Gallensäuren als Hormone und Mediatorstoffe

Von Fachärzten verständlich geschrieben und wissenschaftlich überprüft

Die Betrachung von Gallensäuren als Hormone und Mediatorstoffe ist relativ neu. Die klassische Betrachtungsweise beinhaltete vor allem den Gesichtspunkt ihrer Funktionen als notwendige Detergenzien bei Verdauung und Resorption von Fetten im Darm sowie als Abbau- und Ausscheidungsprodukte von Cholesterin.

Gallensäuren wirken jedoch zusätzlich in multipler und entscheidender Weise auf eine Reihe weiterer zentraler Körperfunktionen, so auf

  • das Entzündungs- und Immunsystem,
  • die Wirksamkeit von Insulin,
  • den Fettgewebsstoffwechsel,
  • den gesamten Energiestoffwechsel,
  • den Knochenstoffwechsel und
  • Funktionen des Gehirns.

Ihre Wirkung entfalten sie über verschiedene Rezeptoren, insbesondere über

  • den Farneosyl-X-Rezeptor (FXR, ein Rezeptor, der den Gallensäurestoffwechsel, die Abwehr- und Immunfunktion und den Zuckerhaushalt beeinflusst),
  • den Takeda-G-Protein-Rezeptor 5 (TGR5, ein Rezeptor, der den Energiehaushalt des Körpers beeinflusst),
  • den Vitamin-D-Rezeptor (VAR, ein Rezeptor, der den Knochenstoffwechsel und die Zellproliferationen beeinflusst),
  • den konstitutionellen Androstanrezeptor (CAR, ein Xenosensor zur Erkennung und Entgiftung toxischer Substanzen) und
  • den Pregnan-X-Rezeptor (PXR, ebenfalls ein Xenosensor zur Erkennung und Entgiftung toxischer Substanzen und speziell zur Detoxifizierung von Lithocholsäure, LCA).

Die Zusammensetzung der Gallensäurespezies, die im Darm vorliegen, bestimmt die Art und die Ausprägung der Wirkungen, die über diese Rezeptoren ausgelöst werden. Dieses Gemisch wird wiederum bestimmt durch das vorliegende Mikrobiom, das seinerseits von den Gallensäuren beeinflusst wird. Da es auch durch die Ernährung und das Immunsystem des Darms mitbestimmt wird, sind die Interaktionen wechselseitig und vielfältig.

Hier wird im Wesentlichen auf die Gallensäurerezeptoren FXR, TGR5 und VDR und die über sie vermittelten Wirkungen eingegangen. 1)DOI: 10.17691/stm2020.12.5.13 2)Nutrients 2021, 13, https://doi.org/10.3390/nu13041104


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Das Wichtigste verständlich

Kurzgefasst
Gallensäuren sind biologische Substanzen, welche von der Leber aus Cholesterin gebildet werden und im Darm für die Verdauung und Resorption von Fetten verantwortlich sind.

Es hat sich in den letzten Jahren ergeben, dass sie darüber hinaus wichtige Funktionen im Körperhaushalt erfüllen. Sie wirken als spezielle Hormone, die zwischen Darm, Leber und vielen Organen des Körpers Informationen vermitteln.

Sie binden an verschiedene Rezeptoren, über die Signalwege ausgelöst werden. Diese wirken auf bestimmte Gene, und nehmen so Einfluss auf Entzündungs- und immunologische Abwehrprozesse, sowie auf den gesamten Energiehaushalt des Körpers.

Ein Ungleichgewicht der Aktivierung dieser Rezeptoren, die durch unterschiedliche Gallensäuren zustande kommen kann, kann zu Krankheiten führen: Übergewicht, Diabetes, Arteriosklerose und Krebs.

Die wichtigsten Signalwege, über die Gallensäuren auf die verschiedenen Körperfunktionen wirken, sind bekannt. Man hofft, sie mit Blick auf einen eventuellen therapeutischen Nutzen günstig beeinflussen zu können. Insbesondere ein Rezeptor (der Farnesoyl-X-Rezeptor FXR) ist Gegenstand solcher Überlegungen geworden. Ursodesoxycholsäure (UDCA) und inzwischen auch Obeticholsäure, die als Aktivatoren von FXR wirken, sind als Medikamente erhältlich. Weitere werden entwickelt.

Primäre und sekundäre Gallensäuren im EHC

Die von der Leber gebildeten primären Gallensäuren Cholsäure (CA) und Chenodesoxycholsäure (CDCA) bzw. ihre Taurin- und Glycinkonjugate werden im Darm von Bakterien in sekundäre Gallensäuren umgewandelt. Die am längsten bekannten von ihnen sind Desoxycholsäure (DCA) und Lithocholsäure (LCA), die wegen ihrer Fett- und Membranlöslichkeit toxisch wirken. Zudem sind eine Reihe weiterer Gallensäurederivate identifiziert worden, die von speziellen Bakterienstämmen des Darms gebildet werden. Alle diese Gallensäuren werden von den Zellen der Dünndarmwand (Enterozyten) aufgenommen und über die Pfortader zur Leber zurückgeführt, wo sie entgiftet und einer neuerlichen Ausscheidung über Galle oder Nieren zuführt werden.

Unabhängig von diesem enterohepatischen Kreislauf (EHC) üben die Gallensäuren in den Enterozyten des Dünndarms sowie auch in anderen Körperzellen zusätzliche Wirkungen aus. Sie binden an spezielle Rezeptoren, durch welche sie Signalwege anstoßen, die wiederum sehr komplexe Reaktionen des Stoffwechsels und zentraler Körperfunktionen auslösen.

Zu diesen Rezeptoren gehören FXR (der Farnesoyl-X-Rezeptor), TGR5 (Takeda-G-Protein-Rezeptor 5) und VDR (Vitamin-D-Rezeptor), aber auch eine Reihe weiterer.

Farnesoyl-X-Rezeptor (FXR)

FXR im Regelkreis der Gallensäurebiosynthese

Der Farnesoyl-X-Rezeptor der Enterozyten (FXR) ist ein Transkriptionsfaktor, welcher – nach Aktivierung durch Gallensäuren – bewirkt, dass ein Botenstoff (im Menschen FGF19, Fibroblasten-Wachstumsfaktor 19) von dem zuständigen Gen abgelesen und gebildet wird.

Die Bindungsaffinität von Gallensäuren zu FXR ist unterschiedlich: CDCA > DCA > LCA > CA > UDCA.

Der von FXR ausgesandte Botenstoff FF19 gelangt über das Pfortaderblut zur Leber und bewirkt dort, dass die Neusynthese von Gallensäuren unterdrückt wird. Wegen der unterschiedlichen Affinitäten zu FXR wirken in dieser Beziehung CDCA und DCA stärker als CA und UDCA.

FXR des Darms übt damit die Funktion eines Gallensäuresensors aus, welcher der Leber die Beschaffenheit der Gallensäurekomposition im Darm mitteilt. Die jedoch fällt je nach vorherrschenden Bakterienspezies bzw. aktivem Mikrobiom differenziert aus. Das Mikrobiom, so eine Auffassung, nutzt die von inen gebildeten Gallensäurederivate als Signalstoffe mit Hormoncharakter, um den Körperstoffwechsel zu beeinflussen. 3)Steroids. 2014 Aug;86:62-8. DOI: 10.1016/j.steroids.2014.04.016.

Die Botschaft von den Enterozyten (Darmzellen) an die Hepatozyten (Leberzellen) wird durch FGF19 (ein Fibroblasten-Wachstumsfaktor, bei der Ratte fgf15) übermittelt und durch einen Rezeptor (FGFR) entgegengenommen. Dieser sendet unter Mitwirkung eines in der Zellmembran benachbarten Polypeptids (Klotho) ein Signal an den Zellkern, welches die Bildung des entscheidenden Enzyms zur Bildung von Gallensäuren (7-alpha-Hydroxylase) unterdrückt.

Auch in der Leber existiert FXR, welcher als Sensor für Gallensäuren wirkt, hier jedoch hauptsächlich in der Weise, dass weniger Cholsäure und mehr Chenodesoxycholsäure gebildet wird (es wird die 12-alpha-Hydroxylase unterdrückt).

Takeda G-Protein gekoppelter Rezeptor 5 (TGR5)

TGR5 (Takeda G protein coupled receptor 5) ist ein Gallensäurerezeptor, der ubiquitär im Körper vorkommt und über multiple Signalwege eine Reihe zentraler Körperfunktionen beeinflusst. Hohe Konzentrationen wurden insbesondere in  Magen, Dünndarm, Leber, Lunge, Milz und Plazenta gefunden. Seine Bindungsaffinität zu Gallensäuren entspricht folgender Reihenfolge: LCA > DCA > CDCA > CA > UDCA. 4)Front Physiol . 2016 Dec 26;7:646. doi: 10.3389/fphys.2016.00646

TGR5 ativiert AKT (eine Serin/Threoninkinase), die wiederum mTOR (mammalian target of rapamycin) aktiviert. Dieses trägt über Signalwege (Translation von Proteinen) zu Zellüberleben und -proliferation bei. Über den AKT/mTOR-Signalweg hemmt TGR5 auch die Ausschüttung von Chemokinen in Makrophagen. Es beeinflusst entzündliche Vorgänge und das Krebswachstum. 5)Front Physiol . 2016 Dec 26;7:646. doi: 10.3389/fphys.2016.00646.

Vorkommen in Kernmembran, Zellmembran, Vesikeln folgender Zelltypen

  • Zellen der Leber
    • sinusoidale Endothelzellen (nicht in Hepatozyten),
    • Kupffer-Zellen,
    • „stellate cells“ (Myofibrobasten, Ito-Zellen),
    • Gallenwege (Ductuli, Ductus),
  • Gallenblase,
  • Darm
    • Darm-Endothelien,
    • L-Zellen im Dünndarm (koexprimiert mit FXR, welches die Bildung von TGR5 fördert: manche FXR-Wirkungen können daher durch TGR5 zustande kommen), produzieren GLP-1 (glucagon-like peptide-1, hemmt die Glucagon-Sekretion im Pankreas und reduziert Appetit und überschüssige Nahrungsaufnahme),
  • Skelettmuskulatur,
  • Nieren,
  • Plazenta,
  • Gehirn,
  • Makrophagen,
  • verschiedene weitere Zelltypen …

Funktion der L-Zellen

TGR5 ist laut Zusammenschau der Ergebnisse an der basalen Seite der L-Zellen des Dünn- und Dickdarms lokalisiert und reagiert auf Gallensäuren, die von den Endothelzellen aus dem Darmlumen dorthin ausgeschleust wurden. In  den L-Zellen kann die Ausschüttung von GLP-1 und PYY sowohl durch dieses membrangebundene TGR5 als auch durch den in ihren Zellkernen lokalisierte FXR – jeweils nach deren Aktivierung durch Gallensäuren – nach basal hin ausgeschüttet werden. 6)Nutrients . 2021 Mar 28;13(4):1104. doi: 10.3390/nu13041104.

Vitamin-D-Rezeptor (VDR)

Der Vitamin-D-Rezeptor (VDR) kommt in vielen Organen und Zelltypen vor, so im Darm, Osteoblasten, Langerhans-Zellen des Pankreas, Nieren, Hepatozyten, glatten Muskelzellen der Blutgefäße, Adipozyten, Monozyten und weiteren Zellen des Abwehr- und Immunsystems.

Endogene Liganden von VDR sind Calcitriol und die Gallensäure LCA (aber nicht CDCA und CA).

FXR und TGR5 als Regler komplexer Körperfunktionen

Von FXR und TGR5 gehen weitere Signalwege aus, die außerordentlich komplexe Reaktionen auslösen.

FXR-Wirkungen

Experimentelle FXR-KO-Mäuse sind gegen hepatozelluläre Karzinome (HCC) geschützt. Darmspezifische FXR-KO-Mäuse sind gegen diätetische Fettsucht und Fettleberentzündung geschützt. 7)J Pathol . 2017 Dec;243(4):431-441. doi: 10.1002/path.4983.

FXR-Agonisten sind

  • UDCA –  Wirkung gegen die primär biliäre Cholangitis (PBC),
  • Obeticholsäure –  Wirkung gegen die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) 8)Lancet 2015, 385, 956–965,
  • Cilofexor – ein nichtsteroidaler FXR-Agonist mit Wirkung gegen NASH 9)Hepatology 2020, 72, 58–71.

FXR stabilisiert

FXR fördert

  • die Leberregeneration (über Beeinflussung der Autophagie).

FXR schützt gegen

  • Tumore, wie HCC (hepatozelluläres Karzinom), CRC (kolorektales Karzinom), Zervixkarzinom, Brustkrebs, Ösophaguskarzinom, Pankreaskarzinom …,
  • nicht-alkoholische Steatohepatitis (Fettleberhepatitis, NASH),
  • übermäßige Entzündungsreaktionen (z. B. chronische Kolitis),
  • toxische Einflüssen z. B. von Medikamenten, wie Acetaminophen (Paracetamol).

FXR-Fehlfunktionen wurden entdeckt bei

TGR5-Wirkungen

  • Anregung intestinaler Motilität,
    • Gallenblasenkontraktion und Entleerung,
    • Steigerung der Darmmotilität.
  • Antientzündliche Wirkung,
  • Antidiabetische Wirkung über GLP-1-Inkretion,
    • Anregung der Insulin-Sekretion,
    • Erhöhung der peripheren Insulinsensitivität.
  • Wirkung gegen Übergewicht durch Erhöhung des Energieverbrauchs,
    • Erhöhung der Umwandlung von T4 (Thyroxin) zu T3 (durch Aktivierung einer Dejodinase in Fettgewebe und Muskulatur),
    • Umwandlung von weißem in braunes Fett und Aktivierung braunen Fetts,
    • Aktivierung von thermogenetischem Muskelzittern.
  • Unterdrückung des Hungergefühls durch Wirkung im zentralen Vaguskern, auslösbar durch den Liganden DCA 10)Nutrients . 2021 Mar 28;13(4):1104. doi: 10.3390/nu13041104.
  • Unterdrückung entzündlicher Prozesse über Hemmung von NF-κB-vermittelter proinflammatorischer Cytokinproduction.
    • im Gehirn, z. B. bei einer Enzephalopathie. Eine Aktivierung von TGR5 durch Betulinsäure vermindert die Entzündung. 11)McMillin et al., 2015
    • in Arterien via Hemmung der Makrophagen und einer Lipidakkumulation.
  • Unterdrückung von Krebsproliferation (über den STAT3-Signalweg); Beispiel Magenkarzinom 12)Guo et al., 2015b 13)Front Physiol . 2016 Dec 26;7:646. doi: 10.3389/fphys.2016.00646

VDR-Wirkungen

Nach Bindung eines Liganden (wie Calcitriol oder Gallensäuren) werden von VDR Signalwege ausgelöst, die folgende Wirkungen erzielen:

  • Regulation des Knochenstoffwechsels.
  • Förderung von Proliferation und Differenzierung von Zellen.
  • Induktion von CYP3A4: Wenn VDR einen Liganden gebunden hat, wandert er von der Zelloberfläche zum Zellkern und wirkt dort als Transkriptionsfaktor. Dieser Weg führt zur Induktion von CYP3A4, welches u. a. die oxidative Entgiftung von LCA (Lithocholsäure) herbeiführt.
  • Inaktivierung (Repression) von CYP7A1.
  • Bildung eines antimikrobiell wirksamen Proteins (Cathelicidin) in den Epithelien der Gallengänge.

Krankheiten mit abnormer Gallensäurereaktion

Hier werden exemplarisch einige Krankheiten aufgeführt, bei denen eine gestörte Reaktionsbereitschaft auf Gallensäuresignale feststellbar sind.

Arteriosklerose

Carotis-Intima-Verdickung als erste sonographisch erkennbare Zeichen einer Arteriosklerose: erhöhte DCA- u. TDCA-Werte; DCA × TDCA/TCA Ratio  =  Marker (besser als andere Parameter) 14)Acta Diabetol. 2021 Sep;58(9):1217-1224

Metabolisches Syndrom und Adipositas

FGF15/19, Botenstoff von FXR (Fibroblast growth factor, Regulator der BA-Synthese) ist bei Insulinresistenz erniedrigt (nachweisbar z. B. beim metabol. Syndrom und bei NASH). Der Wert normalisiert sich nach bariatrischer Operation. 15)Obes Rev. 2020 Aug;21(8):e13038. doi: 10.1111/obr.13038. Die Gallensäuresynthese (entsprechend der reduzierten Hemmung durch FGF19) ist erhöht und der Gallensäuretransport behindert. 16)J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016, 101,1935–1944.

Cholangiokarzinom (CCA)

Eine CCA-Progression wird durch eine FXR-Aktivierung gehemmt und durch eine TGR5-Aktivierung gefördert. 17)Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018 Apr;1864(4 Pt B):1335-1344.

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

Beim HCC findet sich eine aberrante Expression des FF19-Rezeptors 4 (FGF19-FGFR4); sie fördert das Tumorwachstum. 18)Cells. 2019 Jun 4;8(6):536. doi: 10.3390/cells8060536

Darmkrebs

Eine Darmkrebs-Progression ist assoziiert mit einer verminderten FXR-Aktivierung. FXR unterdrückt den Übergang von Epithel- zu Mesenchymzellen, was sich auf die Invasivität des Tumors auswirkt. 19)Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018 Apr;1864(4 Pt B):1335-1344.

Hepatitis B

NTCP ist der Gallensäure-Rezeptor und -Transporter der Leberzellmembran und hat sich als Rezeptor ebenfalls für HBV/HDV herausgestellt. Die Prae-S-Region der Viren bindet spezifisch an NTCP (SLC10A1-Genprodukt) 20)Gastroenterology. 2014 Apr;146(4):1070-83.  Myrcludex ist als erster HBV/HDV-Aufnahme-Inhibitor an NTCP entwickelt worden. 21)J Hepatol. 2016 Sep;65(3):483-9.
Dig Dis. 2017;35(3):251-258. doi: 10.1159/000450983.

Degenerative Hirnkrankheiten

Beispiel: Multiple Sklerose. Es wurden Gallensäurerezeptoren (GPBAR1) in Läsionen der weißen Substanz gefunden. Tauroursodesoxycholsäure, welches hier andockt, hemmt die Entzündung. 22)J Clin Invest. 2020 Jul 1;130(7):3467-3482 23)Sci Rep. 2022 Jan 27;12(1):1459. doi: 10.1038/s41598-022-05408-3

Kognitive Dysfunktion, Demenz

Bei Demenzerkrankungen sind abnorme Gallensäuren im Gehirn wirksam: Es werden bei der Alzheimer-Demenz verminderte Konzentrationen primärer Gallensäuren und erhöhte Konzentrationen sekundärer, von Bakterien des Darm produzierter Gallensäuren im Blut gefunden. Das erhöhte Verhältnis von Deoxycholsäure zu Cholsäure war in einer Untersuchung eng assoziiert mit der Abnahme der kognitiven Fähigkeiten. 24)Alzheimers Dement. 2019 Jan;15(1):76-92. DOI: 10.1016/j.jalz.2018.07.217

Nebennierenunterdrückung bei Cholestase

Beieiner Cholestase kommt es zu einer Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Achse, die einer Wirkung der erhöhten Gallensäurekonzentration zugeschrieben wird. 25)Mol Endocrinol. 2015 Dec;29(12):1720-30. DOI: 10.1210/me.2015-1087.

Pruritus

Juckreiz bei PBC ist assoziiert mit erhöhten Gallensäurespiegeln. Maralixibat ist ein Hemmer des Aufnahmesystems für Gallensäuren der Enterozyten (apikaler natriumabhängiger Gallensalztransporter, ASBT). Er vermindert bei PBC nicht den Juckreiz-Score gegenüber Placebo. 26)Hepatol Commun . 2019 Feb 1;3(3):365-381. doi: 10.1002/hep4.1305 Bei Kindern mit Alagille-Synrom scheint eine geringfügige Wirksamkeit erkennbar zu sein, die jedoch für die höhere der getesteten Dosen nicht galt. 27)Hepatol Commun . 2018 Sep 24;2(10):1184-1198. doi: 10.1002/hep4.1244.

Beeinflussung des Gallensäurestoffwechsels

Gallensäure-sequestrierende Mittel

Mittel, die Gallensäure binden und zur Ausscheidung bringen, verändern die Gallensäurezusammensetzung im Darm. Sie verschieben das Gemisch zu CA, während CDCA und DCA abnehmen. Folge sind neben dem ursprünglichen Ziel einer Cholesterinsenkung auch eine Verbesserung der glykämischen Kontrolle bei Typ-2-Diabetes. 28)Diabetes Obes. Metab. 2017, 19, 1214–1222

Metformin

Metformin bewirkt eine Verbesserung der glykämischen Kontrolle, wobei ein Effekt die bakterielle Zusammensetzung des Darms betrifft, die die Gallensäurezusammensetzung des Darms bestimmen. 29)Nature 2015, 528, 262–266. 30)Nat. Med. 2017, 23, 850–858 Auch induziert es die Bildung von GLP-1 in den L-Zellen des Darms, welches die Insulinproduktion steigert und die Insulinresistenz der peripheren Zellen senkt. 31)JCI Insight 2018, 3.

Bariatrische Chirurgie

Die Adipositaschirurgie ist die effektivste Methode zur anhaltenden Gewichtsabnahme bei Adipositas permagna. Die Operationsmethoden, die zu der höchsten Gewichtsabnahme führen sind der Roux-en-Y-Bypass, der duodenojejunale Bypass und die biliopankreatische Diversion. Einer der wesentlichsten Gründe für die Wirksamkeit ist die direkte Leitung der Gallensäuren vom proximalen in den distalen Teil des Dünndarms, was dort zu einer deutlichen Steigerung der GLP-1- und PYY-Produktion führt. 32)Nat. Commun. 2015, 6, 7715. 33)Obes. Surg. 2016, 26, 1565–1575


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Verweise

 


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).


Literatur

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