Primär biliäre Cholangitis

Von Fachärzten verständlich geschrieben und wissenschaftlich überprüft
Die primär biliäre Cholangitis (PBC), früher als „primär biliäre Zirrhose“ bezeichnet (ebenfalls als PBC abgekürzt), ist eine seltene, aber oft schwerwiegende, autoimmune Leberkrankheit, die in vielen, aber nicht allen Fällen zur Leberzirrhose (Narbenleber) fortschreitet. Sie gehört zu den chronisch cholestatischen Lebererkrankungen.

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INHALT:  Allgemeines – Verbreitung – Entstehung – KlinikBefundeDiagnostikLaborbefundeStadienSonderformenDifferenzialdiagnosenKomplikationenSchwangerschaftTherapiePrognose

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Das Wichtigste verständlich

Kurzgefasst
Die primär biliäre Cholangitis (PBC) ist eine fortschreitende, nicht eitrige Leberentzündung, die von den kleinen Gallenwegen ausgeht. Es werden verschiedene Verlaufsformen beobachtet; rasch fortschreitende Verläufe münden schließlich in einer Leberzirrhose. Von einer PBC betroffen sind überwiegend Frauen im mittleren Lebensalter.

Die Symptome beinhalten Abgeschlagenheit, Juckreiz, Lipidflecken an den Augen (Xanthelasmen), Trockenheit von Augen und Mund (Sicca-Syndrom) und Gelenkbeschwerden. Diese Kombination deutet auf die Möglichkeit einer PBC als Ursache, speziell wenn sie bei Frauen in mittlerem Lebensalter auftritt. In späteren Stadien kann eine Gelbsucht (Ikterus) als Folge einer Galleabflussstörung (Cholestase) hinzukommen.

Die Diagnostik beinhaltet in erster Linie Laborwerte. Aussagekräftig sind insbesondere die alkalische Phosphatase, die Transaminasen, die antimitochondrialen Antikörper (AMA), und die IgM-Globuline. Eine feingewebliche (histologische) Untersuchung einer Lebergewebsprobe, die durch Sonographie-gestützte Leberpunktion gewonnen wird, ist nicht immer erforderlich. Sie wird dann indiziert, wenn Unklarheit über die Diagnose, das Stadium und die Aktivität der Krankheit besteht (z. B. bei negativen AMA) und wenn deren Kenntnis therapeutische Konsequenzen hat.

Die Behandlung stützt sich auf den Einsatz von Ursodesoxycholsäure bzw. von neueren Gallensäure-Abkömmlingen, wie der Obeticholsäure. Wenn eine PBC und einer Autoimmunhepatitis gleichzeitig vorliegen (Overlap-Syndrom), werden auch Kortikosteroide (Kortisonpräparate) eingesetzt. Bei fortgeschrittener Leberzirrhose mit zunehmender Gelbsucht kommt eine Lebertransplantation im Betracht.


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Allgemeines

Die Primäre biliäre Cholangitis (PBC) ist eine chronisch-destruierende, nichteitrige Entzündung der kleinen in der Leber gelegenen Gallenwege (Cholangitis) mit Nachweis von antimitochondrialen Antikörpern (AMA). 1)Semin Immunopathol. 2009 Sep;31(3):283-307 Als „primäre biliäre Zirrhose“ kann nur das Zirrhosestadium der PBC bezeichnet werden. In etwa 5% sind die AMA negativ; die AMA-negative PBC wird gelegentlich als Autoimmuncholangitis bezeichnet. Die PBC weist histologisch Gallengangsdestruktionen auf, manchmal kombiniert mit Granulomen in der Leber; die Autoimmuncholangitis  weist mehr lymphoplasmazelluläre Infiltrationen auf. 2)Surg Pathol Clin. 2018 Jun;11(2):329-349. DOI: 10.1016/j.path.2018.02.010

Epidemiologie

Die Daten variieren in den verschiedenen Statistiken. Die folgenden Werte beziehen sich auf Europa und Nordamerika. 3)World J Gastroenterol. 2015 Jul 7;21(25):7683-708. doi: 10.3748/wjg.v21.i25.7683. PMID: 26167070; … Continue reading

  • Geschlechtsverhältnis f:m = 9:1.
  • Hauptsächlich betroffene Altersgruppe: 25-60 Jahre.
  • Prävalenz: 4-14/100.000 Einwohner.
  • Inzidenz: 0,7-49/100.000 Einwohner/Jahr.
  • Familiäres Vorkommen 3,8 – 9%.

Wer einen PBC-Kranken in der engen Familie hat, hat ein etwa 10-faches Risiko, auch eine PBC zu entwickeln. 4)Hepatology. 2005 Nov; 42(5):1194-202.

Entstehung

Vernarbte Leber (Präparat)

Genetische Grundlage: Ursache und Entstehung der PBC sind weitgehend ungeklärt. Da Verwandte ersten Grades ein etwa 5%iges Risiko für die Entwicklung der Erkrankung haben, ist eine genetische Grundlage wahrscheinlich. 5)Tanaka A et al. Am J Gastroenterol 2001; 96: 8-15 Die Forschung nach genetischen und epigenetischen Grundlagen erbrachte einen Polymorphismus, der an der Entstehung der PBC beteiligt sein kann, der CTLA4-Gen-Polymorphismus (CTLA4: cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) 6)J Gastroenterol Hepatol. 2013 Aug;28(8):1397-402. doi: 10.1111/jgh.12165. PMID: 23432218. 7)J Immunol Res. 2017;2017:5295164. doi: 10.1155/2017/5295164. Epub 2017 May 31. PMID: 28642883; … Continue reading.

PBC und Östrogene: Die Tatsache, dass ganz überwiegend Frauen betroffen sind, hängt wahrscheinlich damit zusammen, dass das biliäre Epithel Östrogenrezeptoren besitzen (ER-Alpha und ER-Beta). Östrogene sollen die Neubildung und Aussprossung (Proliferation) von Gallengangzellen (Cholangiozyten) beispielsweise als Reaktion auf eine Schädigung beeinflussen. 8)World J Gastroenterol. 2006 Jun 14;12(22):3537-45 9)Gastroenterology. 2000 Dec;119(6):1681-91. doi: 10.1053/gast.2000.20184. PMID: 11113090. Sie fördern auch die Aussprossung von Krebszellen des menschlichen Gallengangsepithels 10)Dig Liver Dis. 2009 Feb;41(2):156-63. doi: 10.1016/j.dld.2008.02.015. Epub 2008 Apr 18. PMID: … Continue reading. Bewirkt wird dies durch Induktion der Bildung von VEGF (vascular endithelial growth factor). 11)Dig Liver Dis. 2009 Feb;41(2):156-63. doi: 10.1016/j.dld.2008.02.015. Epub 2008 Apr 18. PMID: … Continue reading

PBC als Autoimmunkrankheit: Die PBC wird heute als eine Autoimmunkrankheit aufgefasst, bei der das Immunsystem die eigenen Gallengangzellen zerstört. Genetische Faktoren, Xenobiotika und gehäufte bakterielle Infekte führen – so wird vermutet – zur Bildung von Autoantikörpern, die gegen Mitochondrien (Organellen in den Zellen für spezielle Stoffwechselprozesse, siehe hier) gerichtet sind. Bakterielle Infektionen mit bestimmten Mykobakterien, die die gleichen Epitope wie mitochondriale Proteine (PDH, s.u.) auf ihrer Oberfläche tragen, sollen zur Bildung antimitochondrialer Antikörper (AMA) veranlassen. 12)Clin Exp Immunol 1993; 92: 308-16; J Hepatol 1994; 21: 673-7

Infektiöse Agenzien als Auslöser: Bei den meisten Patienten finden sich Antikörper gegen retrovirale Proteine; außerdem lassen sich retrovirale Sequenzen in biliären Epithelien von PBC-Patienten klonen, so dass möglicherweise ein infektiöses Agens die PBC auslöst. 13)Mason A, Nair S. Curr Gastroenterol Rep 2002; 4: 45-51 Als Ursache wiederum für die Invasion infektiöser Auslöser (Bakterien, Viren) kommt nach neuer Anschauung eine erhöhte Permeabilität der Darmschleimhaut in Frage. 14)J Autoimmun 2013;46:97-111

Umbrella-Hypothese: Die Schädigung der Gallengangzellen (Cholangiozyten) führt nach der „Umbrella-Hypothese“ zu einer Verminderung der normalerweise starken Bikarbonatsekretion. Das Bikarbonat wird benötigt, um den pH der Galle über 7,4 zu halten, der wiederum nötig ist, um die Gallensäuren in den Gallenkapillaren und Gallengängen möglichst vollständig dissoziiert zu halten. Denn im saureren Milieu (ihr pKa liegt bei/unter 4) lägen sie in einem gewissen Prozentsatz undissoziiert vor und könnten in dieser Form in die Zellen eindringen und schädigen. Und genau dies wird als ein wichtiger Mechanismus, der die Schädigung der Gallengangszellen zusätzlich fördert, angesehen. Es kommt zur Gallensäure-induzierten Apoptose. Und die Gallengangsneubildungen kommen gegen den so beschleunigten Untergang nicht an. Wegen dieses Schädigungsmechanismus, der sich auf den anfänglichen autoimmunen Mechanismus aufpfropft wird angenommen, dass eine rein immunsuppressive Therapie bei der PBC nicht ausreicht 15)Curr Hepatology Rep 2017;16:119-123.

Sekretionsstörung von Phospholipiden: Neuerdings wird eine Sekretionsstörung von Phospholipiden (durch MDR3) in die Primärgalle als Ursache verschiedener cholestatischer Syndrome diskutiert. Dies könnte laut Tierversuchen Auswirkungen auf die Cholangiozyten haben und mögliche Ursache von Cholangiopathien (PBC und PSC) sein. 16)Semin Liver Dis. 2007 Feb;27(1):77-98

Bedeutung der Gallengangszellen: Die Cholangiozyten selbst scheinen eine bedeutende Rolle bei Leberregeneration und Fibrosebildung zu spielen und eine Reihe von proentzündlichen Zytokinen und parakrinen Mediatoren zu bilden. Ihre Funktion und Bedeutung bei cholestatischen Erkrankungen wie der PBC und PSC wird intensiv erforscht. 17)J Clin Gastroenterol. 2005 Apr;39(4 Suppl 2):S90-S102

Immunpathogenese der PBC

Die E2-Untereinheiten des Pyruvatdehydrogenasekomplexes (PDH-E2) und zwei verwandte Dehydrogenasen der inneren Mitochondrienmembran sind Autoantigene der antimitochondrialen Antikörper (AMA, Subtyb M2). Bei der PBC (nur bei ihr!) findet sich ein strukturverwandtes Molekül (Oligopeptid mit Sequenzhomologien) auf der Oberfläche von Cholangiozyten (Kreuzreaktivität mit AMA); es wird nach Lebertransplantation erneut exprimiert. Es spielt wahrscheinlich in der Entstehung (Pathogenese) der PBC eine zentrale Rolle. 18)Semin Liver Dis. 2005 Aug;25(3):337-46

Für eine Immunpathogenese sprechen auch

  • das Mäusemodell: nach Impfung mit PDH entwickelt sich eine PBC, 19)Liver 2000; 20: 351-6
  • der Befund von AMA-IgA in der Galle von PBC-Patienten ()Hepatology 2000; 32: 910-5)) und
  • die Assozoiation mit anderen Autoimmunkrankheiten (z. B. Autoimmunhepatitis (PBC-AIH-Overlap-Syndrom), rheumatoide Arthritis, Sjögren Syndrom.

Entzündliche Infiltrate im Bereich der Portalfelder bewirken über einen autoimmunologischen Angriff der T-Lymphozyten eine fortschreitende Destruktion der kleinen Gallengänge; reaktiv kommt es zu neuen Gallengangsproliferationen, die später für die Drainage jedoch nicht mehr ausreichen, so dass eine Cholestase eintritt. Durch Fibrosierungsprozesse entwickelt sich allmählich eine Leberzirrhose mit portaler Hypertension.

Möglicherweise spielen hormonelle Einflüsse eine Rolle, da ganz überwiegend Frauen betroffen sind. Daher ist von Bedeutung, dass Östrogenrezeptoren auf biliären Epithelzellen von PBC-Patienten gefunden werden. 20)Hepatology 1993; 18: 1108-1114

TNF-alpha und TGF-beta finden sich entsprechend der Krankheitsaktivität erhöht. 21)Marker: J Gastroenterol Hepatol. 2002; 17: 196-202 Zur Entwicklung der PBC kann beitragen, dass TNF-alpha und Interferon-gamma die epitheliale Barriere-Funktion der Cholangiozyten vermindern. 22)Liver Int. 2003; 23: 3-11


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Literatur

Literatur
1 Semin Immunopathol. 2009 Sep;31(3):283-307
2 Surg Pathol Clin. 2018 Jun;11(2):329-349. DOI: 10.1016/j.path.2018.02.010
3 World J Gastroenterol. 2015 Jul 7;21(25):7683-708. doi: 10.3748/wjg.v21.i25.7683. PMID: 26167070; PMCID: PMC4491957.
4 Hepatology. 2005 Nov; 42(5):1194-202.
5 Tanaka A et al. Am J Gastroenterol 2001; 96: 8-15
6 J Gastroenterol Hepatol. 2013 Aug;28(8):1397-402. doi: 10.1111/jgh.12165. PMID: 23432218.
7 J Immunol Res. 2017;2017:5295164. doi: 10.1155/2017/5295164. Epub 2017 May 31. PMID: 28642883; PMCID: PMC5470032.
8 World J Gastroenterol. 2006 Jun 14;12(22):3537-45
9 Gastroenterology. 2000 Dec;119(6):1681-91. doi: 10.1053/gast.2000.20184. PMID: 11113090.
10, 11 Dig Liver Dis. 2009 Feb;41(2):156-63. doi: 10.1016/j.dld.2008.02.015. Epub 2008 Apr 18. PMID: 18395502; PMCID: PMC2626155.
12 Clin Exp Immunol 1993; 92: 308-16; J Hepatol 1994; 21: 673-7
13 Mason A, Nair S. Curr Gastroenterol Rep 2002; 4: 45-51
14 J Autoimmun 2013;46:97-111
15 Curr Hepatology Rep 2017;16:119-123
16 Semin Liver Dis. 2007 Feb;27(1):77-98
17 J Clin Gastroenterol. 2005 Apr;39(4 Suppl 2):S90-S102
18 Semin Liver Dis. 2005 Aug;25(3):337-46
19 Liver 2000; 20: 351-6
20 Hepatology 1993; 18: 1108-1114
21 Marker: J Gastroenterol Hepatol. 2002; 17: 196-202
22 Liver Int. 2003; 23: 3-11