Inhaltsverzeichnis
Allgemeines
Signalwege und Checkpoints bieten neue Ansatzpunkte für eine individualisierte Diagnostik und Therapie von Erkrankungen.
- Signalwege sind Wege einer biologischen Informationsübertragung in Zellen, meist von der Zelloberfläche in den Zellkern, und
- Checkpoints sind kritische Knotenpunkte in ihnen, die die Aktivität der Signalwege und damit die Aktivität der von ihnen abhängigen Zellfunktionen regulieren. Sie sind gesuchte Ziele für neue Therapien.
Hier werden ihre Grundlagen, die für das Verständnis einer modernen Präzisionsmedizin wichtig sind, in einfacher Form dargestellt. (1)Curr Med Chem. 2019;26(17):3009-3025. doi: 10.2174/0929867324666170804143706 (2)Neuro Oncol. 2015 Nov;17 Suppl 7(Suppl 7):vii26-vii31. doi: 10.1093/neuonc/nov174
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Signalwege
Signalwege in einer Zelle sind komplexe Netzwerke von biochemischen Reaktionen und Signalkaskaden, die Informationen von einer intrazellulären Funktionseinheit zu einer anderen übertragen, beispielsweise von einem Rezeptor an der Zelloberfläche oder im Inneren der Zelle in den Zellkern oder andere Zellorganelle.
Wenn ein passender Ligand, ein Molekül, welches an einen bestimmten Rezeptor passt, auf einen Rezeptor stößt und an ihn bindet, löst dies eine Kaskade von chemischen Reaktionen aus. Der Ligand wirkt als Signalmolekül. Durch die Bindung werden weitere Signalmoleküle, Enzyme und Proteine aktiviert, modifiziert oder inaktiviert. Letztendlich führen diese Reaktionen zu einer definierten zellulären Reaktion.
Solch ein Signalweg kann beispielsweise von einem Rezeptor an der Zelloberfläche in den Zellkern führen, dort die Aktivierung oder Hemmung eines Gens auslösen und darüber beispielsweise eine Immunantwort verändern oder einen Zellreparaturmechanismus in Gang setzen.
Signalwege spielen auf diese Weise eine entscheidende Rolle bei der Steuerung und Koordination verschiedener zellulärer Prozesse wie Wachstum, Entwicklung, Stoffwechsel, Zellteilung und Zelltod. Signalwege ermöglichen es Zellen, auf interne und externe Signale zu reagieren und entsprechende physiologische oder biochemische Reaktionen auszulösen.
Beispiele für Signalwege
- Der FOXO-Signalweg spielt eine Rolle bei Krebs und ist ein therapeutisches Ziel geworden. FOXOs sind an Prozessen beteiligt, die die Expression von PD1-Liganden auslösen, die wiederum die Immunabwehr (z. B. von Krebszellen) hemmen. (3)Int J Biol Sci. 2017 Jul 6;13(7):815-827. doi: 10.7150/ijbs.20052.
- Stammzellsignalwege: Signalmoleküle, die von Zelle zu Zelle diffundieren können, sorgen für eine konzentrationsabhängige Induktion spezifischer Zelltypen. Andere Signalmoleküle werden durch Zell-Zell-Kontakt ausgetauscht. Diese beiden Arten von Signalen wirken zusammen, damit Stammzellen nach Anforderung ausdifferenzierte Zellen nachproduzieren können, z. B. in der Schleimhaut des Magendarmtrakts. (4)Int J Mol Sci. 2020 Mar 16;21(6):2032. doi: 10.3390/ijms21062032
- Die NOTCH-Signalübertragung ist an verschiedenen biologischen Prozessen beteiligt, so beispielsweise an der Entwicklung von Geweben und Organen und an der Gewebereparatur. Eine fehlerhafte NOTCH-Signalübertragung spielt bei einer Reihe von Krankheiten eine Rolle, so auch bei einigen Krebsformen. (5)Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 24;7(1):95. doi: 10.1038/s41392-022-00934-y.
- Der Hedgehog-Signalweg (Hh) beschreibt den Weg einer Signalübertragung von der Zellmembran zum Zellkern und beeinflusst die Organentwicklung. Bei verschiedenen Krebsarten (z. B. Bruskrebs, Medukkoblastom, Eierstockkrebs, Darmkrebs) lässt sich eine Fehlregulation dieses Signalwegs feststellen. (6)Bosn J Basic Med Sci. 2018 Feb 20;18(1):8-20. doi: 10.17305/bjbms.2018.2756
- Der TREM2-Signalweg geht von einem Rezeptor auf der Zelloberfläche aus und verändert die Immunumreaktion z. B. der Mikroglia im Gehirn. Eine Erhöhung der TREM2-Signalaktivität reduziert die Amyloidablagerung und vermag im Tiermodell die Alzheimer-Entwicklung zu unterdrücken. (7)J Exp Med. 2022 Dec 5;219(12):e20212479. DOI: 10.1084/jem.20212479
Checkpoints im Zellzyklus
Checkpoints (Kontrollpunkte) sind spezifische Punkte im Zellzyklus, an denen die Zelle Überprüfungen durchführt, um sicherzustellen, dass alle erforderlichen Bedingungen für den Fortschritt des Zellzyklus erfüllt sind. Sie dienen als „Überwachungsmechanismen“ und gewährleisten die Genauigkeit und Integrität der Zellteilung. Checkpoints ermöglichen es der Zelle, potenzielle Fehler zu erkennen und zu korrigieren oder gegebenenfalls die Zellteilung zu stoppen.
Es gibt mehrere wichtige Checkpoints im Zellzyklus, darunter:
- G1/S-Checkpoint: Dieser Kontrollpunkt überwacht, ob die Zelle genügend Nährstoffe hat, ob das Zellwachstum abgeschlossen ist und ob die DNA-Schäden repariert wurden, bevor sie in die S-Phase des Zellzyklus übergeht.
- G2/M-Checkpoint: Dieser Kontrollpunkt überprüft, ob die DNA-Replikation erfolgreich abgeschlossen wurde und ob die DNA-Schäden repariert wurden, bevor die Zelle in die M-Phase (Mitose) übergeht.
- Spindle-Checkpoint: Dieser Kontrollpunkt überwacht die korrekte Anheftung und Ausrichtung der Chromosomen auf dem Spindelapparat während der Mitose. Er stellt sicher, dass die Chromosomen richtig aufgeteilt werden, bevor die Zelle in die Anaphase übergeht.
Wenn bei einem Checkpoint Probleme oder Abnormalitäten festgestellt werden, kann die Zelle den Zellzyklus stoppen, um die Schäden zu reparieren oder im schlimmsten Fall in den programmierten Zelltod (Apoptose) eintreten, um potenziell schädliche Zellen zu eliminieren.
Checkpoints sind von entscheidender Bedeutung für die Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase und die Vermeidung von unkontrolliertem Zellwachstum und der Lebensfähigkeit und Ausbreitung von Krebszellen.
PD-1-Checkpoint als Immunregulator
Immun-Checkpoints regulieren die Funktionen des Immunsystems. Diese Wege sind entscheidend für das Gleichgewicht zwischen Immunabwehr und Toleranz eigener Moleküle und Strukturen (Selbsttoleranz). Sie verhindern, dass das Immunsystem Zellen wahllos angreift. Ist das Immunsystem zu scharf eingestellt, kommt es zu Autoimmunkrankheiten. Ist es zu schwach eingestellt, können sich Krankheiten ausbreiten. Krebsarten können sich vor immunologischen Angriffen schützen, indem sie Immun-Checkpoint-Ziele stimulieren.
Der PD-1-Checkpoint (Programmed Cell Death Protein 1) ist ein wichtiger Kontrollpunkt im Immunsystem des Körpers. Er spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulation der Immunantwort und der Aufrechterhaltung des Gleichgewichts zwischen der Immunreaktion und der Vermeidung von übermäßiger Immunaktivität.
PD-1 ist ein Oberflächenprotein, das auf aktivierten Immunzellen, insbesondere T-Zellen, exprimiert wird. Seine Funktion besteht darin, die Immunantwort nach der Erkennung von Antigenen durch T-Zellen zu regulieren. PD-1 interagiert mit spezifischen Liganden, wie PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) und PD-L2, die von anderen Zellen, einschließlich Tumorzellen und entzündeten Geweben, exprimiert werden.
Die Interaktion von PD-1 mit seinen Liganden PD-L1 oder PD-L2 löst ein Signal aus, das die Aktivität der T-Zellen herunterreguliert. Dies führt zur Hemmung der T-Zell-Aktivierung und verringert die Fähigkeit der T-Zellen, effektiv gegen Krebszellen oder infizierte Zellen vorzugehen. Dieser Mechanismus wird als „immune checkpoint inhibition“ bezeichnet.
PD-1-Checkpoint bei Krebskrankheiten: Der PD-1-Checkpoint spielt eine wichtige Rolle in der Tumorimmunologie und bei der Immuntherapie von Krebserkrankungen. Tumorzellen können PD-L1 exprimieren und diese Interaktion nutzen, um sich der Erkennung und Bekämpfung durch das Immunsystem zu entziehen. Durch die Blockade des PD-1-Checkpoint-Mechanismus mit spezifischen Antikörpern, die PD-1 oder PD-L1 blockieren, kann die Immunantwort wiederhergestellt und verstärkt werden. Dies hat zu vielversprechenden Ergebnissen in der Krebstherapie geführt und zu einer verbesserten Kontrolle des Tumorwachstums bei bestimmten Krebsarten wie Lungenkrebs, Melanom und Nierenkrebs geführt.
Risiko von Autoimmunkrankheiten: Da Immuncheckpoint-Inhibitoren das Immunsystem wieder stärken, besteht das Risiko, dass durch sie eine immunologische Überreaktion hervorgerufen wird. In seltenen Fällen sind so Autoimmunkrankheiten verschiedener Art (z. B. eine Vaskulitis, eine Knochenmarksschädigung mit Neutropenie, eine Schilddrüsenunterfunktion aufgetreten. (8)J Immunother. 2023 Apr 1;46(3):107-110. DOI: 10.1097/CJI.0000000000000457 (9)Nat Rev Dis Primers. 2020 May 7;6(1):38. DOI: 10.1038/s41572-020-0160-6. (10)Cureus. 2022 Nov 15;14(11):e31552. DOI: 10.7759/cureus.31552. Dies ist bei der Therapieüberwachung im Auge zu behalten.
Ausblick: Die Blockade des PD-1-Checkpoints und anderer immunologischer Checkpoints hat das Potenzial, die Wirksamkeit der Immuntherapie zu verbessern und neue Behandlungsmöglichkeiten für Krebspatienten zu bieten. Allerdings profitieren nicht alle Patienten gleichermaßen von dieser Therapie. Welche Therapie im individuellen Fall z. B. einer Krebserkrankung oder einer Autoimmunkrankheit optimal wirksam ist, hängt davon ab, welche Bedingungen (Art der exprimierten Rezeptoren und der zirkulierenden Liganden) vorliegen. Es ist erwartbar, dass die Forschung rasche Fortschritte bei der Lösung dieser diagnostischen und therapeutischen Herausforderungen macht.
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Verweise
Literatur