 15(5): e1002566. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002566 |
↑13 | Cell Volume 173, Issue 5, p1135–1149.e15 |