Pankreaskarzinom

Pankreaskarzinom (engl.: pancreatic cancer) bedeutet Bauchspeicheldrüsenkrebs. Es handelt sich um einen epithelialen malignen Tumor des Pankreas. Der Erkrankungsgipfel liegt etwa bei 70 Jahren. Die Prognose ist insgesamt schlecht, da der Tumor sich meist rasch ausbreitet, erst spät entdeckt wird und kaum auf Chemotherapie anspricht.

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Das Wichtigste verständlich

Kurzgefasst

Das Pankreaskarzinom ist ein Krebs der Bauchspeicheldrüse (Pankreas), dessen häufigste Form das im Ausführgangsystem wachsende „duktale“ Karzinom ist. Es wird meist erst so spät entdeckt, dass die Heilungschance nur gering ist. Ursache: Das Pankreaskarzinom ist typischerweise, aber nicht immer, Folge einer chronischen Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis). Ihre Hauptursache ist ein ausgedehnter Alkoholgenuss. Symptome: Je nach Lage und Ausbreitung kann das Karzinom lange beschwerdefrei verlaufen, jedoch auch chronische und heftige Bauchschmerzen verursachen. Sitzt der Krebs im „Pankreaskopf“, so kann er frühzeitig zu einer Gelbsucht führen. Diagnostik: Sie stützt sich auf bildgebende Verfahren , wie die Ultraschalluntersuchung oder eine Computertomographie. Wenn an der Diagnose Zweifel bestehen, kann eine Gewebeprobe (Histologie) und mikroskopische Untersuchung des Punktats Klarheit schaffen. Insbesondere Menschen mit einer chronischen Bauchspeicheldrüsenentzündung sollten mit bildgebenden Verfahren überwacht werden. Der Tumormarker CA19-9 ist ein wichtiger Verlaufsparameter. Behandlung: Die Möglichkeiten zur Behandlung sind wegen des meist fortgeschrittenen Stadiums bei der Erstdiagnose meist beschränkt. Sie umfassen endoskopische sowie operative Eingriffe und medikamentöse Optionen. Gemcitabin ist eine häufig verwendete Option für eine Chemotherapie. Eine Heilung ist selten möglich. Das therapeutische Ziel kann in vielen Fällen nur eine Lebensverlängerung und Symptomlinderung sein. Der oft ausgeprägten Gewichtsabnahme kann offenbar durch Substitution von Pankreasenzymen entgegen gewirkt werden. → Eine Darstellung des Pankreaskarzinoms in Bildern finden Sie hier.

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Formen

Das Pankreaskarzinom lässt sich histologisch unterteilen in folgende Formen:

• Duktales Adenokarzinom, mit > 80% am häufigsten,
• undifferenziertes Karzinom, etwa 4%,
• adenosquamöses Karzinom, etwa 3%,
• Muzinöses, nicht zystisches Karzinom (Zystadenokarzinom), etwa 2%,
• Siegelringkarzinom, etwa 1%,
• Azinuszellkarzinom, etwa 1%.

Lokalisation

Der Tumor findet sich in der Bauchspeicheldrüse ungleich verteilt:

• 70% Pankreaskopf: kann zu einem Verschlussikterus führen,
• 20% Corpus: kann durch Einbeziehung des Plexus solaris sehr schmerzhaft werden,
• 10% Schwanz: kann lange unentdeckt bleiben, auch Diabetes fördern.

Risikofaktoren

Als Risikofaktoren für den Tumor gelten:

• Nikotin,
• Alkohol,
• chronische Pankreatitis,
• hereditäre Pankreatitis,

Kaffee gehört nach neueren Untersuchungen nur zu den schwachen Risikofaktoren (RR 1,06). (1)Minerva Med. 2016 Aug;107(4):270-8.

Zu den genetischen Risikofaktoren gehören insbesondere folgende Onkogene:  KRAS, CDKN2A, TP53 und SMAD4. Mutationen von KRAS und CDKN2A sind früh nachweisbar (2)Lancet Volume 388, No. 10039, p73–85, 2 July 2016 .

Häufigkeit, Verlauf

Das Pankreaskarzinom ist nach dem Kolon- und dem Magenkarzinom der dritthäufigste Krebs im Gastrointestinaltrakt.

Die Neuerkrankungsrate in Deutschland lag 2009 für Männer und Frauen bei 7790 und 7840 pro Jahr; 2014 wird mit 8500 und 8900 Neuerkrankungen gerechnet. Die Zahl der Sterbefälle an Pankreaskarzinom liegt nur gering unterhalb der Neuerkrankungsrate (Angaben des Robert-Koch-Instituts), was zeigt, dass keine bedeutenden Therapiemöglichkeiten zur Verfügung stehen.

Nur etwa 6% der Patienten mit Pankreaskarzinom überleben 5 Jahre. Weniger als 20% sind bei Diagnosestellung noch operabel. Die Prognose ist um so schlechter, je mehr Stroma und entzündliche fibroplastische Reaktion der Tumor produziert. (3)Clin Gastroenterol Hepatol. 2008 Oct; 6(10):1155-61 (4)Curr Opin Gastroenterol. 2013 Sep;29(5):537-43

Entstehung

Der erste Schritt zur Entstehung ist eine Umwandlung azinärer Zellen zu duktalen Zellen (acinar-to-ductal metaplasia, ADM). Der entscheidende Signalweg, die die Metaplasie auslöst, wird durch das stressinduzierbare GRP78 (78-kDa-glukosereguliertes Protein) unterdrückt. Das GRP78 kann mutieren und seine schützende Funktion verlieren. Die ADM wurde als ein Schlüsselmechanismus der Tumorinitiation von PDAC (pankreatisches duktales Adenokarzinom) identifiziert. (5)Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 May 16;114(20):E4020-E4029. DOI: 10.1073/pnas.1616060114 Die Kenntnis der ersten Schritte ist Ausgang für die Suche nach Markern, die eine frühe therapeutische Intervention ermöglichen können. (6)Cell Oncol (Dordr). 2022 Apr;45(2):201-225. DOI: 10.1007/s13402-022-00664-x.

Stadieneinteilung

Staging

• TX Keine Beurteilbarkeit des Primärtumors

• T1 Tumor aus das Pankreas beschränkt, max. Durchmesser 2 cm

• T2 Tumor aus das Pankreas beschränkt, max. Durchmesser >2 cm

• T3 Tumor überschreitet die Organgrenzen

• T4 Tumorinfiltration von Nachbarorganen

• NX Lymphknoten nicht beurteilbar

• N0 keine regionären Lymphknoten befallen

• N1 regionäre Lymphknoten befallen

Grading

• GX keine Beurteilung des Differenzierungsgrades

• G1 gut differenziert (<5 Mitosen)

• G2 mäßig differenziert (6-10 Mitosen)

• G3 wenig differenziert (>10 Mitosen)

Stadieneinteilung

• Stadium I T1 N0 M0 T2 N0 M0

• Stadium II T3 N0 M0

• Stadium III T1-3 N1 M0

• Stadium IV T3 N1 M1 T4 N0/1 M0 T1/2/3/4 N0/1 M1

Symptomatik und Klinik

Regelmäßig auftretende Frühsymptome fehlen. Folgende Symptome treten meist spät auf :

• Abgeschlagenheit

• Appetitverlust und Gewichtsabnahme bis hin zur Tumorkachexie

• Ikterus (in der Regel durch Tumorverschluss hervorgerufen)

• Schmerzen im Mittelbauch mit Ausstrahlung in den Rücken (Zeichen einer Infiltration des Plexus coeliacus).

• Aszites (Hinweis auf Peritonealkarzinose)

• Thrombosen (paraneoplastisch bedingt)

Das klinische Erscheinungsbild wird bestimmt durch die Lokalisation, die Invasivität und die Größe des Tumors.

• Bei Lage im Pankreaskopf in der Nähe des Gallengangs kann frühzeitig ein obstruktiver schmerzloser Ikterus auftreten,
• bei Lage im Corpus und starker Invasivität können durch Infiltration des Ganglion coeliacum starke Oberbauchschmerzen oder durch Obstruktion des Pankreasgangs eine distal sich ausbreitende Pankreatitis mit entsprechenden Beschwerden.

Prädisposition

Chronische Pankreatitis: Die Symptome bei einem Pankreaskarzinom heben sich von denen einer chronischen Pankreatitis kaum ab: Inappetenz (Appetitlosigkeit) und Gewichtsabnahme dominieren, je nach Lage des Krebses auch Schmerzen. Patienten mit lang dauernder chronischer Pankreatitis sollten daher regelmäßig durch bildgebende Verfahren und Kontrolle des CA19-9 auf die Entwicklung eines Pankreaskarzinoms untersucht werden.

→ Mehr zur chronischen Pankreatitis.

Familiäre Karzinombelastung: Gehäufte Pankreaskarzinome in der Familie, das Peutz-Jeghers-Syndrom, das „familiäre atypische multiple Muttermal- und Melanom-Syndrom“ sowie das hereditäre Mamma- und Ovarialkarzinom sind Anlass, auch auf ein Pankreaskarzinom hin zu überwachen. (7)Dtsch Arztebl 2002; 99: A2489-2495 Ein Screening auf z. B. CDKN2A-, BRCA2- oder PRSS1-Mutation vermag solche Prädispositionen aufzudecken. Zu den prädisponierenden Onkogenen gehören auch KRAS, TP53 und SMAD4 (8)Lancet, Volume 388, No. 10039, p73–85, 2 July 2016 .

Diagnostik

Folgende Wege führen häufig zum Verdacht auf ein Pankreaskarzinom:

• Der Verdacht auf ein Pankreaskarzinom kommt bei anhaltender Appetitlosigkeit und Gewichtsabnahme auf, besonders wenn eine chronische Pankreatitis bekannt ist.
• Gelegentlich stößt man auf eine Raumforderung im Pankreaskopf, wenn die Ursache einer neu aufgetretenen Gelbsucht abgeklärt und eine Sonographie der Leber durchgeführt wird, bei der sich ein gestauter Gallengang bis zum Pankreas verfolgen lässt.
• Ungeklärte Bauchschmerzen führen zu einer bildgebenden Diagnostik des Abdomens, bei der (in eher seltenen Fällen) ein Tumor im Pankreas gefunden wird.

→ Pankreaskarzinom in Bildern

Abdomensonographie

Die Abdomensonographie dient dem Nachweis einer Raumforderung im Pankreas und ggf. auch von Lymphknoten- und Lebermetastasen. Nachweis von Aszites.

→ Mehr zur Sonographie und zur Sonographie der Leber.

Endosonographie und Feinnadelaspiration

Mit der Endosonographie gelingt oft auch der Nachweis kleiner Herde im Pankreas und von regionalen Lymphknoten. Die Methode ist für die Stadieneinteilung wichtig. Sie ist zur Erkennung von Frühformen möglicherweise sensitiver als andere bildgebende Verfahren.

Eine endoskopische Ultraschall-geführte Feinnadelaspiration führt zu zytologischem Material, das eine relativ hohe Aussagekraft bezüglich eines Pankreaskarzinoms besitzt und deshalb meist angeschlossen wird. Es ist jedoch zu beachten, dass in etwa 20% falsch negative Ergebnisse zu erwarten sind (s. u.).

→ Mehr zur Endosonographie.

Duplexsonographie

Nachweis einer Milzvenen- und Pfortaderthrombose
→ Mehr zur Duplexsonographie

Röntgen-Thorax

Nachweis eines Pleuraergusses und von Metastasen

Computertomographie

Nachweis einer Raumforderung im Pankreas und von Metastasen

→ Mehr zur Computertomographie

ERCP / MRCP

Nachweis von tumorbedingten Gangabbrüchen. Manchmal erkennt man mit diesen Methoden kleine Tumore, die sonst nicht nachweisbar sind. Die Techniken der ERCP können auch verwendet werden, um eine Verengung der Gallenwege durch das Pankreaskarzinom zu überbrücken.

→ Mehr zur ERCP.

Laborwerte

Der Tumormarker CA 19-9 (Sensitivität und Spezifität jeweils von etwa 80%) stützt die Diagnose, beweist sie aber nicht. Er dient der Verlaufskontrolle.

In einer retrospektiven Analyse von 111 Paienten mit duktalem Adenokarzinom (PDAC) hatten 29 ein normales CA 19-9 (< 37 U/mL). Von ihnen hatten etwa 52% erhöhte Werte von CEA und/oder CA 125. Die Überlebensrate nach 6 Monaten war höher für die CA 19-9-negative Gruppe (58,62 % vs. 47,56 %). (9)World J Clin Oncol. 2022 Jul 24;13(7):630-640. DOI: 10.5306/wjco.v13.i7.630.

Neue Marker: Drei Marker, die frühzeitig im Urin nachweisbar sind (LYVE1, REG1B und TFF1), haben sich zusammen mit CA19-9 als Hinweisgeber auf die Entwicklung einer Pankreaskarzinoms mit hoher Voraussagekraft erwiesen (s. u.). Sie können bei der Entscheidung für eine Pankreasresektion noch vor Nachweis eines Tumors wertvoll sein. (10)Int J Cancer. 2022 Sep 12. DOI: 10.1002/ijc.34287

Histologie

Gewebegewinnung durch Feinnadelpunktion (Ultraschall- oder CT-gesteuert). Die Tumore bestehen aus ungewöhnlich viel Stroma und weniger Tumorzellen. Die Zytologie ist daher in ca. 20% falsch negativ.

Molekulargenetik

Molekulargenetische Untersuchung des Pankreassekrets auf Mutationen des Onkogens K-ras. Dies ist ein neuer Ansatz, der vielversprechend ist, da 70-80% der Pankreaskarzinome solche Mutationen aufweisen. Allerdings hat auch die chronische Pankreatitis in ca 40% solch eine Punktmutation. Zur Zeit wird an einer Diskriminierung gearbeitet (11)Watanabe H. Pancreas 1998; 17: 341-347.

Weiter zur Therapie: bitte umblättern (NEXT)

Therapie

Operation

Bei frühzeitiger Erkennung in den Stadien I und II kann eine operative Therapie angestrebt werden (Whipple-Operation, Pylorus erhaltende Pankreasresektion. Meist zeigen sich intraoperativ Lymphknotenmetastasen, die zuvor nicht darstellbar waren, so dass eine kurative Behandlung nur sehr eingeschränkt möglich ist. Gelingt eine R0-Resektion, liegt dennoch die mittlere Lebenserwartung bei 1 – 1½ Jahren und die 5-Jahresüberlebensrate unter 20%.

Eine neue Methode stellt die Kryoresektion mit Einlage von Jod-125 zur lokalen Radiotherapie dar. Das mittlere Überleben stieg auf 16,2 Monate, etwa die Hälfte der Patienten überlebte 12 Monate oder mehr. Die Überlebensrate nach 2 Jahren lag bei fast 23% und nach 3 Jahren bei 9%). (12)World J Gastroenterol. Dec 21, 2012; 18(47): 7056–7062

Eine palliative Operation kann bei Magenausgangs- oder Duodenalstenose erforderlich werden.

Endoskopische Therapiemöglichkeiten

Endoskopische Verfahren können zur Galleableitung bei Tumorkompression des distalen Choledochus (Stenteinlage) eingesetzt werden (ERCP mit Papillotomie und Galledrainage bzw. Stenteinbringung).

Strahlentherapie

Sie ist als alleinige Therapie oder in Kombination mit einer Operation nicht erfolgversprechend. Eine kombinierte Radiochemotherapie kann Vorteile bringen. Eine Schmerzbestrahlung kann indiziert sein.

Chemotherapie

Die heutigen Maßstäbe für die Therapieindikation berücksichtigen nicht nur das objektive Ansprechen, sondern auch die Symptomlinderung (clinical benefit response, CBF). (13)Storniolo A.M. et al. Cancer 1999; 85: 1261-1268

Gemcitabin: Das Pankreaskarzinom spricht insgesamt schlecht auf Chemotherapie an. Gemcitabin scheint in einigen Fällen (ca. 20%) die Symptomatik verbessern und den Verlauf verlangsamen zu können und gilt seit vielen Jahren als Erstlinien-Standardtherapie (14)Oncology (Williston Park). 2014 Jan;28(1):70-4.. Eine Heilung ist nicht erzielbar.

Kombinationstherapien: Um die Wirksamkeit einer Gemcitabin-Monotherapie zu erhöhen, können Kombinationen angewandt werden, so z. B. Gemcitabin plus Erlotinib oder Gemcitabin plus nab-Paclitaxel. Allerdings ist das Pankreaskarzinom vielfach primär resistent gegen Gemcitabin oder wird es im Therapieverlauf. Daher sind Alternativen gefragt, die individuell angeboten werden können. Solch eine Alternative ist das Multidrug-Regime von Leucovorin, Fluorouracil, Irinotecan und Oxaliplatin (FOLFIRINOX). (15)Oncology (Williston Park). 2014 Jan;28(1):70-4.

nab-Paclitaxel: Dieses in Mikropartikeln Albumin-gebundene Präparat kombiniert mit Gemcitabin verbessert das Ansprechen des metastasierenden Pankreaskarzinoms (Gesamtüberleben, progressionfreies Überleben und Ansprechrate) signifikant. Das mittlere progressionsfreie Überleben verlängerte sich von 3,7 Monate (Gemcitabin-Gruppe) auf 5,5 Monate (Kombinationsgruppe). Das Gesamtüberleben steigerte sich von 22% auf 35% nach 1 Jahr. Als bedeutende Nebenwirkungen traten gehäuft eine periphere Neuropathie und eine Knochenmarkschädigung auf. (16)N Engl J Med. 2013 Oct 31;369(18):1691-703

Nanoliposomales Irinotecan zusammen mit Fluoruracil und Folinsäure: Eine Phase-3-Studie weist nach, dass in Fällen einer vorherigen Gemcitabin-basierten Therapie eine nachfolgende Therapie mit nanoliposomalem Irinotecan plus mit Fluoruracil (FU) und Folinsäure zu einem nochmaligen Ansprechen führt mit einer Verlängerung des Überlebens um etwa 2 Monate (6,1 vs. 4,2 Monate) gegenüber alleiniger FU/Folinsäure-Therapie. Die Nebenwirkungen umfassen vor allem Neutropenie (27%), Diarrhö (13%), Erbrechen (11%) und Abgeschlagenheit (14%) (17)Lancet 2016; 387: 545-57.

Rindenextrakt des Amur-Korkbaums: Der „Phellodendron amurense Bark Extract“ hat Antitumor-Eigenschaften beim Pankreaskarzinom durch selektive Modulation des Signalwegs, der Entzündungen auslöst (via STAT3/NF?B/Cox-2). (18)Clin Cancer Res. 2013 DOI: 10. 1158/1078-0432-CCR-13-1664 Als dafür verantwortliche Substanz ist Berberin identifiziert worden, das auch in Coptidis Rhizomen (chinesische und japanische Goldfaden) vorkommt. (19)Mol Cell Biochem. 2014 Sep;394(1-2):209-15. Beim Magenkarzinom hemmte es verschiedene Signalwege (mTOR, Akt, MAPK (ERK, JNK und p38) und induzierte dadurch Autophagie. (20)Biomed Pharmacother. 2020 Aug;128:110245. DOI: 10.1016/j.biopha.2020.110245. Therapiestudien dazu fehlen.

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Schmerztherapie

Bei Befall des Plexus coeliacus können erhebliche Schmerzen auftreten, die ein intensives Schmerzschema erfordern (z. B. das WHO-Stufenschema). Basis sind meist Opioide (Retardform + kurzzeitig wirksame Rescue-Medikamente, ggf. parenterale Zufuhr über Pumpen als patientenkontrollierte Analgesie, Fentanyl-Pflaster), ggf. Plexusverödung durch CT-gesteuerte Alkoholinjektion.

Begleitende Behandlung

Zusätzlich sind oft Antidepressiva, Antiemetika und Laxantien hilfreich und indiziert.

Behandlung der Gewichtsabnahme

Der oft ausgeprägten Gewichtsabnahme kann offenbar durch Substitution von Pankreasenzymen entgegengewirkt werden. (21)Nature Volume 558, pages600–604 (2018) https://www.nature.com/articles/s41586-018-0235-7

Neue Entwicklungen

Frühdiagnose durch neue Marker: Beim Bauchspeicheldrüsenkrebs (Pankreaskarzinom) hängt die Heilungschance entscheidend davon ab, wie frühzeitig er entdeckt wird. Jetzt wird von 3 neuen Biomarkern (LYVE1, REG1B und TFF1) mit hoher Voraussagekraft berichtet. Zusammen mit dem bekannten Marker CA19-9 deuten sie laut einer Studie lange vor Nachweis eines Tumors auf die Krebsentwicklung hin (1 Jahr zuvor Sensitivität von 72% und Spezifität von 90%, zwei Jahre zuvor 53% und 80%). Für Patienten mit erhöhten Risiko, wie es bei einer chronischen Pankreatitis besteht, kann dies lebensrettend sein. (22)Int J Cancer. 2022 Sep 12. DOI: 10.1002/ijc.34287

Onkolytische Viren können helfen, Tumorzellen selektiv zu bekämpfen. (23)Expert Opin Ther Targets. 2012 Oct;16(10):945-58. doi: 10.1517/14728222.2012.712962 Inzwischen ist demonstriert worden, dass onkolytische Mutanten von Adenoviren (Ad5-3Δ-A20T) hoch selektiv Zellen eines Pankreaskarzinoms befallen, die den αvβ6-Integrinrezeptor exprimieren, was die meisten Tumore dieser Art tun. Es wird angenommen, dass dies für eine Therapieoptimierung ausgenutzt werden kann. (24)Mol Cancer Ther. 2018 Jan 24. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-17-0671. Ähnliche Entwicklungen erfolgen auch für andere Tumore, wie für das Ovarialkarzinom (25)Oncotarget. 2016 May 10;7(19):27926-37. doi: 10.18632/oncotarget.8545.

Hemmung der Makropinozytose: Das Pankreaskarzinom ist durch die Bildung von Narbengewebe (kollagenem Bindegewebe) gekennzeichnet, welches die eigene Durchblutung behindert. Auch Medikamente können schlecht die Tumorzellen erreichen. Um selbst jedoch dort gut gedeihen zu können, versorgen sich die Krebszellen über eingestülpte Bläschen („Makropinozytose“). Seit man das erkannt hat, denkt man über einen neuen Therapieansatz nach: Könnte man diesen Prozess selektiv hemmen, so könnte man die Zellen „verhungern“ lassen. (26)Scand J Gastroenterol. 2021 Feb;56(2):177-179. DOI: 10.1080/00365521.2020.1855471. Epub 2020 Dec 5. … Continue reading

TCR-Gen-Therapie: Es wurden T-Lymphozyten mit Rezeptoren, die einen mutierten Oberflächenmarker der Tumorzellen erkennen, durch „genetic engineering“ hergestellt und infundiert. Der Tumor inkl. der Metastasen verkleinerte sich erheblich. Die Wirkung hielt nach einem halben Jahr an. Eine „TCR gene therapy“, die Oberflächenmarker von Tumorzellen zum Ziel hat (hier das mutierte KRAS G12D), ist eine neue Methode der Krebstherapie. (27)N Engl J Med 2022; 386:2112-2119 DOI: 10.1056/NEJMoa2119662

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Verweise

Fachinfos

• Zystadenom und Zystadenokarzinom des Pankreas
• Akute Pankreatitis
• Chronische Pankreatitis
• Whipple-Operation
• Pankreaskarzinom in Bildern
• Pankreatitis – Neues

Patienteninfos

• Die Bauchspeicheldrüse
• Pankreatitis – einfach erklärt

 

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Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).

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