Obeticholsäure

Obeticholsäure (obeticholic acid, OCA) ist eine synthetische Gallensäure. Sie ist eine neue Option zur Behandlung chronisch-cholestatischer Leberkrankheiten, speziell der Primär biliären Cholangitis (PBC).


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Das Wichtigste

Kurzgefasst
Obeticholsäure ist ein synthetisches Derivat der physiologischen Gallensäure Chenodesoxycholsäure. Sie bindet an einen nukleären Hormonrezeptor, der verschiedene Stoffwechselprozesse beeinflusst. Sie unterdrückt so auch die Neusynthese von Gallensäuren.

Da Obeticholsäure ähnlich, jedoch stärker als UDCA wirkt, bietet sie sich zur Behandlung chronisch-cholestatischer Leberkrankheiten an. So wirkt es günstig bei der Behandlung besonderer Fälle einer therapieresistenten PBC und einer nichtalkoholischen Fettleberhepatitis (NASH). Allerdings muss mit einer erhöhten Rate an Nebenwirkungen, so vor allem an Juckreiz, gerechnet werden.

Chemische Struktur

Obeticholsäure ist ein Derivat der physiologisch vorkommenden Gallensäure Chenodesoxycholsäure, nämlich 6-Äthylchenodesoxycholsäure (6E-CDCA) (oder auch α-Äthylchenodesoxycholsäure).

Wirkmechanismus

Obeticholsäure bindet an den als Transkriptionsfaktor wirkenden nukleären Hormonrezeptor (Farnesoid-Rezeptor X, FXR, im Zellkern), der als ein Hormonrezeptor sowie als Gallensäuresensor fungiert. Über diese Bindung beeinflusst sie den Zuckerstoffwechsel und den Fettstoffwechsel und hemmt die Gallensäureneubildung in der Leber. Damit schützt sie die Leber bei verschiedenen chronischen Krankheiten vor dem negativen Einfluss toxischer Gallensäuren 1)Nat Rev Endocrinol. 2014 Aug;10(8):488-98 2)Acta Pharm Sin B. 2015 Mar;5(2):135-144. Sie scheint auch über einen weiteren Mechanismus günstig zu wirken: sie beschleunigt den Transports von Gallensäuren aus dem Blut in die Galle. Sie senkt damit ihre Konzentration und Kontaktzeit in den Leberzellen (Hepatozyten), damit verkürzt sie auch die Einwirkzeit der toxischen Gallensäuren. 3)J Hepatol. 2021 Jan;74(1):58-65. doi: 10.1016/j.jhep.2020.07.028. Epub 2020 Jul 25. PMID: 32717289.

PBC-Therapie

Eine präklinische Studie mit 10 – 50 mg Obeticholsäure tgl. für 3 Monate zeigte ein Ansprechen bei Patienten mit primär biliärer Cholangitis (PBC), die auf UDCA nicht reagierten. Die Gamma-GT sank um 48-63%, die ALP um 21-25%, die ALAT um 21-35%. Ein dosisabhängiger Nebeneffekt war Juckreiz, der meist durch Dosisreduktion beherrschbar war 4)Gastroenterology. 2015 Apr;148(4):751-61 5)Expert Rev Clin Pharmacol. 2016 Jan;9(1):13-26.

Eine 12-monatige Studie an 217 Patienten mit PBC, bei denen UDCA unzureichend wirkte oder die UDCA nicht vertrugen, führte Obeticholsäure bei 46-47% zu einer deutlichen Senkung der alkalischen Phosphatase (aP) auf Werte unter dem 1,67-fachen der oberen Normgrenze, wobei 93% der Patienten weiterhin UDCA als Hintergrundmedikation erhielten. Die 10 mg-Obetichol-Gruppe unterschied bezüglich der aP-Senkung praktisch nicht von der 5 mg-Gruppe (bei der die Dosis bei Verträglichkeit auf 10 mg erhöht wurde). Allerdings waren die Juckreiz-Nebenwirkungen bei der 10 mg-Gruppe mit 68% deutlich größer als bei der 5(-10)-mg-Gruppe mit 56% und vor allem als bei der Placebogruppe mit 38%. Innerhalb der 12 Monate der Studiendauer wurden keine signifikanten Änderungen der Fibrosestadien erzielt 6)N Engl J Med 2016; 375:631-643. Offen bleibt die Frage, ob Obeticholsäure bei PBC-Patienten, die auf UDCA unzureichend ansprechen, lediglich eine günstige Laborkosmetik oder auf längere Sicht eine Prognoseverbesserung bewirkt.

Therapie der nichtalkoholischen Fettleber

In einer Studie an Patienten mit Fettleberhepatitis (Steatohepatitis, NASH) wurde die Wirkung von 25 und 50 mg Obeticholsäure für 6 Wochen bezüglich Senkung der Insulinresistenz geprüft. Obetichol erhöhte die Insulinempfindlichkeit um etwa 20%, senkte die Gamma-GT– und ALAT-Aktivität, führte zu Gewichtsverlust und senkte auch die Marker für eine Leberfibrosierung 7)Gastroenterology. 2013 Sep;145(3):574-82.

Eine größere Studie an nicht-zirrhotischen Patienten mit nichtalkoholischer Steatohepatitis wies nach, dass Obeticholsäure nicht nur die Leberwerte besserte sondern in 45% der Patienten mit Leberbiopsie auch die Leberhistologie (vs. 21% in der Placebogruppe). Als Nebenwirkung trat in 23% Juckreiz (Pruritus) auf 8)Lancet. 2015 Mar 14;385(9972):956-65.


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Verweise

 


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).


Literatur

Literatur
1 Nat Rev Endocrinol. 2014 Aug;10(8):488-98
2 Acta Pharm Sin B. 2015 Mar;5(2):135-144
3 J Hepatol. 2021 Jan;74(1):58-65. doi: 10.1016/j.jhep.2020.07.028. Epub 2020 Jul 25. PMID: 32717289.
4 Gastroenterology. 2015 Apr;148(4):751-61
5 Expert Rev Clin Pharmacol. 2016 Jan;9(1):13-26
6 N Engl J Med 2016; 375:631-643
7 Gastroenterology. 2013 Sep;145(3):574-82
8 Lancet. 2015 Mar 14;385(9972):956-65