Panarteriitis nodosa

Die Panarteriitis nodosa (auch Panarteritis nodosa, PAN) ist eine Entzündung der kleinen und mittelgroßen Arterien.

Allgemeines

Die Entzündung der Arterienwände ist bei der PAN nach der Definition der Chapel-Hill-Konferenz nicht mit Antineutrophilen zytoplasmatischen Antikörpern (ANCA negativ) assoziiert. Betroffen sind ganz unterschiedliche Körperregionen und Organe, so auch die Bauchorgane und die Nieren, aber auch die Haut. Die Symptomatik der „klassischen“ Panarteriitis nodosa (cPAN) ist daher bunt. Als Komplikationen der typischen multiplen kleinen Gefäßaneurysmen drohen Gefäßwandrupturen und Blutungen mit u. U. lebensbedrohlichem Verlauf. Die Erkrankung wurde 1852 erstmalig von K. Rokitansky beschrieben. 1)J Autoimmun. 2014 Feb-Mar;48-49:84-9 2)Tech Vasc Interv Radiol. 2014 Dec;17(4):247-51


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Ursache, Auslösung

Die meisten Fälle einer Panarteriitis nodosa sind ungeklärt (idiopathisch). In einigen Fällen sind virale Entzündungen (Hepatitis B 3)J Hepatol. 1997 Apr;26(4):935-9 und C 4)J Med Case Rep. 2012 Sep 14;6:305) und eine Haarzellleukämie 5)J Clin Pathol. 2007 Oct;60(10):1181-2 mit der Erkrankung assoziiert. Auch andere Virusinfektionen und Medikamente (Beispiel Minocyclin 6)J Clin Neurosci. 2015 May;22(5):904-7) können möglicherweise zur Auslösung der PAN beitragen.

Die Entstehung einer Panarteriitis nodosa wird gelegentlich mit einem autoimmunen Mechanismus in Zusammenhang gebracht. Auch wenn die Histologie neutrophile Granulozyten und nicht Lymphozyten im entzündeten  Bereich der Arterienwände aufzeigt (was eher untypisch für eine Autoimmunkrankheit ist), so sprechen einzelne Berichte über Therapieerfolge durch Biologika (wie Rituximab, s. u.) für eine solche Genese.

Pathogenese

Die nekrotisierende Entzündung der arteriellen Gefäßwände führt zu aneurysmatischen Erweiterungen und dem Risiko einer Gefäßruptur. Je nach Lokalisation der Blutung können heftigste Schmerzen in ganz unterschiedlichen Körperregionen auftreten.

Verlauf

Die Krankheit entsteht meist erst in fortgeschrittenem Lebensalter (durchschnittlich mit über 50 J). Im Verlauf von 5 Jahren sterben etwa ¼ von ihnen 7)Arthritis Rheum. 2010 Feb;62(2):616-26.

Lokalisation

Die Vaskulitis der Panarteriitis nodosa kann sich an vielen Organen und Körperregionen manifestieren, aber auch auf ein oder wenige Organe (wie ein Ureters 8)Int J Rheum Dis. 2015 Jun;18(5):577-9, einen Nebenhoden 9)J Cancer Res Ther. 2015 Jul-Sep;11(3):662. oder einen Hoden 10)Isr Med Assoc J. 2015 Sep;17(9):585-6.) beschränkt sein.

  • Ein Hautbefall, der relativ häufig vorkommt, manifestiert sich als gerötete schmerzhafte Knötchen, die auch konfluieren können.
  • Die Nieren können betroffen sein; es finden sich nekrotisierende Entzündungen der Nierengefäße im Sinne einer akuten oder chronischen interstitiellen Nephritis mit rapid progressivem Verlauf (Niereninsuffizienz) und Hypertonie 11)Clin Nephrol. 2010 Oct;74(4):315-8.
  • Ein Befall der Lungen manifestiert sich typischerweise als interstitielle Pneumonie 12)Ren Fail. 1998 Sep;20(5):737-46.
  • Die Leber kann auf mehrfache Weise betroffen sein: Es existieren Assoziationen mit der Virushepatitis (unterschiedlicher Genese) und der Autoimmunhepatitis Typ 1 13)South Med J. 2011 Jan;104(1):49-52 14)Scand J Gastroenterol. 2002 Jan;37(1):120-3. Es wurde eine Erweiterung des Gallengangs beschrieben 15)Ann Surg Treat Res. 2014 Nov;87(5):273-5, auch eine noduläre regenerative Hyperplasie 16)Intern Med. 2012;51(6):635-8. Aneurysmen der Verzweigungen der A. hepatica sind in jedem Fall zu gewärtigen.
  • Die Bauchspeicheldrüse kann lokal tumorös vergrößert sein und damit eine schwierige Differenzialdiagnose zu einem Pankreaskarzinom und einer lokalen Pankreatitis darstellen 17)World J Gastroenterol. 2015 Jan 21;21(3):1014-9.
  • Das Herz kann massiv in die Erkrankung einbezogen sein. Es finden sich multiple, oft perlschnurartige Erweiterungen der Koronargefäße 18)Am J Med Sci. 2011 May;341(5):409.. Das Risiko von lokalen thrombotischen Gefäßverschlüssen und eines Herzinfarkts ist hoch.
  • Periphere Nerven und das zentrale Nervensystem können involviert sein, was zu unterschiedlichsten Symptomen führt (Neuropathie und Enzephalopathie) 19)BMC Res Notes. 2014 Feb 14;7:89.. Auch kann es zu einer Subarachnoidalblutung kommen 20)Intern Med. 2006;45(9):655-8.

Symptomatik

Die häufigste Symptomatik betrifft laut einer großen Zusammenstellung 21)Arthritis Rheum. 2010 Feb;62(2):616-26

  • Allgemeinsymptome (93%) (inkl. Fieber),
  • neurologische Symptome 79%,
  • Hautbeteiligung 50%,
  • Bauchschmerzen 36%,
  • Hypertonie (35%).

Ein Befall abdomineller Gefäße kann auf mehreren wegen zu Bauchschmerzen führen, die bei Darmischämie und bei Blutungen in die freie Leibeshöhle auch heftig ausfallen können 22)BMJ Case Rep. 2015 Apr 1;2015. pii: bcr2014208240 23)Int J Angiol. 2015 Mar;24(1):63-6.

Die kutane Manifestation der Panarteriitis nodosa (CPAN) ist gekennzeichnet durch eine marmorierte Haut (Livedo reticularis oder racemosa), schmerzhafte subkutane Knötchen sowie Ulzerationen verschiedener Tiefe. Meist sind die Hautveränderungen auf die unteren Extremitäten beschränkt. Es können Muskel- und Gelenkschmerzen assoziiert sein. 24)An Bras Dermatol. 2015 May-Jun;90(3 Suppl 1):188-90.

Bei Lungenbefall kommt es zu Atemnot und Leistungsabfall.

Ein Befall der Koronararterien des Herzens kann zu Angina pectoris und Infarzierungen der Herzmuskulatur kommen.

Ein Befall der Nieren führt zu einer Durchblutungsstörung mit den Folgen einer Niereninsuffizienz, auch Anurie und einer Hypertonie. Es kann sekundär zu einem Hyperaldosteronismus mit Hypokaliämie kommen. Kleine Aneurysmata der Nierengefäße können rupturieren. 25)Joint Bone Spine. 2011 Oct;78(5):524-6 26)Urol Int. 1997;59(3):188-90

Histologie

Histologisch findet man eine segmental auftretende transmurale nekrotisierende Vaskulitis mit Infiltration neutrophiler Leukozyten, Fragmentierung der elastischen Lamina, fibrosierende Proliferationen der Intima, lokaler Austritt von Erythrozyten ins Gewebe, fibrinoide Ausschwitzungen, Thrombenbildungen und Gefäßverschlüsse 27)J Clin Pathol. 2007 Oct;60(10):1181-2.

Diagnostik

Klinische hinweisend sind oft eine marmorierte Haut (Livedo reticularis), Fieber, schmerzhafte Hautinfiltrationen, schmerzhafte Hoden und Parästhesien (klassische Falldarstellung beispielsweise bei einem 14-jährigen Jungen, der diese Symptome 2 Monate nach einer Impfung gegen Hepatitis B entwickelte 28)Eur J Intern Med. 2008 Dec;19(8):575-8).

Die Diagnose basiert auf der Histologie und den typischen Befunden kleiner Aneurysmata mit Rupturierung und Blutungen oder auch kleiner entzündlich geröteter Hautknötchen.

Die Angiographie vermag arterieller Mikroaneurymen sichtbar zu machen. Sie sind oft perlschnurartig aneinandergereiht.

Die Diagnose wird jeweils dann stellbar, wenn ANCA negativ sind und die Histologie einer PAN entspricht.

Wenn eine Niereninsuffizienz als erste klinische Manifestation imponiert, ist durch eine Urinuntersuchung (dysmorphe Erythrozyten im Urin) der Verdacht auf eine Glomerulonephritis (Gn) rasch gegeben. Es folgen eine Nierenbiopsie, die den Typ der Gn aufzeigt, und eine Blutuntersuchung auf ANCA. Wenn die Histologie vereinbar und ANCA negativ sind, steht die Diagnose einer Panarteriitis nodosa rasch fest. Es folgt eine Untersuchung auf andere Manifestationslokalisationen (Gehirn und Nervensystem, Haut, abdominelles Blutgefäßsystem)

Wenn eine andere Manifestation zuerst auffällt (z. B. Symptome an Haut, Lungen etc., neurologische Symptome), wird in der Regel eine Biopsie zur Diagnose einer nekrotisierenden Vaskulitis führen, die wiederum zu einer Untersuchung der ANCA veranlassen.

Zum Nachweis spezieller Lokalisationen der Panarteriitis nodosa dient der Nachweis kleiner Gefäßaneurismen durch computertomographische Verfahren.

Differenzialdiagnosen

Bei einer systemischen Vaskulitis können andere entzündliche Gefäßerkrankungen in die differenzialdiagnostischen Erwägungen einbezogen werden, beispielsweise:

Therapie

Die Behandlung der Panarteriitis nodosa ist bisher problematisch. Viele Fälle reagieren gut auf systemische Glukokortikosteroide. Zusammen mit Immunsuppressiva (wie Cyclophosphamid) bilden sie daher die Hauptempfehlung zur Behandlung der PAN 29)Am J Clin Dermatol. 2012 Dec 1;13(6):389-98 30)Joint Bone Spine. 2015 Jul;82(4):251-7. Auch wird bei einer Hepatitis-B-assoziierten PAN gelegentlich ein Plasmaaustausch durchgeführt 31)Curr Opin Rheumatol. 2012 May;24(3):261-6. Eine intravenöse Immunglobulin-Behandlung hat sich in Einzelfällen bei PAN-bedingten Hautgeschwüren bewährt 32)Auto Immun Highlights. 2013 Feb 27;4(3):95-9.

Biologika können möglicherweise die therapeutischen Optionen bei der PAN erweitern. Berite Erfahrungen fehlen noch. Interferon alpha zeigte positive Effekte bei der HBV-assoziierten PAN. 33)Int Immunopharmacol. 2015 Aug;27(2):213-9. Ein junger Patient mit cPAN und Hautbefall, der auf Kortikosteroide und Cyclophosphamid nicht ansprach, reagierte gut auf Etanercept, einem TNF-alpha-Inhibitor 34)Mod Rheumatol. 2014 Jul;24(4):688-9. Etanercept scheint eine Reserveoption darstellen zu können 35)Front Pharmacol. 2014 Jun 3;5:122. doi: 10.3389/fphar.2014.00122. eCollection 2014. Auch Rituximab (ein Antikörper gegen das Oberflächenantigen CD20 auf allen B-Lymphozyten) soll laut Einzelbeobachtungen in therapieresistenten Fällen einen positiven Effekt aufweisen ((Mod Rheumatol. 2015 Mar 12:1-3.

Eine lokale Blutung aus einem rupturierten Aneurysma bedarf in der Regel einer Blutstillung durch Operation oder durch Kathetertechniken.


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Verweise


Literatur   [ + ]

1. J Autoimmun. 2014 Feb-Mar;48-49:84-9
2. Tech Vasc Interv Radiol. 2014 Dec;17(4):247-51
3. J Hepatol. 1997 Apr;26(4):935-9
4. J Med Case Rep. 2012 Sep 14;6:305
5. J Clin Pathol. 2007 Oct;60(10):1181-2
6. J Clin Neurosci. 2015 May;22(5):904-7) können möglicherweise zur Auslösung der PAN beitragen.

Die Entstehung einer Panarteriitis nodosa wird gelegentlich mit einem autoimmunen Mechanismus in Zusammenhang gebracht. Auch wenn die Histologie neutrophile Granulozyten und nicht Lymphozyten im entzündeten  Bereich der Arterienwände aufzeigt (was eher untypisch für eine Autoimmunkrankheit ist), so sprechen einzelne Berichte über Therapieerfolge durch Biologika (wie Rituximab, s. u.) für eine solche Genese.

Pathogenese

Die nekrotisierende Entzündung der arteriellen Gefäßwände führt zu aneurysmatischen Erweiterungen und dem Risiko einer Gefäßruptur. Je nach Lokalisation der Blutung können heftigste Schmerzen in ganz unterschiedlichen Körperregionen auftreten.

Verlauf

Die Krankheit entsteht meist erst in fortgeschrittenem Lebensalter (durchschnittlich mit über 50 J). Im Verlauf von 5 Jahren sterben etwa ¼ von ihnen ((Arthritis Rheum. 2010 Feb;62(2):616-26

7. Arthritis Rheum. 2010 Feb;62(2):616-26.

Lokalisation

Die Vaskulitis der Panarteriitis nodosa kann sich an vielen Organen und Körperregionen manifestieren, aber auch auf ein oder wenige Organe (wie ein Ureters ((Int J Rheum Dis. 2015 Jun;18(5):577-9

8. Int J Rheum Dis. 2015 Jun;18(5):577-9, einen Nebenhoden ((J Cancer Res Ther. 2015 Jul-Sep;11(3):662
9. J Cancer Res Ther. 2015 Jul-Sep;11(3):662. oder einen Hoden ((Isr Med Assoc J. 2015 Sep;17(9):585-6.
10. Isr Med Assoc J. 2015 Sep;17(9):585-6.) beschränkt sein.

  • Ein Hautbefall, der relativ häufig vorkommt, manifestiert sich als gerötete schmerzhafte Knötchen, die auch konfluieren können.
  • Die Nieren können betroffen sein; es finden sich nekrotisierende Entzündungen der Nierengefäße im Sinne einer akuten oder chronischen interstitiellen Nephritis mit rapid progressivem Verlauf (Niereninsuffizienz) und Hypertonie ((Clin Nephrol. 2010 Oct;74(4):315-8
11. Clin Nephrol. 2010 Oct;74(4):315-8.
  • Ein Befall der Lungen manifestiert sich typischerweise als interstitielle Pneumonie ((Ren Fail. 1998 Sep;20(5):737-46
  • 12. Ren Fail. 1998 Sep;20(5):737-46.
  • Die Leber kann auf mehrfache Weise betroffen sein: Es existieren Assoziationen mit der Virushepatitis (unterschiedlicher Genese) und der Autoimmunhepatitis Typ 1 ((South Med J. 2011 Jan;104(1):49-52
  • 13. South Med J. 2011 Jan;104(1):49-52 ((Scand J Gastroenterol. 2002 Jan;37(1):120-3
    14. Scand J Gastroenterol. 2002 Jan;37(1):120-3. Es wurde eine Erweiterung des Gallengangs beschrieben ((Ann Surg Treat Res. 2014 Nov;87(5):273-5
    15. Ann Surg Treat Res. 2014 Nov;87(5):273-5, auch eine noduläre regenerative Hyperplasie ((Intern Med. 2012;51(6):635-8
    16. Intern Med. 2012;51(6):635-8. Aneurysmen der Verzweigungen der A. hepatica sind in jedem Fall zu gewärtigen.
  • Die Bauchspeicheldrüse kann lokal tumorös vergrößert sein und damit eine schwierige Differenzialdiagnose zu einem Pankreaskarzinom und einer lokalen Pankreatitis darstellen ((World J Gastroenterol. 2015 Jan 21;21(3):1014-9
  • 17. World J Gastroenterol. 2015 Jan 21;21(3):1014-9.
  • Das Herz kann massiv in die Erkrankung einbezogen sein. Es finden sich multiple, oft perlschnurartige Erweiterungen der Koronargefäße ((Am J Med Sci. 2011 May;341(5):409.
  • 18. Am J Med Sci. 2011 May;341(5):409.. Das Risiko von lokalen thrombotischen Gefäßverschlüssen und eines Herzinfarkts ist hoch.
  • Periphere Nerven und das zentrale Nervensystem können involviert sein, was zu unterschiedlichsten Symptomen führt (Neuropathie und Enzephalopathie) ((BMC Res Notes. 2014 Feb 14;7:89.
  • 19. BMC Res Notes. 2014 Feb 14;7:89.. Auch kann es zu einer Subarachnoidalblutung kommen ((Intern Med. 2006;45(9):655-8
    20. Intern Med. 2006;45(9):655-8.

    Symptomatik

    Die häufigste Symptomatik betrifft laut einer großen Zusammenstellung ((Arthritis Rheum. 2010 Feb;62(2):616-26

    21. Arthritis Rheum. 2010 Feb;62(2):616-26

    • Allgemeinsymptome (93%) (inkl. Fieber),
    • neurologische Symptome 79%,
    • Hautbeteiligung 50%,
    • Bauchschmerzen 36%,
    • Hypertonie (35%).

    Ein Befall abdomineller Gefäße kann auf mehreren wegen zu Bauchschmerzen führen, die bei Darmischämie und bei Blutungen in die freie Leibeshöhle auch heftig ausfallen können ((BMJ Case Rep. 2015 Apr 1;2015. pii: bcr2014208240

    22. BMJ Case Rep. 2015 Apr 1;2015. pii: bcr2014208240 ((Int J Angiol. 2015 Mar;24(1):63-6
    23. Int J Angiol. 2015 Mar;24(1):63-6.

    Die kutane Manifestation der Panarteriitis nodosa (CPAN) ist gekennzeichnet durch eine marmorierte Haut (Livedo reticularis oder racemosa), schmerzhafte subkutane Knötchen sowie Ulzerationen verschiedener Tiefe. Meist sind die Hautveränderungen auf die unteren Extremitäten beschränkt. Es können Muskel- und Gelenkschmerzen assoziiert sein. ((An Bras Dermatol. 2015 May-Jun;90(3 Suppl 1):188-90

    24. An Bras Dermatol. 2015 May-Jun;90(3 Suppl 1):188-90.

    Bei Lungenbefall kommt es zu Atemnot und Leistungsabfall.

    Ein Befall der Koronararterien des Herzens kann zu Angina pectoris und Infarzierungen der Herzmuskulatur kommen.

    Ein Befall der Nieren führt zu einer Durchblutungsstörung mit den Folgen einer Niereninsuffizienz, auch Anurie und einer Hypertonie. Es kann sekundär zu einem Hyperaldosteronismus mit Hypokaliämie kommen. Kleine Aneurysmata der Nierengefäße können rupturieren. ((Joint Bone Spine. 2011 Oct;78(5):524-6

    25. Joint Bone Spine. 2011 Oct;78(5):524-6 ((Urol Int. 1997;59(3):188-90
    26. Urol Int. 1997;59(3):188-90

    Histologie

    Histologisch findet man eine segmental auftretende transmurale nekrotisierende Vaskulitis mit Infiltration neutrophiler Leukozyten, Fragmentierung der elastischen Lamina, fibrosierende Proliferationen der Intima, lokaler Austritt von Erythrozyten ins Gewebe, fibrinoide Ausschwitzungen, Thrombenbildungen und Gefäßverschlüsse ((J Clin Pathol. 2007 Oct;60(10):1181-2

    27. J Clin Pathol. 2007 Oct;60(10):1181-2.

    Diagnostik

    Klinische hinweisend sind oft eine marmorierte Haut (Livedo reticularis), Fieber, schmerzhafte Hautinfiltrationen, schmerzhafte Hoden und Parästhesien (klassische Falldarstellung beispielsweise bei einem 14-jährigen Jungen, der diese Symptome 2 Monate nach einer Impfung gegen Hepatitis B entwickelte ((Eur J Intern Med. 2008 Dec;19(8):575-8

    28. Eur J Intern Med. 2008 Dec;19(8):575-8).

    Die Diagnose basiert auf der Histologie und den typischen Befunden kleiner Aneurysmata mit Rupturierung und Blutungen oder auch kleiner entzündlich geröteter Hautknötchen.

    Die Angiographie vermag arterieller Mikroaneurymen sichtbar zu machen. Sie sind oft perlschnurartig aneinandergereiht.

    Die Diagnose wird jeweils dann stellbar, wenn ANCA negativ sind und die Histologie einer PAN entspricht.

    Wenn eine Niereninsuffizienz als erste klinische Manifestation imponiert, ist durch eine Urinuntersuchung (dysmorphe Erythrozyten im Urin) der Verdacht auf eine Glomerulonephritis (Gn) rasch gegeben. Es folgen eine Nierenbiopsie, die den Typ der Gn aufzeigt, und eine Blutuntersuchung auf ANCA. Wenn die Histologie vereinbar und ANCA negativ sind, steht die Diagnose einer Panarteriitis nodosa rasch fest. Es folgt eine Untersuchung auf andere Manifestationslokalisationen (Gehirn und Nervensystem, Haut, abdominelles Blutgefäßsystem)

    Wenn eine andere Manifestation zuerst auffällt (z. B. Symptome an Haut, Lungen etc., neurologische Symptome), wird in der Regel eine Biopsie zur Diagnose einer nekrotisierenden Vaskulitis führen, die wiederum zu einer Untersuchung der ANCA veranlassen.

    Zum Nachweis spezieller Lokalisationen der Panarteriitis nodosa dient der Nachweis kleiner Gefäßaneurismen durch computertomographische Verfahren.

    Differenzialdiagnosen

    Bei einer systemischen Vaskulitis können andere entzündliche Gefäßerkrankungen in die differenzialdiagnostischen Erwägungen einbezogen werden, beispielsweise:

    Therapie

    Die Behandlung der Panarteriitis nodosa ist bisher problematisch. Viele Fälle reagieren gut auf systemische Glukokortikosteroide. Zusammen mit Immunsuppressiva (wie Cyclophosphamid) bilden sie daher die Hauptempfehlung zur Behandlung der PAN ((Am J Clin Dermatol. 2012 Dec 1;13(6):389-98

    29. Am J Clin Dermatol. 2012 Dec 1;13(6):389-98 ((Joint Bone Spine. 2015 Jul;82(4):251-7
    30. Joint Bone Spine. 2015 Jul;82(4):251-7. Auch wird bei einer Hepatitis-B-assoziierten PAN gelegentlich ein Plasmaaustausch durchgeführt ((Curr Opin Rheumatol. 2012 May;24(3):261-6
    31. Curr Opin Rheumatol. 2012 May;24(3):261-6. Eine intravenöse Immunglobulin-Behandlung hat sich in Einzelfällen bei PAN-bedingten Hautgeschwüren bewährt ((Auto Immun Highlights. 2013 Feb 27;4(3):95-9
    32. Auto Immun Highlights. 2013 Feb 27;4(3):95-9.

    Biologika können möglicherweise die therapeutischen Optionen bei der PAN erweitern. Berite Erfahrungen fehlen noch. Interferon alpha zeigte positive Effekte bei der HBV-assoziierten PAN. ((Int Immunopharmacol. 2015 Aug;27(2):213-9

    33. Int Immunopharmacol. 2015 Aug;27(2):213-9. Ein junger Patient mit cPAN und Hautbefall, der auf Kortikosteroide und Cyclophosphamid nicht ansprach, reagierte gut auf Etanercept, einem TNF-alpha-Inhibitor ((Mod Rheumatol. 2014 Jul;24(4):688-9
    34. Mod Rheumatol. 2014 Jul;24(4):688-9. Etanercept scheint eine Reserveoption darstellen zu können ((Front Pharmacol. 2014 Jun 3;5:122. doi: 10.3389/fphar.2014.00122. eCollection 2014
    35. Front Pharmacol. 2014 Jun 3;5:122. doi: 10.3389/fphar.2014.00122. eCollection 2014. Auch Rituximab (ein Antikörper gegen das Oberflächenantigen CD20 auf allen B-Lymphozyten) soll laut Einzelbeobachtungen in therapieresistenten Fällen einen positiven Effekt aufweisen ((Mod Rheumatol. 2015 Mar 12:1-3