Tocilizumab

Tocilizumab (RoActemra®, Roche Pharma AG) ist ein monoklonaler, humanisierter Antikörper gegen lösliche und membrangebundene Interleukin-6-Rezeptoren (Il-6-Antagonist). Es stellt eine Option zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis dar, wenn die Standardtherapie mit DMARDs (“disease modifying antirheumatic drugs” wie Prednisolon, Azulfidine, Methotrexat oder Azathioprin) oder Anti-TNF-alpha-Wirkstoffe (wie Infliximab oder Adalimumab; siehe hier) nicht ausreichend anschlägt oder intolerable Nebenwirkungen hervorruft.

Das Wichtigste

Kurzgefasst
Tocilizumab ist ein Reservemedikament zur Behandlung einer schweren rheumatoiden Arthritis und anderer rheumatischer Erkrankungen wie dem Morbus Bechterew und der Polymyalgia rheumatica. Es wirkt in einigen Fällen auch dann noch, wenn die bewährte Therapie versagen. Tocilizumab unterdrückt als ein künstlicher Antikörper gegen Interleukin-6 gezielt die Entzündungsvorgänge. An Nebenwirkungen sind u. a. gelegentlich grippeähnliche Symptome, eine Lungenentzündung und eine Neigung zu Bluthochdruck zu gewärtigen.

 Wirkungsweise

Interleukin-6 (Il-6) ist ein Entzündungsvermittler (proinflammatorisches Zytokin), das in aktiven Phasen der rheumatoiden Arthritis vermehrt gebildet wird und im Blut nachweisbar ist [1]. Tocilizumab bindet sowohl an membrangebundene als auch an gelöste IL-6-Rezeptoren und unterdrückt auf diese Weise die IL-6-abhängigen Entzündungsprozesse[2].

Zu den Wirkungen von Tocilizumab gehört die Normalisierung der Aktivität der durch IL-6 gehemmten Zytochrome der Leber, so die von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4. Damit normalisiert sich auch der von ihnen abhängige Medikamentenstoffwechsel.

Pharmakokinetik

Tocilizumab (TCZ) wird durch Infusion verabreicht. Die Halbwertszeit im Blut beträgt bis zu 11 Tage. Der Antikörper wird wie auch alle endogenen Antikörper durch das RES abgebaut [3].

Empfohlene Dosierung

8 mg pro kg Körpergewicht; Infusion über 1 Stunde (bitte nicht ungeprüft übernehmen).

Wirksamkeit bei der rheumatoiden Arthritis

  • Patienten mit rheumatoider Arthritis sprechen in der Mehrzahl exzellent auf Tocilizumab an, auch solche, die zuvor mit Methotrexat und Infliximab (Anti-TNF-alpha-Therapeie) erfolglos therapiert wurden [4].
    • Die Höhe des Rheumafaktor-IgM-Titers ist nach einer Untersuchung positiv mit der Verbesserung des klinischen Aktivitätsgrads (CDAI, clinical disease activity index) korreliert [5].
    • Patienten nach erfolgloser Anti-TNF-alpha-Therapie profitieren von Anti-IL-6 ebenso wie von Etanercept; beide Therapiealternativen scheinen gleich gut zu wirken [6].

Studienbefunde zur Therapie der rheumatoiden Arthritis

  • In einer Studie an insgesamt 359 Patienten mit rheumatoider Arthritis zeigte Tocilizumab in einer Dosierung von 4 bzw. 8 mg/kg alle 4 Wochen eine Verbesserung nach dem ACR20-Kriterium (Kriterien des American College od Rheumatology) in 61 bzw. 63%, bei einer Kombination mit low-dose-MTX um 63 bzw. 74%. Die Entzündungsparameter (CRP-Spiegel und erhöhten BSG-Werte) sanken und normalisierten sich unter der 8 mg/kg-Dosierung weitgehend. Die Placebo-plus-MTX-Kontrollgruppe zeigte dagegen keinen Effekt. An schweren Nebenwirkungen traten 2 Fälle von Sepsis (in der 8 mg/kg-Gruppe) auf, die gut behandelbar war [7].
  • In einer Studie an insgesamt 125 Patienten mit rheumatoider Arthritis, die unzureichend auf Low-dose-Methotrexat ansprachen, wurde der Effekt von 8 mg/kg Tocilizumab alle 4 Wochen über 6 Monate untersucht. In der Kontrollgruppe zeigten 25% eine Verbesserung nach dem ACR20-Kriterium, in der Tocilizumab-Gruppe waren es 80,3%, wobei der VEGF-Spiegel (vascular endothelial growth factor) deutlich sank. (VEGF spielt eine wesentliche Rolle bei der Entzündungsaktivierung.) Tocilizumab wurde gut vertragen; es wurden keine besonderen Infektionen beobachtet, speziell auch keine Reaktivierung einer Tuberkulose [8].
  • In einer Studie an insgesamt 556 Patienten mit MTX-refraktärer rheumatoider Arthritis zeigte der Zusatz von Tocilizumab zur MTX-Medikation eine deutliche Verbesserung der Symptomatik. Eine Remission (nach 24 Wochen) wurde in 40,4% der Fälle erreicht, wohingegen eine Fortführung der Behandlung mit Tocilizumab ohne MTX (statt dessen Placebo) zu einer Remission in 34,8% der Fälle führte. Die Ansprechraten nach ACR20/50/70/90 waren für TCZ+MTX 71.5%/45.5%/24.5%/5.8%, für TCZ alleine 70.3%/40.2%/25.4%/5.1%. Schwere Nebenwirkungen und Infektionen lagen bei 21 (bei TCX + MTX) und 18 (bei TCX + Placebo) pro 100 Patientenjahre. Tocilizumab wird als Therapieoption angesehen, wenn MTX unzureichend wirkt, wobei die Monotherapie nicht unterlegen war [9].

Mögliche weitere Indikationen

Einzelbeobachtungen zeigen einen positiven Effekt von Tocilizumab auch bei

  • einer nichtinfektiösen Uveitis [10],
  • einer nichtinfektiösen Aortitis [11],
  • einer Riesenzellarteriitis, Takayasu-Arteriitis und Polymyalgia rheumatica [12],
  • einer AA-Amyloidose, wobei die Amyloidablagerungen in den meisten Organen (außer den Nieren) rückläufig waren [13].
  • der juvenilen idiopathischen Arthritis (pJIA). Sie ist mit anhaltendem Erfolg und guter Verträglichkeit mit Tocilizumab behandelt worden. [14]. Vor lebensbedrohlichen Komplikationen wird jedoch gewarnt, so dass einheitliche Leitlinien angemahnt werden [15].
  • dem Morbus Bechterew: er wurde bei fehlendem Ansprechen auf Anti-TNF-alpha mit Tocilizumab erfolgreich therapiert [16][17].
  • beim Morbus Behçet (Behçets disease): Er wurde mit Tocilizumab erfolgreich therapiert, nachdem die Behandlung mit Colchicin, Prednisolon, Cyclosporin A und Infliximab einen Relaps nicht verhindern konnte. Die Symptomatik inklusive einer akuten Visusverschlechterung besserte sich für etwa 1 Jahr. Daher wird gefolgert, dass Tocilizumab eine Behandlungsoption für den Morbus Behçet sein kann. [18].
  • bei steroidrefraktären Abstoßungsreaktionen (graft versus host disease, GVHD): Transplantationspatienten wurden mit Tocilizumab erfolgreich behandelt. Vier von 6 Patienten mit akuter und 1 von 2 Patienten mit chronischer GVHD zeigten ein deutliches Ansprechen. Als Nebenwirkungen wurden Erhöhungen von Bilirubin und Transaminasen erwähnt, die z.T. passager verliefen [19].
  • bei der Neuromyelitis optica bzw. Neuromyelitis optica spectrum disorder (NMO/NMOSD, verwandt der Multiplen Sklerose): Progrediente Verlaufsformen, die auf die herkömmliche Erstlinientherapie (Steroide, Plasmapherese, dann Rituximab) nicht anschlagen, sprechen auf Tocilizumab gut an 1)Curr Treat Options Neurol. 2015 Nov;17(11):48.. In einer kleinen Fallstudie sank die jährliche Relapsrate von im Schnitt 2,9 auf 0,4 2)Neurology. 2014 Apr 15;82(15):1302-6.

Nebenwirkungen

Insgesamt wird in Studien eine relativ gute Verträglichkeit festgestellt. Es wird von vereinzelten Fällen gehäufter und schwerer Infektionen, Magendarmproblemen, Kopfschmerzen, erhöhter Leberwerte, Leukopenie, Cholesterinerhöhungen und Hauterkrankungen berichtet.

Eine Arbeit über die Nebenwirkungen in 5 Phase-3-Studien berichtet von schweren Infektionen (4.7/100 Patientenjahre), opportunistische Infectionen (0.23/100 PJ), gastrointestinale Perforationen (0.28/100 PJ), bösartige Erkrankungen (1.1/100 PJ), Herzinfarkt (0.25/100 PJ) und Schlaganfall (0.19/100 PJ). Die Häufigkeit der Nebenwirkungen stieg nicht mit der Dauer der Therapie [20].

Infektionen des Respirationstraktes auch schwer verlaufen, dies mit einer Häufigkeit, die der unter Anti-TNF-alpha-Therapie entspricht [21]. In einer Studie wurden Pneumonien mit 8/232 as häufigste schwere Komplikationen gefunden [22].

Sehr vereinzelt wird von weiteren Komplikationen berichtet. Bei einer Langzeitbehandlung trat nach 4 Jahren eine nekrotisierende Fasziitis an den Beinen auf [23].


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Verweise

Literatur

  1. ? Bull NYU Hosp Jt Dis. 2007;65 Suppl 1:S11-5
  2. ? Handb Exp Pharmacol. 2008;(181):151-60
  3. ? Clin Ther. 2012 Apr;34(4):788-802.e3
  4. ? Takeuchi T et al. Rheumatology (Oxford). 2011 Jul 13. [Epub ahead of print]
  5. ? Kawashiri SY et al d Rheumatol. 2011 Jan 15. [Epub ahead of print]
  6. ? Wakabayashi H et al. Mod Rheumatol. 2011 Jun 28. [Epub ahead of print]
  7. ? Arthritis Rheum. 2006 Sep;54(9):2817-29
  8. ? Mod Rheumatol. 2009;19(1):12-9
  9. ? Ann Rheum Dis. 2013 Jan;72(1):43-50
  10. ? Clin Exp Rheumatol. 2014 Sep-Oct;32 Suppl 84(4):54-7
  11. ? Clin Exp Rheumatol. 2014 May-Jun;32(3 Suppl 82):S79-89
  12. ? Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Nov;64(11):1720-9
  13. ? Arthritis Rheum. 2006 Sep;54(9):2997-3000
  14. ? Imagawa T et al. Mod Rheumatol. 2011 Jun 12. [Epub ahead of print]
  15. ? Yokota S et al. Mod Rheumatol. 2011 May 20. [Epub ahead of print]
  16. ? Joint Bone Spine. 2010 Dec;77(6):625-6
  17. ? Cohen JD et al. J Rheumatol. 2011 Jul;38(7):1527
  18. ? Hirano T et al. Mod Rheumatol. 2011 Jul 12. [Epub ahead of print]
  19. ? Drobyski WR et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2011 Jul 8. [Epub ahead of print]
  20. ? Arthritis Res Ther. 2011;13(5):R141.
  21. ? Hoshi D et al. Mod Rheumatol. 2011 Jul 8. [Epub ahead of print]
  22. ? Takeuchi T et al. Rheumatology (Oxford). 2011 Jul 13. [Epub ahead of print]
  23. ? Acta Derm Venereol. 2014 Aug 20. doi: 10.2340/00015555-1952


Literatur   [ + ]

1. Curr Treat Options Neurol. 2015 Nov;17(11):48.
2. Neurology. 2014 Apr 15;82(15):1302-6