Hypertonie

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Hypertonie bedeutet zu hoher Blutdruck (Bluthochdruck). Sie ist ein wesentlicher Faktor, der für die Entstehung einer Arteriosklerose mit seinen Risiken, wie die eines Herzinfarks, eines Schlaganfalls und einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit, verantwortlich ist.

Siehe auch Bluthochdruck – einfach erklärt

Das Wichtigste verständlich

Kurzgefasst
Hypertone bedeutet krankhaft erhöhter Blutdruck. Blutdruck ist der Druck in den Adern, der notwendig ist, um die Organe und Gewebe zu durchbluten. Er wird vom Herzen durch seine Pumpleistung aufrecht erhalten.

Wie erhöhter Blutdruck zustande kommt: Steigt der Widerstand in den Organen und Geweben, so muss der Blutdruck steigen und das Herz vermehrt Kraft aufwenden, um einen ausreichenden Blutfluss zu erzeugen. Dies ist beispielsweise bei Erkrankungen der Blutgefäße (z. B. im Rahmen einer Zuckerkrankheit, einer Fettstoffwechselstörung oder durch Rauchen), einer krankhaften Fehlregulation des Nervensystems bei  oder bei Stress der Fall. Auch ein erhöhtes Blutvolumen führt zu erhöhtem Blutdruck. Dies kann beispielsweise eine Folge von Nierenkrankheiten sein.

Wie man eine Hypertonie feststellt: Am besten verifiziert man eine Hypertonie mit einem Langzeitmessgerät, welches die Messwerte automatisch aufzeichnet.

Was die Folgen sind: Die Folgen einer Hypertonie betreffen vor allem das Herz und die Blutgefäße. Das Herz wird durch die erhöhten Anforderungen, ständig gegen einen erhöhten Druck anarbeiten zu müssen, stark gefordert und kann schließlich versagen. Die arterielle Blutgefäße (Arterien, Gefäße, die vom Herzen zu den Organen und Geweben führen) können Schaden nehmen und eine Arteriosklerose ausbilden. Diese führt ihrerseits wieder zu Komplikationen, wie Schlaganfall und Herzinfarkt.

Wie man vorbeugt und behandelt: Eine Hypertonie zu vermeiden, ist daher ein wichtiges Ziel der Gesundheitsvorsorge. Die wichtigsten Maßnahmen, die jeder Mensch selbst ergreifen kann, sind nicht rauchen, Gewichtskontrolle (Übergewicht reduzieren), Stress abbauen, Kochsalz reduzieren, mit Sport das Herzkreislaufsystem trainieren und den Stoffwechsel verbessern. Rechen die Maßnahmen einer gesunden Lebensführung nicht aus, so können verschiedene Medikamente (Antihypertonika) eingesetzt werden. Reichen auch sie nicht aus, kommen ggf. invasive Maßnahmen, wie eine Unterbrechung der Nervenversorgung der Nieren, in Betracht.

Schweregrade

Nach WHO gelten folgende Definitionen:

  • Normotonie < 140/90 mm Hg,
  • Grenzwerthypertonie 140/90 – 160/95 mm Hg,
  • Hypertonie >160/95 mm Hg.

Die obere Grenze ist altersabhängig; so wird ein Wert von 160/90 mm Hg bei über 80-jährigen Menschen als noch normal angesehen und erst darüber von einer Hypertonie gesprochen (siehe hier).

 


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Klassifikation der Hypertonie

Die Leitlinien der Hochdruckliga 1)www.hochdruckliga.de vom 1.6.2008 2)AWMF-Register-Nr 046/001 klassifizieren die Blutdruckwerte folgendermaßen (in mm Hg, erster Wert systolisch, zweiter Wert diastolisch):

  • Optimal < 120, < 80
  • Normal 120-129, 80-84
  • Hoch Normal 130-139, 85-89
  • Grad 1 Hypertonie (leicht) 140-159, 90-99
  • Grad 2 Hypertonie (mittelschwer) 160-179, 100-109
  • Grad 3 Hypertonie (schwer) > 180, ≥ 110
  • Isolierte systolische Hypertonie > 140, ≤ 90

Bei Zugehörigkeit zu zwei Gruppen, soll die höhere Eingruppierung gelten. Die Messwerte 150/100 mm Hg bedeuten damit eine Einstufung in die Hypertonie-Kategorie Grad 2. 3)Leitlinien der Deutsche Hochdruckliga e.V. DHL®  Deutsche Gesellschaft für Hypertonie und … Continue reading

Die Leitlinie Hypertonie wird derzeit (April 2022) überarbeitet. 4)https://www.awmf.org/leitlinien/detail/anmeldung/1/ll/nvl-009.html

Entstehung

Die Auslösung einer Hypertonie kann sehr unterschiedlich sein. Vielfach lässt sich keine Ursache finden.

Häufiger Stress mit erhöhtem Sympathikotonus fördert die Ausbildung einer Hypertonie. Zuerst führt meist eine kardiale Überaktivität mit erhöhtem Herzzeitvolumen (HZV); später dominiert ein erhöhter peripherer Gefäßwiderstand.

Diabetische Gefäßveränderungen (diabetische Angiopathie): Beim Diabetes mellitus kann eine Mikroangiopathie (Verengung kleinster Blutgefäße) als Spätsyndrom auftreten. Sie bedingt einen erhöhten peripheren Gefäßwiderstand und verursacht damit eine Blutdruckerhöhung. Eine Veränderung der kleinsten Gefäße ist durch Spiegelung des Augenhintergrunds direkt zu erkennen.

Sympathikotonus: Die renale Nervenversorgung mit Fasern des Sympathikus spielt bei der Entwicklung und Aufrechterhaltung des renalen Hypertonus eine entscheidende Rolle; ein zu hoher Sympathikotonus führt zum Blutdruckanstieg und unterhält ihn 5)Prog Cardiovasc Dis. 2009 Nov-Dec;52(3):243-8.. Entsprechend ist die Methode der renalen Denervierung (s. u.) bei der Behandlung der therapierefraktären Hypertonie Erfolg versprechend.

Kochsalz: Die Höhe der Kochsalzzufuhr ist assoziiert mit dem intravasalen Volumen und damit mit der Höhe des Blutdrucks. Eine Kochsalzreduktion in der Nahrung trägt zur Senkung des Blutdrucks wesentlich bei (siehe hier).

Klinisches Bild

Symptomatik

Oft fehlt eine Symptomatik!

Gelegentlich sind folgende Symptome Begleiterscheinungen einer Hypertonie: Kopfschmerzen, Nasenbluten, Schwindel, Tinnitus, Angina pectoris, Herzklopfen, Palpitationen, innere Unruhe, Flimmern vor den Augen. Sie können als Erstmanifestation zur Diagnose führen. Solche Symptome  können erste Warnsymptome sein, oder aber schon eine hypertone Krise anzeigen.

Eine ungeklärte Hypertonie bei Adipositas sollte an eine gestörte Glukosetoleranz, ein metabolisches Syndrom, bzw. einen manifesten Diabetes mellitus denken lassen.

Komplikationen und Spätfolgen

Jede lang anhaltende und schlecht medikamentös eingestellte Hypertonie kann zu erheblichen Folgeschäden und Komplikationen führen. Dazu gehören in erster Linie Schäden am Blutgefäßsystem mit Makro- und Mikroangiopathie, sowie krankhafte Folgeerscheinungen insbesondere am Herzen, am Gehirn und an den Nieren. Alle anderen Gefäßsysteme (an den Beinen, im Auge …) können ebenfalls betroffen sein. Eine Kombination von Hypertonie und Nikotinabusus ist besonders komplikationsträchtig.

Auf folgende Komplikationen ist besonders zu achten:

  • Arteriosklerose,
  • Aortenaneurysma (Erweiterung der großen Körperschlagader),
  • Koronarsklerose (ca. 2fach erhöht),
  • Herzinsuffizienz (ca. 6fach erhöht),
  • Herzinfarkt,
  • linksventrikuläre Hypertrophie mit dem Risiko von Herzrhythmusstörungen (inkl. plötzlichem Herztod durch Kammerflimmern: das Risiko steigt mit der Breite des QRS-Komplexes im EKG 6)Eur Heart J 2009; 30: 2908-2914 ).
  • Transitorisch-ischämische Attacke (TIA), PRIND (prolongiertes ischämisches neurologisches Defizit über 24 Stunden und unter 3 Wochen, entspricht einem kleinen Schlaganfall), Schlaganfall (ca. 8fach erhöht),
  • hypertone Nephropathie mit Niereninsuffizienz,
  • hypertensive Retinopathie (Hochdruckveränderungen der Netzhaut, Fundus hypertonicus).

Diagnostik

Untersuchung der Ausprägung

Blutdruck-Tagesprofil, Tageskurve unter häuslichen Belastungsbedingungen, Langzeit-Blutdruck-Messung, Belastungs-EKG (z. B. Fahrradergometrie: Belastungshypertonie?)

Untersuchung der Ursache

Sonographie der Nieren (Verkleinerung, Verschmälerung des Parenchyms, Durchblutung, Nebennieren), Schilddrüsensonographie, Laborwerte (Schilddrüsenwerte TSH, fT3), Nierenwerte, Kreatinin-Clearance, ggf. Hydroxyindolessigsäure und Vanillinmandelsäure im Urin bzw. Katecholamine im Serum), ggf. Lokalisationsdiagnostik endokrin aktiver Tumoren (Phäochromozytom, Karzinoid)

Untersuchung der Folgen

Zu den regelmäßigen Kontrollen, die bei klinischen Nachkontrollen durchgeführt werde sollten,  gehören die Untersuchung folgender Oranfunktionen:

Therapie der Hypertonie

Essentielle Hypertonie

Ziel der Therapie: Als Therapieziel gilt nach Leitlinienempfehlungen eine Normalisierung des Blutdrucks (Normotonie), d. h. unter Ruhebedingungen systolisch Werte unter 140, diastolisch unter 90 mm Hg, bei Diabetikern besser unter 130 / 80 mm Hg. 7)Can J Cardiol. 2007 May 15;23(7):539-50

Ziel nach neuer Studie: Nach einer großen, 2015-11 in NEJM veröffentlichten Studie sind ehrgeizigere Ziele von 120 mm Hg zwar mit einer höheren Nebenwirkungsrate (wie Episoden einer Hypotonie, Elektrolytentgleisungen, Einschränkung der Nierenfunktion) verbunden, aber bezüglich Mortalitätsrisiko noch einmal deutlich günstiger. Bei Hypertonie-Patienten mit Werten über 130 mm Hg und erhöhtem kardiovaskulären Risiko aber ohne Diabetes fand sich in der Gruppe mit dem Therapieziel von 120 mm Hg nach durchschnittlich 3,26 Jahren eine jährliche Mortalität von 1.65% pro Jahr  vs. 2.19% in der Gruppe mit dem Ziel von 140 mm Hg 8)N Engl J Med 2015; 373:2103-2116.

  • Medikamentöse Maßnahmen:
    • Monotherapie: Beginn meist mit einer Monotherapie (Diuretika (z. B. Thiazide), ACE-Hemmer, Kalziumantagonisten oder Beta-Blocker). Diuretika sind in der Regel wirkungsvoller als Kalziumkanalblocker in der Prävention kardiovaskulärer Komplikationen. 9) Cochrane Database Syst Rev. 2010 Aug 4;8:CD003654 Die Erstlinien-Therapie mit Thiaziden in niedriger Dosierung reduziert eine Hypertonie-bedingte Morbidität und Mortalität. 10)Sao Paulo Med J. 2010 Jan;128(1):47
    • Kombinationen: Bei mangelhaftem Erfolg der Monotherapie wird eine Zweierkombination (z. B. Beta-Blocker und Diuretikum oder ACE-Hemmer und Kalziumantagonist) empfohlen. Die Kombination von Thiaziden mit ACE-Hemmern ist bei Diabetikern günstiger als die Monotherapie mit Thiaziden; der negative Effekt der Thiazide auf die Beta-Zellen des Pankreas wird durch ACE-Hemmer vermindert. 11)J Hypertens. 2010 Aug;28(8):1761-9 Auch wird die Kombination von Thiaziden mit einem AT1-Blocker (z. B. Valsartan) als Erstlinientherapie bei einer schwereren Hypertonie empfohlen, die von vorne herein mit einer Zweierkombination behandelt werden sollte. 12)Expert Rev Cardiovasc Ther. 2009 Dec;7(12):1491-501 Die Kombination von Amlodipin + Valsartan erwies sich ebenso günstig wie die von Atenolol, Lisinopril und Hydrochlorothiazid. 13)Drugs. 2009;9(5):309-30. DOI: 10.2165/11201120-000000000-00000. PMID: 19791840.
    • Mehrfachkombinationen: Bei weiterhin unzureichender Einstellung wird einer Dreierkombination empfohlen (z. B. Diuretikum und Beta-Blocker und peripherer Vasodilatator oder Diuretikum und ACE-Hemmer und Kalziumantagonist).
    • Eine Fixed-Dose-Kombination hat sich inzwischen als patientenfreundliche Alternative zu Einzelkombinationen bewährt. 14)Drug Des Devel Ther. 2019 Apr 3;13:991-997. DOI: 10.2147/DDDT.S202730. PMID: 31114155; PMCID: … Continue reading Selbst eine solche Kombination zusammen mit einem Statin als Einzelmedikament (Olmesartan/Amlodipine plus Rosuvastatin) ist laut Studie sicher und effektiv. 15)J Clin Med. 2022 Jan 11;11(2):350. DOI: 10.3390/jcm11020350.

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Modifikationen der Therapie je nach Begleiterkrankungen

  • Patienten mit Herzerkrankungen (Angina pectoris, Z. n. Herzinfarkt, Herzfehler): es werden ACE-Hemmer und Beta-Blocker zur Erstlinientherapie empfohlen. Bei hypertensiv bedingter Myokardhypertrophie wirken ACE-Hemmer und Kalziumantagonisten besser als Beta-Blocker; Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika) haben keine besondere Wirkung, außer bei kardial bedingter Flüssigkeitsretention und Ödemen.
  • Patienten mit cerebrovaskulärer Erkrankung: es werden ACE-Hemmer plus Diuretika empfohlen.
  • Patienten mit nichtdiabetischer Nierenkrankheit: es werden ACE-Hemmer empfohlen.
  • Patienten mit diabetischer Nierenkrankheit: es werden ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptorblocker (AT1-Blocker) und Thiazide empfohlen.
  • Patienten mit Hypertonie-assoziierten Herzrhythmusstörungen: eine langfristige Senkung des Blutdrucks vermag zur Regression der Herzmuskelhypertrophie und damit gleichzeitig zu einer Senkung rhythmusbedingter Komplikationen zu führen. 16)Eur Heart J 2009; 30: 2908-2914

Nebenwirkungen beachten

Beispiele: Beta-Blocker können eine diabetische Stoffwechsellage, eine Bronchialspastik oder eine Psoriasis verschlechtern; trockener Husten bei ACE-Hemmern, Elektrolytdysbalance durch ACE-Hemmer und Diuretika (insbesondere Neigung zur Hypokaliämie). Daher Kontrollen nötig und differenzialtherapeutische Überlegungen berücksichtigen! Generell sollten bei einer Hypertonieeinstellung in der Regel kleine und langsame medikamentös-therapeutische Schritte erfolgen: „Start low, go slow”.

sekundäre Hypertonieformen

Eine Behandlung der Ursache steht im Vordergrund. Eine gute Diagnose ist Voraussetzung.

Hypertensiver Notfall

Nitroglycerin oder Nifedipin sublingual; wenn dies nicht wirkt: z.B. Diazoxid oder Nitroprussid-Natrium intravenös.

Individuelle Blutdruckeinstellung

Bei der Behandlung der Hypertonie sind individuelle Bedingungen zu berücksichtigen. Dazu gehören eine Neigung zu orthostatisch bedingten Stürzen und Begleiterkrankungen wie Diabetes mellitus, Schlaganfall, Niereninsuffizienz und Herzinsuffizienz.

Ziele der Blutdruckeinstellung bei diabetischen und nichtdiabetischen Patienten

Die ACCORD-Studie zeigte, dass eine intensive Blutdruckeinstellung bei diabetischen Patienten (Ziel RR systolisch <120 mm Hg) die kardiovaskuläre Prognose (Herzinfarkt, Schlaganfall) gegenüber einer Standardtherapie über 25% (HR 0,74) verbessert. 17)Diabetes Care. 2014 Jun;37(6):1721-8. doi: 10.2337/dc13-2334

Die SPRINT-Studie an Patienten mit Prädiabetes (Nüchternblutzucker über 100 mg/dl) zeigte, dass eine intensivere Blutdrucktherapie über den systolischen Zielwert von 140 mm Hg hinaus auf unter 120 mm Hg im Beobachtungszeitraum von im Mittel 3,26 Jahren gegenüber dem Zielwert von 140 mm Hg um über 30% mit niedrigeren Herzkomplikationen assoziiert war (HR 0,69). Bei nicht prädiabetischen Kontrollpersonen lagen sie um 17% niedriger (HR 0,87). 18)Diabetes Care. 2017 Aug 9. pii: dc170885. doi: 10.2337/dc17-0885 Da die Blutdruckmessung laut Studienprotokoll nach einer Ruhephase von 5 Minuten erfolgte, schließen Autoren darauf, dass die Zielgröße von 120 mm Hg unter Alltagsbedingungen einer Zielgröße von 130 mm Hg entspräche. 19)Pharmacol Res. 2017 Apr;118:53-63. doi: 10.1016/j.phrs.2016.11.037. Epub 2016 Dec 2.

Eine Cochrane-Zusammenstellung von Studien zur Strenge der Blutdruckeinstellung ergab, dass eine niedrigere Zielgröße für den systolischen Blutdruck (unter 140 vs. über 150 mm Hg) sich bezüglich der Komplikationsträchtigkeit günstig auswirkt. 20)Cochrane Database Syst Rev. 2017 Aug 8;8:CD011575. doi: 10.1002/14651858.CD011575.pub2.

Eine Auswertung von Studien an Patienten unter 60 Jahren (18 – 59 J) mit milder bis mittelgradiger Hypertonie ohne sonstige bedeutende Erkrankungen (RR systolisch über 140 mm Hg und/oder diastolisch über 90 mm Hg) ergab, dass eine medikamentöse Therapie keine signifikante Reduktion kardialer Ereignisse (Herzinfarkt, instabile Angina pectoris) und nur eine geringfügige Reduktion zerebrovaskulärer Ereignisse (TIA, Schlaganfall) zur Folge hatten. 21)Cochrane Database Syst Rev. 2017 Aug 16;8:CD008276. doi: 10.1002/14651858.CD008276.pub2.

Die Blutdrucktherapie von Patienten mit und ohne Diabetes unterscheidet sich laut einer Studien-Metaanalyse insofern, als sich für Hypertonie-Patienten ohne Diabetes eine Senkung des Blutdrucks unter 130 mm Hg als günstiger erweisen wird als weniger strenge Zielwerte. Dies gilt jedoch nicht für Patienten ohne Diabetes mellitus, die davon nicht profitieren. Die Medikamente zur Senkung des Blutdrucks waren in den Studien in etwa gleich effektiv bezüglich der Senkung des kardiovaskulären Risikos. Bei Diabetes-Patienten jedoch sind ACE-Hemmer anderen Antihypertonika darin überlegen. 22)J Hypertens. 2017 May;35(5):922-944. doi: 10.1097/HJH.0000000000001276.

Renale Denervierung

Zur Behandlung der Hypertonie wird eine Kombination aus Änderung des Lebensstils (körperliche Bewegung, Gewichtsreduktion, Stressabbau) und Medikamenten (s.o.) empfohlen. Ein unzureichender Erfolg ist meist bedingt durch mangelhafte Compliance, Medikamentenunverträglichkeit, unzureichende ärztliche Betreuung und andere individuell eruierbare Faktoren. In einigen Fällen jedoch führen alle leitliniengerechten Maßnahmen nicht zu einem akzeptablen Blutdruck. Die neue Methode einer Radiofrequenzablation durch Kathetertechnik, bei der die Sympathikusfasern an den Nierenarterien durch Hitzekoagulation unterbrochen werden, senkt den Blutdruck um durchschnittlich 20-30 mm Hg. 23)Lancet. 2010 Dec 4;376(9756):1903-9 Die Komplikationsrate ist gering (selten Dissektion einer Nierenarterie). Der Verlauf des Blutdrucks wird in einer Arbeit beschrieben (sytolisch/diastolisch ): Reduktion um 20/10, 24/11, 25/11, 23/11, 26/14 und 32/14 mm Hg nach 1, 3, 6, 12, 18 und 24 Monaten. 24)Dtsch Arztebl Int. 2011 Oct;108(43):725-31

Eine Studie zeigte, dass mit einer Unterbrechung der Nervenversorgung der Nieren (Radiofrequenzablation an den Nierenarterien) eine bedeutende Blutdrucksenkung möglich ist, selbst wenn die bisherige medikamentöse Therapie kaum noch erfolgreich war. Die mittlere Blutdrucksenkung (ambulante Messungen) lag systolisch nach 3 Jahren bei -18,7 mm Hg (vs. -8,6 mm Hg bei scheindenervierten Patienten). Die Differenz lag systolisch bei 10 mm Hg, die diastolische bei 5,9 mm Hg. Kurzzeit- oder Langzeitnebenwirkungen der Prozedur wurden nicht registriert. Die renale Denervierung wird damit wohl eine anerkannte Reservemethode bei schwer behandelbarer Hypertonie werden. 25)Lancet Volume 399, ISSUE 10333, P1401-1410, April 09, 2022 … Continue reading

Behandlung der Grenzwerthypertonie

Die Behandlung eines milden Bluthochdrucks (systolische Werte 140-159 mm Hg und/oder diastolische Werte 90-99 mm Hg) bei ansonsten gesunden Menschen ohne Herzkreislauferkrankung ist nicht sicher geklärt. Bisher konnte nicht gezeigt werden, dass Blutdruckmedikamente die Sterblichkeit (Mortalität) oder die Krankheitshäufigkeit (Morbidität) zu senken imstande sind. 26)Cochrane Database Syst Rev. 2012 Aug 15;(8):CD006742. doi: 10.1002/14651858.CD006742.pub2.

Auch eine Auswertung von über 38000 elektronischen Krankengeschichten ergb keinen Hinweis darauf, dass eine blutdrucksenkende Behandlung bei Patienten, die sonst kaum gesundheitliche Risiken hatten, die Sterblichkeit beeinflusste; sie erhöhte jedoch das Risiko von Hypotonie, kurzen Bewusstlosigkeiten und einer akuten Nierenschädigung. 27)JAMA Intern Med. 2018;178(12):1626-1634. doi:10.1001/jamainternmed.2018.4684

Damit treten konservative Maßnahmen ohne Einsatz von Medikamenten, wie Reduzierung der Salzzufuhr, von Stress und des Gewichts sowie mehr körperliche Bewegung in den Vordergrund (s. o.).


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Verweise

Patienteninfos: Bluthochdruck – einfach erklärt

 

 


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).


 


Literatur

Literatur
1 www.hochdruckliga.de
2 AWMF-Register-Nr 046/001
3 Leitlinien der Deutsche Hochdruckliga e.V. DHL®  Deutsche Gesellschaft für Hypertonie und Prävention
4 https://www.awmf.org/leitlinien/detail/anmeldung/1/ll/nvl-009.html
5 Prog Cardiovasc Dis. 2009 Nov-Dec;52(3):243-8.
6, 16 Eur Heart J 2009; 30: 2908-2914
7 Can J Cardiol. 2007 May 15;23(7):539-50
8 N Engl J Med 2015; 373:2103-2116
9 Cochrane Database Syst Rev. 2010 Aug 4;8:CD003654
10 Sao Paulo Med J. 2010 Jan;128(1):47
11 J Hypertens. 2010 Aug;28(8):1761-9
12 Expert Rev Cardiovasc Ther. 2009 Dec;7(12):1491-501
13 Drugs. 2009;9(5):309-30. DOI: 10.2165/11201120-000000000-00000. PMID: 19791840.
14 Drug Des Devel Ther. 2019 Apr 3;13:991-997. DOI: 10.2147/DDDT.S202730. PMID: 31114155; PMCID: PMC6497490.
15 J Clin Med. 2022 Jan 11;11(2):350. DOI: 10.3390/jcm11020350.
17 Diabetes Care. 2014 Jun;37(6):1721-8. doi: 10.2337/dc13-2334
18 Diabetes Care. 2017 Aug 9. pii: dc170885. doi: 10.2337/dc17-0885
19 Pharmacol Res. 2017 Apr;118:53-63. doi: 10.1016/j.phrs.2016.11.037. Epub 2016 Dec 2.
20 Cochrane Database Syst Rev. 2017 Aug 8;8:CD011575. doi: 10.1002/14651858.CD011575.pub2.
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22 J Hypertens. 2017 May;35(5):922-944. doi: 10.1097/HJH.0000000000001276.
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24 Dtsch Arztebl Int. 2011 Oct;108(43):725-31
25 Lancet Volume 399, ISSUE 10333, P1401-1410, April 09, 2022 DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)00455-X
26 Cochrane Database Syst Rev. 2012 Aug 15;(8):CD006742. doi: 10.1002/14651858.CD006742.pub2.
27 JAMA Intern Med. 2018;178(12):1626-1634. doi:10.1001/jamainternmed.2018.4684