Magenkarzinom

Das Magenkarzinom ist der zweithäufigste Tumor des Gastrointestinaltrakts. Es wird meist erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert und ist dann kaum noch zu heilen.

Das Wichtigste

Kurzgefasst

Das Magenkarzinom ist ein bösartiger Tumor, der anfangs meist keine oder nur geringfügige unspezifische Symptome verursacht und daher oft zu spät entdeckt wird. Die Erkrankungshäufigkeit nimmt mit dem Alter zu.

Magenkrebs lässt sich heute aufgrund der Histologie und einer genetischen Analyse in verschiedene Untertypen klassifizieren.

Auslöser: Zu den Auslösern zählt insbesondere die chronische Helicobacter-Gastritis. Aber auch andere Faktoren, wie Rauchen, eine EBV-Infektion, Nitrite in der Nahrung und eine genetische Belastung spielen eine Rolle.

Therapie: Die Behandlung stützt sich auf Operation, Chemotherapie und Bestrahlung. Eine Heilung ist jedoch nur im Anfangsstadium durch eine Operation möglich. Wenn der Tumor durch Zufall so früh entdeckt wird, dass er auf die Schleimhaut (Mukosa) beschränkt ist und noch keine Tochtergeschwülste (Metastasen) gesetzt hat, kann er evtl. auch durch eine endoskopische lokale Schleimhautresektion (Mukosektomie) entfernt und damit geheilt werden. Die Tumore, die die Schleimhaut überschritten haben, sind selten völlig heilbar und bedürfen einer Chemotherapie. Neue Therapieformen beziehen Biologika ein und zielen auf inzwischen gut bekannte Signalwege, deren Störungen zur malignen Entartung führen.

Prognose: Die Prognose hängt vom Stadium und von der Ausdehnung des Tumors ab. Das Gesamtüberleben liegt für nicht operativ heilbare Tumore heute bei etwas über 12 Monaten.

Vorsorge: Menschen mit einer bekannten Veranlagung (Prädisposition: eine familiäre Belastung oder eine chronische Helicobacter-Gastritis) sollten sich regelmäßig untersuchen lassen. Wenn eine Magenspiegelung durchgeführt wird, sollte bei positivem Helicobacternachweis eine Eradikation erfolgen.


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Häufigkeit

Exophytisch wachsender, leicht blutender Tumor im Magen an der Angulusfalte zum Antrum hin, histologisch ein Adenokarzinom. Aufgefallen durch lang anhaltendes Völlegefühl nach Mahlzeiten (wegen Verengung und mangelnder Magenmotilität) und einem positiven Blutnachweis im Stuhl (FOBT).

In den letzten Jahrzehnten nimmt die Inzidenz und die Mortalität des Magenkarzinoms weltweit allmählich ab und liegt jetzt an der 5. Stelle der Tumorstatistik. Allerdings ist es die dritthäufigste Todesursache durch Krebs 1)CA Cancer J Clin. 2015 Mar;65(2):87-108, was an der späten Erkennung und dem schlechten Heilerfolg liegt. Heute macht das Magenkarzinom etwa 8% aller malignen Tumoren aus.

Die Häufigkeit des Magenkarzinoms ist altersabhängig; Männer sind geringfügig häufiger betroffen als Frauen. Das Erkrankungsalter liegt typischerweise über 60 Jahre; in ca. 10% findet es sich aber auch schon im Altersbereich ab 30-40 Jahren.

Entstehung

Von Bedeutung für die Entstehung eins Magenkarzinoms sind vielfältig 2)J Clin Oncol. 2013 Mar 1; 31(7):838-9:

  • genetische Disposition, gehäuft bei Blutgruppe A, eine Mutation des Gens PALB2 scheint eine familiäre Häufung hervorzurufen.
  • Umweltfaktoren wie Nikotin, Alkohol,
  • in der Nahrung vorkommende Krebs erregende Substanzen (Karzinogene), Nitrite und Nitrosamine,
  • atrophe Fundusgastritis (Typ-A-Gastritis)
  • EBV-assoziiert (9% der Magenkarzinome 3)Gastroenterology. 2009 Sep; 137(3):824-33),
  • Chronische Typ-B-Gastritis bei Helicobacter-pylori-Infektion
  • Magenteilresektion (BII-Resektion (Bilroth-II))
  • Morbus Menetrier
  • Magenschleimhautpolypen

Das Magenkarzinom wird wegen der Vielfalt der Ursachen als eine heterogene Gruppe angesehen 4)Clin Cancer Res. 2007 Jul 15; 13(14):4154-63. Die Heterogenität bedingt inzwischen eine neue molekulare Klassifizierung des Magenkarzinoms 5)Nature. 2014 Sep 11;513(7517):202-9 (s. u.).

Chronsiche Helicobacter-Gastritis als Präkanzerose

Die Schleimhautinfektion mit Helicobacter pylori führt zu einer chronischen atrophischen Gastritis, die zu einer intestinalen Metaplasie führt: es treten Schleimhautinseln mit einem intestinalen Typ (Darmtyp) von Zellen auf, in denen eine intraepitheliale Neoplasie und schließlich ein Adenokarzinom entstehen kann. Die chronisch atrophe Schleimhaut bedingt eine Abnahme der Salzsäuresekretion, was im Feedback eine Zunahme der Gastrinproduktion bewirkt. Diese stellt einen Wachstmsreiz dar und fördert die Krebsentstehung sowohl im Magen als auch möglicherweise im Dickdarm. 6)World J Gastroenterol. 2016 May 14;22(18):4576-84. doi: 10.3748/wjg.v22.i18.4576.

Nitrit als Präkarzinogen

Eine weitgehend anerkannte Hypothese besagt, dass Nahrungsbestandteile zu Krebs erregenden Substanzen umgewandelt werden können, wenn sich im Magen Bakterien ansiedeln. Voraussetzung für das Wachstum von Bakterien im Magen ist der Wegfall des Säureschutzes. Eine herabgesetzte Azidität kommt bei atrophischer Gastritis und nach Magenteilresektion vor. Zu den Karzinogenen, die sich durch Bakterien im Magen aus Nahrungsbestandteilen (Nitriten) bilden können, gehören vor allem Nitrosamine 7)Cancer Detect Prev. 1998;22(3):204-12. Nitrite erhöhen das Risiko eines Magenkarzinoms 1,31-fach 8)Nutrients. 2015 Dec 1;7(12):9872-95 9)J Natl Cancer Inst. 2006 Aug 2; 98(15):1078-87. Das Risiko ist wahrscheinlich besonders erhöht, wenn sie auf Umbauvorgänge der Schleimhaut treffen.

Familiäres Magenkarzinom

Etwa 10% der Magenkarzinome treten familiär auf. Inzwischen werden eine Reihe von Genen dafür verantwortlich gemacht 10)J Gastroenterol. 2000;35 Suppl 12:111-5 11)IARC Sci Publ. 2004;(157):327-49. Hauptsächlich scheinen Mutationen in PALB2 12) 2018 Dec;3(12):874-883. doi: 10.1016/S2468-1253(18)30237-1. und im E-Cadherin-Gen (CDH1) dafür verantwortlich zu sein. Da E-Cadherin für Zell-Zell-Kontakt verantwortlich ist, befördert eine Funktionsstörung die Ablösung von Zellen und bei Malignität ein frühzeitig invasives und metastasierendes Wachstum. 13) 2016 Nov 5;4(1):16-18. doi: 10.1016/j.gendis.2016.10.001.

Formen

Das Magenkarzinom lässt sich in verschiedene Untertypen einteilen, die unterschiedliche Ursprünge, Lokalisationen und Epidemiologien aufweisen. Der Ausgang von Stammzellen führt zu dem intestinalen Typ (oft endemisch verbreitet, assoziiert mit Auslösern wie Nitrosamin, Alkohol und Nikotin), der von ECL-Zellen (enterochromaffin-like cells) zum diffusen Typ (entsteht ohne erkennbare präkanzeröse Vorstufen). 14) 2018 Dec 18;19(12). pii: E4109. doi: 10.3390/ijms19124109.

Histologische Formen

Die ursprüngliche Klassifikation war eine rein histologische und unterschied (nach Borrmann): polypoid, pilzartig (fungiform), ulcerierend und infiltrativ. Heute wird differenzierter unterschieden:

  • 95% Adenokarzinome (papillär, tubulär oder muzinös), intestinaler Typ (kohärente Zellstränge, die tubulusähnliche Strukturen bilden) und diffuser Typ (seltener, diffus die Magenwand infiltrierend),
  • 4% seltene Formen: Siegelringkarzinome, adenosquamöse Karzinome, Plattenepithelkarzinome, undifferenzierte Karzinome.

Endoskopisch makroskopische Formen

Typ I (vorgewölbt), Typ II (flach), Typ III (exkaviert)

Lokalisation

  • 30% im Antrum
  • 20% im Corpus
  • 40% im Fundus (die Typ-A-Gastritis ist eine Präkanzerose)
  • 10% diffus im gesamten Magen (szirrhöses Karzinom, Linitis plastica)

Die distalen Magenkarzinome (Antrum unterer Corpus) sind mehrheitlich mit einer chronischen Helicobacter-Gastritis assoziiert, wobei unterschiedliche Stämme unterschiedlich krebserregend sind (siehe hier).

Molekulare Klassifikation

Das Magenkarzinom wird heute durch umfassende Genanayse als heterogene Gruppe verschiedener Typen aufgefasst. Durch molekulare Marker können 4 verschiedene Subtypen zusammengefasst werden 15)Nature. 2014 Sep 11;513(7517):202-9:

EBV-positiver Typ des Magenkarzinoms: charakterisiert durch wiederholte PIK3CA-Mutationen, extreme DNA-Hypermethylierung und Amplifikation von JAK2, CD274 und PDCD1LG2. Dieser TYp kommt am häufigsten vor. Sie machen 9% aus.

Tumore mit Mikrosatellit-Instabilität, charakterisiert durch eine erhöhte Mutationsrate inkl. der Onkogene. Sie machen etwa 22% aus.

Tumore mit RHOA-Dysregulation (diffusen histologischen Varianten und Mutationen von RHOA), die aber genomisch stabil sind.

Tumore mit Chromosomeninstabilität (Aneuploidie, fokalen Amplifikatione der Rezeptor-Thyrosinkinasen. Sie machen 50% aus. Sie kommen überwiegend am cardioösophagealen Übergang vor und machen dort 65% der Tumore aus.

Ausbreitung

Magenkarzinome entwickeln sich in der Schleimhaut, wachsen polypös ins Magenlumen hinein oder bleiben flach, erscheinen lediglich als kleines Ulkus und wachsen in die Tiefe. Tumoren, die gleich diffus in die Tiefe wachsen und die Magenschleimhaut nicht exulzerieren, führen zur Linitis plastica.

Das Magenkarzinom infiltriert die Magenwand und das perigastrische Gewebe und metastasiert in regionale und entfernte Lymphknoten. Ein klinisch wichtiger Lymphknoten liegt links supraklavikulär (Virchow´scher Lymphknoten). Leber und Pankreas können per continuitatem direkt infiltriert werden.

Eine Aussaat maligner Zellen in der Leibeshöhle kann zu einer Peritonealkarzinose und zu malignem Aszites führen. Der Krukenberg-Tumor stellt eine Ovarialmetastase durch peritoneale Aussaat (Verteilung in der Leibeshöhle) dar.

Erste hämatogene Fernmetastasen (Aussaat über das Blut) finden sich meist zuerst in der Leber und in den Lungen. Häufig befallen werden zudem das Knochensystem, die Nebennieren und das Gehirn.

Grading und Staging

Grading nach WHO

  • G1 hoch differenziert
  • G2 mäßig differenziert
  • G3 schlecht differenziert

TNM-Klassifikation

  • TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden
  • T0 Primärtumor nicht erkennbar
  • Tis Carcinoma in situ (keine Infiltration der Lamina propria)
  • T1 Infiltration der Lamina propria oder der Submukosa (Frühkarzinom, kann schon Lymphknotenmetastasen aufweisen)
  • T2 Infiltration der Muscularis propria oder der Subserosa
  • T3 Penetration der Serosa, noch keine Infiltration benachbarter Strukturen
  • T4 Überschreiten der Organgrenzen und Infiltration benachbarter Strukturen
  • NX Beurteilung über lokoregionäre Lymphknoten nicht möglich
  • N0 keine lokoregionären Lymphknotenvergrößerungen
  • N1 lokoregionärer (perigastrischer) Befall von 1-6 Lymphknoten
  • N2 lokoregionärer (perigastrischer) Befall von 7-15 Lymphknoten
  • N3 lokoregionärer (perigastrischer) Befall von >15 Lymphknoten
  • MX Fernmetastasen nicht beurteilbar
  • M0 keine Fernmetastasen
  • M1 Fernmetastasen

Stadieneinteilung

  • Stadium 0 Tis N0 M0
  • Stadium Ia T1 N0 M0
  • Stadium Ib T2 N0 M0 oder T1 N1 M0
  • Stadium II T1 N2 M0 oder T2 N1 M0 oder T3 N0 M0
  • Stadium III schlechterer Lokalbefund, M0
  • Stadium IV schlechterer Lokalbefund, M1

Symptomatik

Eine Symptomatik tritt meist erst auf, wenn der Tumor nicht mehr kurativ operiert werden kann. Die wichtigsten Symptome sind Inappetenz, Abneigung gegen Fleisch, unspezifische abdominelle Beschwerden, Gewichtsabnahme bis hin zur Kachexie, Anämie durch apparente oder okkulte Blutung und Erbrechen bei Stenosierung des Magenausgangs (Magenausgangsstenose).


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Klinischer Befund

Der Untersuchungsbefund kann lange Zeit über unauffällig sein. Symptome treten meist erst in späteren Stadien auf. Auf folgende Zeichen sollte geachtet werden :

Diagnostik des Magenkarzinoms

CT-Querschnitt durch den Oberbauch. Der Magen ist zuvor mit Flüssigkeit gefüllt worden; er ist auf dem rechten Bild blau umrahmt. So lässt sich eine ins Magenlumen vorwachsende Raumforderung erkennen (Pfeile). Es muss bereits zu einer Aussaat von Tochtergeschwülsten gekommen sein, denn es besteht Aszites . In der Leber lässt sich im vorliegenden Schnitt keine Raumforderung erkennen.

Die Diagnostik wird meist erst durch eine unspezifische Oberbauchsymptomatik, eine ungeklärte Eisenmangelanämie oder einen Routinetest (FOBT) auf okkultes Blut im Stuhl eingeleitet. Seltener kommt es zu Bluterbrechen und Blutstuhl (Differentialdiagnosen siehe unter Gastrointestinale Blutung).

Gastroskopie und Biopsie

Meist sind Magenkarzinome als polypöse derbe Erhabenheiten, oder exulzerierende, blutende Prozesse leicht erkennbar. Aufmerksam muss man werden bei einem Riesenulkus und einem nicht oder schlecht heilenden Ulkus. Bei ihnen muss multipel biopsiert und ggf. auch nachendoskopiert werden. Geachtet werden muss auch auf starre Wandbezirke, selbst wenn dort makroskopisch kein Tumor erkennbar ist. Starre Wandbezirke mit makroskopisch praktisch normaler Schleimhaut können Ausdruck eines submukös wachsenden szirrhösen Karzinoms bzw. eines Siegelringkarzinoms sein (Linitis plastica). Sie können einer oberflächlichen Schleimhautbiopsie entgehen. Die gezielte Biopsie mit einer Jumbozange an einer Stelle mit größerer Wandstarre oder mit endosonographisch verdickter Wand bietet eine größere Chance, in der Histologie den gesuchten Krebsbefund zu ergeben.

Röntgen-Doppelkontrast

Er lässt polypöse Tumoren und Wandstarren meist gut erkennen. Bei kleinen Ulcera kann die Dignität nicht sicher beurteilt werden.

Endosonographie

Die Endosonographie lässt auch tiefer gelegene, intramurale und organüberschreitende Prozesse sowie lokoregionäre Lymphknoten erkennen, was für die Stadieneinteilung entscheidend ist, speziell wenn Fernmetastasen im CT noch nicht erkennbar sind.

Laparoskopie

Die Laparoskopie (Bauchspiegelung) wird häufig zur Metastasensuche, speziell bei Verdacht auf eine peritoneale Aussaat eingesetzt. Als Minilaparoskopie ist die Methode wenig belastend und sehr aussagekräftig. Dennoch wird sie wegen der immer höheren Aussagekraft der bildgebenden Verfahren nicht mehr häufig angewendet.

Computertomographie

Mit der Computertomographie (CT) werden Ausdehnung des Tumors, Lymphknoten- und Organmetastasen erkannt.

Laborwerte

Metastasensuche

Röntgen des Thorax 2 E (Lungen- und Knochenmetastasen), Sonographie (Leber-, Ovarial-, Nebennieren-, Lymphknotenmetastasen), ggf. zerebrales CT, Oberbauch-CT, gynäkologische Untersuchung (Krukenberg-Tumor des Ovars als intraperitoneale Abtropfmetastase eines Magenkarzinoms)

Genetische Analyse

Mutationen im E-Catherin-Gen (CDH1), im PALB2-Gen und im CTNNA1-Gen sind mit familiären Formen des Magenkarzinoms assoziiert. 16) 2018 Dec;3(12):874-883. doi: 10.1016/S2468-1253(18)30237-1. 17) 2015 Apr;1(1):23-32. doi: 10.1001/jamaoncol.2014.168.


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Differenzialdiagnosen

  • “Übersehen” eines Karzinoms: Das Siegelringkarzinom kann endoskopisch schwer zu erkennen sein, wenn es im Sinne einer Linitis plastica intramural wächst; es kann lediglich eine gewisse Wandstarre oder eine Schleimhautfaltenschwellung (wie bei einer Gastritis ) auffallen. Die Endosonographie und die Computertomographie können klären. Eine histologische Untersuchung einer großen und tief reichenden Gewebeprobe (z. B. durch Zangenbiopsie) ist erforderlich.
  • Magengeschwür: Ein Ulkus, das schlecht oder nicht heilt, ist malignomverdächtig (wiederholte Biopsie und ggf. Endosonographie erforderlich, bei längerem Verlauf chirurgische Exploration mit Resektion).
  • Magenlymphom: Ein Magenlymphom kann sich ganz ähnlich wie ein GIST nur durch eine submuköse Raumforderung bemerkbar machen. Eine Endosonographie kann weiter klären. Bei fortgeschrittenem Lymphom kann ein Ulkus mit Blutungsneigung entstehen. Eine definitive Klärung erfolgt durch Biopsie.
  • GIST: Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind oft als kleine submuköse Knötchen erkennbar und gelegentlich eine Differentialdiagnose zum Magenkarzinom.

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Literatur   [ + ]

1. CA Cancer J Clin. 2015 Mar;65(2):87-108
2. J Clin Oncol. 2013 Mar 1; 31(7):838-9
3. Gastroenterology. 2009 Sep; 137(3):824-33
4. Clin Cancer Res. 2007 Jul 15; 13(14):4154-63
5, 15. Nature. 2014 Sep 11;513(7517):202-9
6. World J Gastroenterol. 2016 May 14;22(18):4576-84. doi: 10.3748/wjg.v22.i18.4576.
7. Cancer Detect Prev. 1998;22(3):204-12
8. Nutrients. 2015 Dec 1;7(12):9872-95
9. J Natl Cancer Inst. 2006 Aug 2; 98(15):1078-87
10. J Gastroenterol. 2000;35 Suppl 12:111-5
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12, 16. 2018 Dec;3(12):874-883. doi: 10.1016/S2468-1253(18)30237-1.
13. 2016 Nov 5;4(1):16-18. doi: 10.1016/j.gendis.2016.10.001.
14. 2018 Dec 18;19(12). pii: E4109. doi: 10.3390/ijms19124109.
17. 2015 Apr;1(1):23-32. doi: 10.1001/jamaoncol.2014.168.