Pankreaskarzinom

Pankreaskarzinom (pancreatic cancer) bedeutet Bauchspeicheldrüsenkrebs. Es handelt sich um einen epithelialen malignen Tumor des Pankreas. Der Erkrankungsgipfel liegt etwa bei 70 Jahren. Die Prognose ist insgesamt schlecht, da der Tumor sich meist rasch ausbreitet, erst spät entdeckt wird und schlecht auf Chemotherapie anspricht.


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Was man wissen sollte


Kurzgefasst
Das Pankreaskarzinom ist ein Krebs der Bauchspeicheldrüse (Pankreas), dessen häufigste Form das im Ausführgangsystem wachsende „duktale“ Karzinom ist. Es ist eine relativ häufige Krebsart, wird aber meist erst so spät entdeckt, dass die Heilungschance nur noch gering ist.

Ursache: Das Pankreaskarzinom ist typischerweise, aber nicht immer Folge einer chronischen Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis), deren Hauptursache wiederum ein zu ausgedehnter Alkoholgenuss darstellt.

Symptome: Je nach Lage und Ausbreitung kann das Karzinom lange beschwerdefrei verlaufen, jedoch auch chronische und heftige Bauchschmerzen verursachen. Sitzt der Krebs im „Pankreaskopf“, so kann er frühzeitig zu einer Gelbsucht führen.

Diagnostik: Sie stützt sich auf bildgebende Verfahren und im Zweifel auf eine Gewebeprobe (Histologie). Überwacht werden sollten insbesondere Menschen mit einer chronischen Bauchspeicheldrüsenentzündung. Der Tumormarker CA19-9 ist ein wichtiger Verlaufsparameter.

Behandlung: Sie umfasst endoskopisch-interventionelle, operative und medikamentöse Optionen. Gemcitabin ist eine Option für eine Chemotherapie. Eine Heilung ist selten. Therapeutisches Ziel kann in vielen Fällen nur eine Lebensverlängerung und Symptomlinderung sein.

Eine Darstellung des Pankreaskarzinoms in Bildern finden Sie hier.


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Formen


  • Duktales Adenokarzinom, mit > 80% am häufigsten, Undifferenziertes Karzinom, etwa 4%, Adenosquamöses Karzinom, etwa 3%
  • Muzinöses, nicht zystisches Karzinom (Zystadenokarzinom), etwa 2%
  • Siegelringkarzinom, etwa 1%
  • Azinuszellkarzinom, etwa 1%

Lokalisation

  • 70% Pankreaskopf: kann zu einem Verschlussikterus führen,
  • 20% Corpus: kann durch Einbeziehung des Plexus solaris sehr schmerzhaft werden,
  • 10% Schwanz: kann lange unentdeckt bleiben, auch Diabetes fördern.

Risikofaktoren

Zu den genetischen Risikofaktoren gehören insbesondere folgende OnkogeneKRAS, CDKN2A, TP53 und SMAD4. Mutationen von KRAS und CDKN2A sind früh nachweisbar 1)Lancet Volume 388, No. 10039, p73–85, 2 July 2016 .


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Häufigkeit, Verlauf und Prognosefaktoren

Das Pankreaskarzinom ist nach dem Kolon- und dem Magenkarzinom der dritthäufigste Krebs im Gastrointestinaltrakt.

Die Neuerkrankungsrate in Deutschland lag 2009 für Männer und Frauen bei 7790 und 7840 pro Jahr; 2014 wird mit 8500 und 8900 Neuerkrankungen gerechnet. Die Zahl der Sterbefälle an Pankreaskarzinom liegt nur gering unterhalb der Neuerkrankungsrate (Angaben des Robert-Koch-Instituts), was zeigt, dass keine bedeutenden Therapiemöglichkeiten zur Verfügung stehen, ist erst einmal der Krebs diagnostiziert worden.

Nur etwa 6% der Patienten mit Pankreaskarzinom überleben 5 Jahre. Weniger als 20% sind bei Diagnosestellung noch operabel. Die Prognose ist um so schlechter, je mehr Stroma und entzündliche fibroplastische Reaktion der Tumor produziert [1][2].

Stadieneinteilung

Staging

  • TX Keine Beurteilbarkeit des Primärtumors
  • T1 Tumor aus das Pankreas beschränkt, max. Durchmesser 2 cm
  • T2 Tumor aus das Pankreas beschränkt, max. Durchmesser >2 cm
  • T3 Tumor überschreitet die Organgrenzen
  • T4 Tumorinfiltration von Nachbarorganen
  • NX Lymphknoten nicht beurteilbar
  • N0 keine regionären Lymphknoten befallen
  • N1 regionäre Lymphknoten befallen

Grading

  • GX keine Beurteilung des Differenzierungsgrades
  • G1 gut differenziert (<5 Mitosen)
  • G2 mäßig differenziert (6-10 Mitosen)
  • G3 wenig differenziert (>10 Mitosen)

Stadieneinteilung

  • Stadium I T1 N0 M0 T2 N0 M0
  • Stadium II T3 N0 M0
  • Stadium III T1-3 N1 M0
  • Stadium IV T3 N1 M1 T4 N0/1 M0 T1/2/3/4 N0/1 M1

Symptomatik und Klinik

Regelmäßig auftretende Frühsymptome fehlen. Folgende Symptome treten meist spät auf :

  • Ikterus (in der Regel durch Tumorverschluss hervorgerufen)

 

Das klinische Erscheinungsbild wird bestimmt durch die Lokalisation, die Invasivität und die Größe des Tumors. Bei Lage im Pankreaskopf in der Nähe des Gallengangs kann frühzeitig ein obstruktiver schmerzloser Ikterus auftreten, bei Lage im Corpus und starker Invasivität können durch Infiltration des Ganglion coeliacum starke Oberbauchschmerzen oder durch Obstruktion des Pankreasgangs eine distal sich ausbreitende Pankreatitis mit entsprechenden Beschwerden.

Prädisposition

Chronische Pankreatitis: Oft heben sich die Symptome bei einem Pankreaskarzinom, das sich im Rahmen einer chronischen Pankreatitis oder einer „familiären Pankreatitis“ entwickelt, nicht von denen der Grundkrankheit ab. Patienten mit lang dauernder chronischer Pankreatitis sollten daher regelmäßig durch bildgebende Verfahren und Kontrolle des Ca19-9 auf die Entwicklung eines Pankreaskarzinoms untersucht werden.

-> Mehr zur chronischen Pankreatitis.

Familiäre Karzinombelastung: Gehäufte Pankreaskarzinome in der Familie, das Peutz-Jeghers-Syndrom, das „familiäre atypische multiple Muttermal- und Melanom-Syndrom“ sowie das hereditäre Mamma- und Ovarialkarzinom sind Anlass, auch auf ein Pankreaskarzinom hin zu überwachen [3]. Ein Screening auf z. B. CDKN2A-, BRCA2- oder PRSS1-Mutation vermag solche Prädispositionen aufzudecken. Zu den prädisponierenden Onkogenen gehören auch KRAS, TP53 und SMAD4 2)Lancet, Volume 388, No. 10039, p73–85, 2 July 2016 .

Diagnostik

Folgende Wege führen häufig zum Verdacht auf ein Pankreaskarzinom:

  • Der Verdacht auf ein Pankreaskarzinom kommt bei anhaltender Appetitlosigkeit und Gewichtsabnahme auf, besonders wenn eine chronische Pankreatitis bekannt ist.
  • Gelegentlich stößt man auf auf eine Raumforderung im Pankreaskopf, wenn die Ursache einer neu aufgetretenen Gelbsucht abgeklärt und eine Sonographie der Leber durchgeführt wird, bei der sich ein gestauter Gallengang bis zum Pankreas verfolgen lässt.
  • Ungeklärte Bauchschmerzen führen zu einer bildgebenden Diagnostik des Abdomens, bei der (in eher seltenen Fällen) ein Tumor im Pankreas gefunden wird.

Pankreaskarzinom in Bildern

Abdomensonographie

Die Abdomensonographie dient dem Nachweis einer Raumforderung im Pankreas und ggf. auch von Lymphknoten- und Lebermetastasen. Nachweis von Aszites.

-> Mehr zur Sonographie und zur Sonographie der Leber.

Endosonographie und Feinnadelaspiration

Mit der Endosonographie gelingt oft auch der Nachweis kleiner Herde im Pankreas und von regionalen Lymphknoten. Die Methode ist für die Stadieneinteilung wichtig. Sie ist zur Erkennung von Frühformen möglicherweise sensitiver als andere bildgebende Verfahren.

Eine endoskopische Ultrasschall-geführte Feinnadelaspiration führt zu zytologischem Material, das eine relativ hohe Aussagekraft bezüglich eines Pankreaskarzinoms besitzt und deshalb meist angeschlossen wird. Es ist jedoch zu beachten, dass in etwa 20% falsch negative Ergebnisse zu erwarten sind (s. u.).

-> Mehr zur Endosonographie.

Duplexsonographie

Nachweis einer Milzvenen- und Pfortaderthrombose
-> Mehr zur Duplexsonographie

Röntgen-Thorax

Nachweis eines Pleuraergusses und von Metastasen

Computertomographie

Nachweis einer Raumforderung im Pankreas und von Metastasen
-> Mehr zur Computertomographie

ERCP / MRCP

Nachweis von tumorbedingten Gangabbrüchen. Manchmal erkennt man mit diesen Methoden kleine Tumore, die sonst nicht nachweisbar sind. Die Techniken der ERCP können auch verwendet werden, um eine Verengung der Gallenwege durch das Pankreaskarzinom zu überbrücken.
-> Mehr zur ERCP.

Laborwerte

Tumormarker CA19-9 (Sensitivität und Spezifität jeweils von etwa 80%)

Histologie

Gewebegewinnung durch Feinnadelpunktion (Ultraschall- oder CT-gesteuert). Die Tumore bestehen aus ungewöhnlich viel Stroma und weniger Tumorzellen. Die Zytologie ist daher in ca. 20% falsch negativ.

Molekulargenetik

Molekulargenetische Untersuchung des Pankreassekrets auf Mutationen des Onkogens K-ras. Dies ist ein neuer Ansatz, der vielversprechend ist, da 70-80% der Pankreaskarzinome solche Mutationen aufweisen. Allerdings hat auch die chronische Pankreatitis in ca 40% solch eine Punktmutation. Zur Zeit wird an einer Diskriminierung gearbeitet. [4]

Therapie

Operativ

Bei frühzeitiger Erkennung in den Stadien I und II kann eine operative Therapie angestrebt werden (Whipple-Operation, pyloruserhaltende Pankreasresektion. Meist zeigen sich intraoperativ Lymphknotenmetastasen, die zuvor nicht darstellbar waren, so dass eine kurative Behandlung nur sehr eingeschränkt möglich ist. Gelingt eine R0-Resektion, liegt dennoch die mittlere Lebenserwartung bei 1 – 1½ Jahren und die 5-Jahresüberlebensrate unter 20%.

Eine neue Methode stellt die Kryoresektion mit Einlage von Jod-125 zur lokalen Radiotherapie dar. Das mittlere Überleben stieg auf 16,2 Monate, etwa die Hälfte der Patienten überlebte 12 Monate oder mehr. Die Überlebensrate nach 2 Jahren lag bei fast 23% und nach 3 Jahren bei 9% [5][6][7]).

Eine palliative Operation kann bei Magenausgangs- oder Duodenalstenose erforderlich werden.

Endoskopische Therapiemöglichkeiten

Endoskopische Verfahren können zur Galleableitung bei Tumorkompression des distalen Choledochus (Stenteinlage) eingesetzt werden (ERCP mit Papillotomie und Galledrainage bzw. Stenteinbringung).

Strahlentherapie

Sie ist als alleinige Therapie oder in Kombination mit einer Operation nicht erfolgversprechend. Eine kombinierte Radiochemotherapie kann Vorteile bringen. Eine Schmerzbestrahlung kann indiziert sein.

Chemotherapie

Die heutigen Maßstäbe für die Therapieindikation berücksichtigen nicht nur das objektive Ansprechen, sondern auch die Symptomlinderung (clinical benefit response, CBF) [8].

Gemcitabin: Das Pankreaskarzinom spricht insgesamt schlecht auf Chemotherapie an. Gemcitabin scheint in einigen Fällen (ca. 20%) die Symptomatik verbessern und den Verlauf verlangsamen zu können und gilt seit vielen Jahren als Erstlinien-Standardtherapie. [9]. Eine Heilung ist nicht erzielbar.

Kombinationstherapien: Um die Wirksamkeit einer Gemcitabin-Monotherapie zu erhöhen, können Kombinationen angewandt werden, so z. B. Gemcitabin plus Erlotinib oder Gemcitabin plus nab-Paclitaxel. Allerdings ist das Pankreaskarzinom vielfach primär resistent gegen Gemcitabin oder wird es im Therapieverlauf. Daher sind Alternativen gefragt, die individuell angeboten werden können. Solch eine Alternative ist das Multidrug-Regime von Leucovorin, Fluorouracil, Irinotecan und Oxaliplatin (FOLFIRINOX) [10].

nab-Paclitaxel: Dieses in Mikropartikeln Albumin-gebundene Präparat kombiniert mit Gemcitabin verbessert das Ansprechen des metastasierenden Pankreaskarzinoms (Gesamtüberleben, progressionfreies Überleben und Ansprechrate) signifikant. Das mittlere progressionsfreie Überleben verlängerte sich von 3,7 Monate (Gemcitabin-Gruppe) auf 5,5 Monate (Kombinationsgruppe). Das Gesamtüberleben steigerte sich von 22% auf 35% nach 1 Jahr. Als bedeutende Nebenwirkungen traten gehäuft eine periphere Neuropathie und eine Knochenmarkschädigung auf [11].

Nanoliposomales Irinotecan zusammen mit Fluoruracil und Folinsäure: Eine Phase-3-Studie weist nach, dass in Fällen einer vorherigen Gemcitabin-basierten Therapie eine nachfolgende Therapie mit nanoliposomalem Irinotecan plus mit Fluoruracil (FU) und Folinsäure zu einem nochmaligen Ansprechen führt mit einer Verlängerung des Überlebens um etwa 2 Monate (6,1 vs. 4,2 Monate) gegenüber alleiniger FU/Folinsäure-Therapie. Die Nebenwirkungen umfassen vor allem Neutropenie (27%), Diarrhö (13%), Erbrechen (11%) und Abgeschlagenheit (14%) 3)Lancet 2016; 387: 545-57.

Rindenextrakt des Amur-Korkbaums: Der „Phellodendron amurense Bark Extract“ hat exzellente Antitumor-Eigenschaften beim Pankreaskarzinom durch selektive Modulation des Entzündungssignalwegs (via STAT3/NF?B/Cox-2) [12][13]. Als dafür verantwortliche Substanz ist Berberin identifiziert worden [14]. Therapiestudien dazu fehlen noch.

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Schmerztherapie

Bei Befall des Plexus coeliacus können erhebliche Schmerzen auftreten, die ein intensives Schmerzschema erfordern (z. B. das WHO-Stufenschema). Basis sind meist Opiode (Retardform + kurzzeitig wirksame Rescue-Medikamente, ggf. parenterale Zufuhr über Pumpen als patientenkontrollierte Analgesie), Fentanyl-Pflaster), ggf. Plexusverödung durch CT-gesteuerte Alkoholinjektion. Adjuvant Antidepressiva, Antiemetika und Laxantien.

Verweise

Fachinfos


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Patienteninfos

Literatur

  1. ? Clin Gastroenterol Hepatol. 2008 Oct; 6(10):1155-61
  2. ? Curr Opin Gastroenterol. 2013 Sep;29(5):537-43
  3. ? Dtsch Arztebl 2002; 99: A2489-2495
  4. ? Watanabe H. Pancreas 1998; 17: 341-347
  5. ? World J Gastroenterol. 2008;14:1603–1611
  6. ? World J Gastroenterol. Dec 21, 2012; 18(47): 7056–7062
  7. ? Gland Surg. 2013 May;2(2):91-9
  8. ? Storniolo A.M. et al. Cancer 1999; 85: 1261-1268
  9. ? Oncology (Williston Park). 2014 Jan;28(1):70-4.
  10. ? Oncology (Williston Park). 2014 Jan;28(1):70-4
  11. ? N Engl J Med. 2013 Oct 31;369(18):1691-703.
  12. ? Clin Cancer Res. 2013 DOI: 10. 1158/1078-0432-CCR-13-1664
  13. ? Oncotarget. 2014 May 15;5(9):2529-41
  14. ? Mol Cell Biochem. 2014 Sep;394(1-2):209-15

Literatur   [ + ]

1. Lancet Volume 388, No. 10039, p73–85, 2 July 2016
2. Lancet, Volume 388, No. 10039, p73–85, 2 July 2016
3. Lancet 2016; 387: 545-57