Infliximab

Infliximab (Remicade®) ist ein monoklonaler Antikörper gegen TNF-alpha (Tumornekrosefaktor-alpha). Es wir zur Behandlung chronisch entzündlicher Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis oder dem Morbus Crohn verwendet.


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Indikationen

Es dient als Reservemedikament zur Behandlung des schweren Morbus Crohn, des Morbus Crohn mit Fistelbildung, der schweren Colitis ulcerosa, der rheumatoiden Arthritis, dem Morbus Bechterew und der Psoriasis-Arthritis, wenn sie unter Standardtherapie nicht oder nicht genügend ansprechen oder Kontraindikationen für die Standardtherapien bestehen. Für diese Diagnosen existiert eine Zulassung unter strengen Beschränkungen der Indikationen.

Wirkung

Beim Morbus Crohn finden sich erhöhte TNF-alpha-Konzentrationen in der Darmmukosa und im Stuhl. Die Konzentration im Stuhl korreliert mit der Krankheitsaktivität. Infliximab bindet sowohl an gelöstes als auch an membrangebundenes TNF-alpha und hemmt die Freisetzung proinflammatorischer Interleukine und die Einwanderung von Leukozyten in das Gewebe.

Die ACCENT I-Studie ergibt für Infliximab (Dosierung 5 mg/kg i.v. alle 8 Wochen) bei schwerem Crohn-Verlauf eine deutliche Verbesserung der Symptome und der Lebensqualität, wobei allerdings auch eine einmalige Gabe zu einer relativ lang anhaltenden Besserung führt. Serieninfusionen von Infliximab haben der Studie zu Folge einen erhöhten Langzeiterfolg von >40% nach 1 Jahr [1].

Die Behandlung des resistenten Crohn mit Infliximab und Metotrexat (MTX) scheint zu einer früheren Remission und zu einer weitergehenden Steroideinsparung zu führen als ohne MTX [2].

Bei mittelschweren bis schweren Verläufen der Colitis ulcerosa wird unter Infliximab von einer Remissionsrate von 40% nach 9 Monaten berichtet [3][4]. Bei sehr schweren Fällen kann die Operationsrate von etwa 70% auf etwa 30% gesenkt werden. Bei milder oder mittelschweren Verläufen sollte Infliximab nicht unkritisch eingesetzt werden; es werden weitere Studien gefordert Drugs. [5]. Die Indikation sollte beschränkt werden auf Verläufe, die mit herkömmlicher Immunsuppression (z. B. Prednisolon + Azathioprin) nicht oder nicht ausreichend behandelbar sind.

Nebenwirkungen

Insgesamt scheint Infliximab verhältnismäßig gut vertragen zu werden. Die häufigsten Nebenwirkungen betreffen: Übelkeit, Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis, Diarrhö.

Allerdings wird vor seltenen, dafür aber um so schwereren Nebenwirkungen, besonders Serumkrankheit, opportunistischen Infektionen und Sepsis sowie Autoimmunkrankheiten gewarnt [6][7][8]. Die Indikation sollte streng gestellt werden.

Infektionen: In etwa 1/1000 Fällen kommt es unter Infliximab zu letalen Nebenwirkungen, die meist im Zusammenhang mit Infektionen auftraten. Immungeschwächte Patienten sind wahrscheinlich besonders gefährdet. Patienten mit Abszessen oder sonstigen schweren Infektionen sollten nicht mit Infliximab behandelt werden.

Impfung: Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen gilt als kontraindiziert.

Reaktivierungen von Infektionen: Es kann zu einer Reaktivierung einer Tuberkulose kommen; daher sollte vor Beginn einer Therapie eine Gefährdung in diese Richtung (Anamnese, Röntgenbild des Thorax, Tuberculin-Haut-Test etc.) diagnostiziert werden [9]. Bei positivem Hauttest sollte ein begleitender Schutz mit z.B. Isoniacid erfolgen. In einer Arbeit wird von einer Tuberkulose-Exacerbation berichtet, die trotz negativem Haut-Test auftrat [10]. Auch wurde über das Aufflammen einer Listerienmeningitis berichtet.

Herzinsuffizienz: Eine Herzinsuffizienz kann sich unter Infliximab verschlechtern. Patienten mit NYHA III/IV sollten nicht behandelt werden. Auch wird von akutem Koronarsyndrom mit dem Risiko eines Herzinfarkts in der Folge von Infliximab berichtet[11]. In einer Zusammenstellung über die Wirkung von Infliximab bei 19 Patienten mit Psoriasis wird von 2 Todesfällen durch Herzinfarkt berichtet [12]. In einer Studie wurde das Risiko für eine Herzkrankheit als sehr gering eingeschätzt [13]

Überempfindlichkeitsreaktionen: Wie bei vielen Medikamenten muß auf jedwede Überempfindlichkeitsreaktion geachtet werden.

Hautreaktionen: Es werden verschiedene Hautreaktionen beschrieben, darunter auch eine psoriatiforme Erscheinung [14].

Tumore: Es ist möglich, dass unter der Hemmung von TNF-alpha mit einem erhöhten Risiko für eine Tumorbildung gerechnet werden muß. Bei Patienten mit einer entsprechenden eigenen Vorgeschichte oder einer familiären Belastung sollte Vorsicht walten. In einem Fall trat in der Folge einer Infliximab-Therapie bei einem Patienten nach Lebertransplantation wegen PSC bei Morbus Crohn ein Kolonkarzinom auf[15]. Es wurden auch Einzelfälle berichtet von: Mycosis fungoides[16] und einem T-Zell-Lymphom[17][18] berichtet, ein hepatosplenisches T-Zell-Lymphom besonders, wenn eine immunsuppressive Therapie begleitet [19].

Psoriasis: Es kann durch Infliximab zu einer Exazerbation einer Psoriasis kommen[20].

Systemische Vasculitis und Glomerulonephritis: Eine ANCA-positive Vasculitis und nekrotisierende Glomerulonephritis wurde bei einem Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet, der mit Infliximab behandelt wurde [21]. Andererseits scheint Infliximab bei systemischer Vasculitis auch therapeutisch wirken zu können [22].

Weitere Komplikationen: Neuropathie, Myelosuppression, Darmobstruktion [23].

Vorbedingungen

Vorbedingungen für die Anwendung von Anti-TNF-alpha-Antikörpern ist der weitest mögliche Ausschluss einer verborgenen Infektion mit einem Erreger, der exacerbieren und zu einer schweren aperten Infektion kann. Dazu gehören Tuberkulose (Intracutantest), Hepatitis B (HBSAg, ggf. HBV-DNA), bei Immungeschwächten auch opportunistische Infektionen mit Pneumocystis carinii, Listeriose, disseminierte Histoplasmose und Aspergillose. Auch sollten vor einer Infliximab-Therapie auf einen Herzfehler, eine hämatologische und eine neurologische Erkrankung und eine Leberkrankheit untersucht worden sein [24].

Patienten unter Anti-TNF-alpha-Therapie sind hinsichtlich einer Exacerbation einer Infektion zu überwachen.

Weitere Entwicklung

Adalimumab (als Humira im Handel) ist ein humaner, monoklonaler Antikörper gegen TNF-alpha. Er kommt prinzipiell für die gleichen Indikationen wie Infliximab in Frage, aus Preisgründen jedoch meist erst dann, wenn Infliximab nicht mehr wirkt oder Nebenwirkungen hervorruft.

Cave: keine Impfungen mit Lebendimpfstoffen!

Verweise

 

Literatur

  1. ? Lancet 2002; 359: 1541-1549
  2. ? Eur J Gastroenterol Hepatol. 2006 Jan;18(1):11-6
  3. ? N Engl J Med. 2005 Dec 8;353(23):2462-76
  4. ? Aliment Pharmacol Ther. 2007 Jan 1;25(1):19-37.
  5. ? 2006;66(16):2059-65
  6. ? Gastroenterology 2004; 126: 19-31
  7. ? Übersicht: Am J Gastroenterol 2003; 98: 2962-2972
  8. ? Clin Gastroenterol Hepatol. 2007 Jun;5(6):729-35
  9. ? NEJM 2001; 345: 1098-1104
  10. ? Gut. 2009 Apr;58(4):501-8
  11. ? Panteris V et al. Acute coronary syndrome after infliximab therapy in a patient with Crohns disease. World J Gastroenterol. 2006 Oct 14;12(38):6235-8
  12. ? J Am Acad Dermatol. 2007 Jul;57(1):120-5
  13. ? Rheumatology (Oxford). 2007 Nov;46(11):1688-93
  14. ? Ann Pharmacother 2004; 38: 54-57
  15. ? Peyrin-Biroulet Let al. Colon cancer after infliximab therapy for Crohns disease in a young patient transplanted for primary sclerosing cholangitis.Am J Gastroenterol. 2006 Nov;101(11):2664-5
  16. ? J Drugs Dermatol. 2007 Aug;6(8):834-6
  17. ? Leuk Lymphoma. 2007 Jul;48(7):1410-3
  18. ? Inflamm Bowel Dis. 2007 Oct;13(10):1299-307. Review
  19. ? World J Gastroenterol. 2009 May 7;15(17):2067-73
  20. ? Cohen JD et al. Psoriasis Induced by Tumor Necrosis Factor-a Antagonist Therapy: A Case Series
    J Rheumatol. 2006 Oct 1
  21. ? Clin Rheumatol. 2007 Aug 22
  22. ? Allergol Int. 2007 Jun;56(2):105-11
  23. ? Clin Gastroenterol Hepatol. 2007 Jun;5(6):729-35
  24. ? Dig Liver Dis. 2008 Jul;40 Suppl 2:S236-46