Braunes Fett ist eine Population an besonders mitochondrienreichen braunen Fettzellen, welche darauf spezialisiert sind, Wärme zu erzeugen. Ihre Fähigkeit zur Thermogenese spielt bei der Evolution der Säugetiere eine große Rolle; so schützt sie beispielsweise Tiere im Winterschlaf vor dem Erfrieren.
Neugeborenen Kindern hilft braunes Fett, die Körpertemperatur aufrecht zu erhalten; was bereits direkt nach der Geburt wegen des plötzlichen Temperaturabfalls von eminenter Bedeutung ist. Mit zunehmendem Alter verliert das braune Fett an Bedeutung.
Auch Erwachsene besitzen (im Gegensatz zu früheren Annahmen) noch braunes Fett. „Beige“ Fettzellen, die zur Bräunung von weißem Fettgewebesbeitragen, tragen ebenfalls zur Thermogenese ohne Muskelzittern bei. Thermogenetisch aktive Fettzellen haben interessante und wahrscheinlich auch therapeutisch wichtige neue Perspektiven (siehe hier).
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Inhaltsverzeichnis
Herkunft und Charakteristik
Braunes Fett entwickelt sich aus Myoblasten (Vorläuferzellen, die sich auch zu Muskelzellen entwickeln können). Es hat die Aufgabe, Fett zu verbrennen, um Wärme zu gewinnen.
Typisch für braunes Fett sind intrazellulär multilokuläre kleine Fetttröpfchen, eine große Anzahl von Mitochondrien (wegen ihrer Cytochrome verantwortlich für die bräunliche Färbung) in den Zellen und eine deutliche Abgrenzung der Zellnester vom umgebenden Fettgewebe durch eine Bindegewebskapsel (1)Nat Med. 2013;19(5):631–634 (2)J Clin Invest. 2015;125(2):478–486.. Charakteristisch und wesentlich für die Entwicklung von braunem Fett ist ein Komplex aus den Proteinen PRDM16 und C/EPB-ß (Nature 2009; 460: 1154).
Funktion
Während in gelbem Fett der Abbau von Fett der Bildung von ATP, also von Energie, dient, führt sie in braunem Fett zur Wärmeerzeugung, der „Thermogenese“. Ein „Entkopplungsprotein“ (uncoupling protein 1, UCP1) bewirkt, dass die beim Abbau von Fett frei werdende Energie in Form von Wärme „verpufft“ und nicht, wie in gelbem Fett zum ATP-Aufbau verwendet wird. UCP1 ist in der inneren Mitochondrienmembran lokalisiert. Es wird durch Kälteexposition oder durch Nahrungsaufnahme aktiviert. Diese Stimuli führen damit zu einer Erhöhung der Oxidation freier Glukose und freier Fettsäuren und von Wärme (3)J Clin Invest. 2015;125(2):478–486..
Auf milde Kälteeinwirkung reagiert braunes Fett mit vermehrter Stoffwechselaktivität. Es beteiligt sich damit aktiv an der Temperaturregulation des Körpers. Seine Bedeutung steigt offenbar, je niedriger der Body-mass-Index ist; bei Adipositas ist die Menge an braunem Fett relativ gering (4)N Engl J Med. 2009;360(15):1500–1508 (5)N Engl J Med. 2009;360(15):1509–1517 (6)N Engl J Med. 2009;360(15):1518–1525..
Braunes Fett übt vor allem bei Neugeborenen eine existenzielle Funktion aus. Es ist zum Zeitpunkt der Geburt bereits voll ausgebildet und sorgt dafür, dass die Körpertemperatur ohne Muskelzittern trotz des geburtsbedingten Temperatursturzes konstant gehalten werden kann.
Die Funktion des braunen Fetts wird wesentlich vom Temperaturzentrum im Zwischenhirn aus über Fasern des Sympathicus gesteuert. Kälterezeptoren der Haut senden Signale über thermosensorische Neurone im Hinterhorn zu GABAergen Neuronen des Nucleus präopticus des Hypothalamus. Dort werden hemmende Wärme-sensitive Output-Neurone des präoptischen Areals (POA) in ihrer Aktivität unterdrückt. Es resultiert über die noradrenergen Fasern des Sympathicus eine Desinhibition (Enthemmung) des braunen Fetts und ein Anstieg seiner Thermogenese (7)Frontiers in Endocrinology | Cellular Endocrinology January 2012|Volume3.
Lokalisation
Bei Säuglingen findet man stoffwechselaktives braunes Fett vor allem auf dem Rücken zwischen den Schulterblättern und in den Nierengegenden. Neuere Erkenntnisse besagen, dass auch Erwachsene noch braunes Fett besitzen. PET/CT-Untersuchungen weisen einen erhöhten Umsatz von 18F-FDG (18F-fluoro-2-desoxy-d-Glukose) in symmetrischen Arealen beidseits oberhalb des Schlüsselbeins (supraclavikulär) und neben der Wirbelsäule (paravertebral), die nicht durch einen Tumor erklärt werden können, sondern besonders stoffwechselaktivem braunen Fett entsprechen (8)Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2002;29(10):1393–1398..
Dass beim Erwachsenen die Depots von braunem Fett zwischen den Schulterblättern verschwinden und oberhalb der Schlüsselbeine am Hals neue Depots erscheinen, wird durch einen möglichen evolutionären Vorteil erklärt: das Gewebe soll durch seine Wärmeerzeugung dazu beitragen, das Gehirn durch Aufwärmung seiner Blutzufuhr vor Kühle zu schützen (9)J Clin Invest. 2015;125(2):478–486..
Braune und beige Adipozyten
Es existieren zwei Formen Wärme erzeugender Fettzellen (Adipozyten); sie werden nach ihrer Färbung in braune und beige Fettzellen unterteilt.
- Braunes Fett, welches für die Thermogenese von Neugeborenen und Kleinkindern wesentlich ist, wird in zusammenhängenden und abgekapselten Depots gefunden, die sich bereits makroskopisch bräunlich abheben. Ihre Bildung ist mit der Geburt praktisch abgeschlossen.
- Demgegenüber finden sich beige zusammen mit weißen Fettzellen (Adipozyten) des normalen subkutanen Fettgewebes ohne Abgrenzung zu ihnen.
Beige Fettzellen enthalten eine erhöhte Anzahl von Mitochondrien, multilokulare Fetttröpfchen und das Entkopplungsprotein1 (UCP1). Sie sind hochgradig induzierbar. Unter längerer Kältereinwirkung kommt es zu einer starken Aktivierung mit erheblicher Vermehrung der Mitochondrien. Ein wesentlicher Reiz dazu kommt von (sympathischen, noradrenergen) Nervenfasern und letztlich vom Temperaturzentrum im Hypothalamus. Durch die deutliche Vermehrung der Mitochondrien färben sich Clustern solcher Zellen dunkler, so dass das weiße Fett bräunlicher erscheint (white adipose tissue browning, WAT browning). Ein auslösender Reiz ist kontinuierliche Kälte. Bei dauerhafter Wärme entwickeln sie sich wieder zurück (10)J Clin Invest. 2015;125(2):478–486..
Eine WAT-Bräunung, und damit eine Erhöhung der Kapazität, ohne Muskelzittern die Körpertemperatur zu erhöhen, wird durch verschiedene Auslöser angeregt, so durch chronische Kältereinwirkung, körperliche Arbeit und auch durch eine Langzeitbehandlung mit PPARγ-Agonisten (11)J Clin Invest. 2015;125(2):478–486..
Offenbar übt auch die Besiedlung des Darms mit Mikrobiota einen Einfluss auf die Fähigkeit zur „Bräunung von weißem Fett“ (12)Nat Med. 2015 Dec;21(12):1497-501. Vermittelt werden die Bildung beiger Fettzellen und ihre Aktivierung u. a. durch Interleukin 4 (IL4).
Beiges und braunes Fett gegen Adipositas
Menschen und Versuchstiere, die viel braunes Fett besitzen, sind schlank. BMI und Menge an braunem Fett sind umgekehrt miteinander assoziiert. Ein Ansatz zur Behandlung von Adipositas liegt in der Vermehrung braunen Fetts.
Ein Ansatz dazu liegt in der Förderung der Umwandlung von weißen in beige und weiter in braune Fettzellen, die die Fettverbrennung von sonstigen ATP-abhängigen Stoffwechselprozessen entkoppeln können. Dem Ansatz liegt die Beobachtung zugrunde, dass beige Fettzellen des normalen Fettgewebes hochgradig induzierbar sind. Eine Überlegung betrifft eine mögliche medikamentöse Beeinflussung der an der Bildung der beigen Fettzellen beteiligten Transkriptionsfaktoren (wie PRDM16) und Cofaktoren (wie PGC-1α oder EBF2). Die Entwicklungen sind mit hohen Erwartungen verknüpft (13)Mol Metab. 2015 Nov 14;5(1):57-65 (14)Diabetes Metab J. 2016 Feb;40(1):12-21.
Ein besonderer Ansatz basiert auf dem Befund, dass künstlich hergestellte (kultivierte) antientzündlich wirkende Makrophagen nach ihrer Injektion in überfütterte adipöse Mäuse zu einer Bräunung des weißen Fettgewebes führten, verbunden mit einer Reduktion der erhöhten Entzündungsmarker und einer Erhöhung der reduzierten Insulinempfindlichkeit (15)Adipocyte. 2015 Jan 7;4(2):123-8.
Mikro-RNAs
MicroRNA-203 (miR-203) ist ein neuer Ansatz zur Behandlung von Übergewicht. Es fördert die Bräunung des weißen Fettgewebes bei kälteexponierten Mäusen. Ein Ansatz über Mikro-RNA wird als erfolgversprechend angesehen. (16)Mol Metab. 2019 Oct;28:36-47. doi: 10.1016/j.molmet.2019.07.002. (17)Biology (Basel). 2022 Nov 13;11(11):1657. doi: 10.3390/biology11111657
Die Mikro-RNA miR-22 verringert die Fettansammlung als Reaktion auf eine high-fat-Diät, indem es die Differenzierung weißer Adipozyten verringert und die Aktivität braunen Fetts erhöht. miR-22 wird daher ebenfalls als potenzielles therapeutisches Ziel für Fettleibigkeit angesehen. (18)Metabolism. 2021 Apr;117:154723. doi: 10.1016/j.metabol.2021.154723
Verweise
Literatur