Hepatitis B

Die Hepatitis B ist hervorgerufen durch das Hepatitis-B-Virus (DNA-Virus, Abk. HBV), wird primär durch Sexual- und Blutkontakt übertragen. In der Mehrzahl der Fälle verläuft sie akut und heilt aus.  Seltener verläuft sie unbemerkt oder nach unspezifischen Symptomen chronisch. Selten mündet sie in eine Leberzirrhose. Bei chronischem Verlauf steigt das Risiko eines hepatozellulären Karzinoms (Leberkrebs). Bei chronischem Verlauf kommt eine virustatische Therapie in Betracht. Eine Impfung gegen HBV ist eine wirksame Vorbeugung und wird bei erhöhtem Infektionsrisiko dringend empfohlen.


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Epidemiologie

Südostasien >8% ; Ost- und Südosteuropa, Mittlerem Osten und Japan 2-7%; Westeuropa und Nordamerika <2%

Infektion vermehrt bei Polytransfundierten, Hämophilen, Hämodialysepatienten, Menschen mit HWG, intravenös-Drogenabhängigen, Bewohnern von Einrichtungen für geistig Behinderte

Entstehung

Infektiöse und nicht-infektiöse Partikel

Schema des Hepatitis-B-Virus (HBV)

Im Serum befinden sich 3 verschiedene Partikel

  • sphärische Partikel,
  • filamentöse Partikel, sie bestehen nur aus HBsAg (vormals als Australia-Antigen bezeichnet) und sind nicht infektiös,
  • komplexe Strukturen “Dane-Partikel” (Virionen, Hepadnaviren).

Das Verhältnis von HBsAg-Partikeln zu Dane-Partikeln beträgt etwa 1.000:1. Die Hepadnaviren infizieren Hepatozyten, Zellen des hämatopoetischen Systems (Knochenmark, Milz, Lymphknoten), Thymus, Endothelzellen, Nieren, Pankreas.

Entwicklung einer Leberentzündung

HBV ist ein nichtzytopathisches Virus (es schädigt die Leberzellen nicht direkt). Der Zelluntergang erfolgt durch Angriff des Immunsystems auf die befallenen Leberzellen:  Lymphozyten greifen diejenigen Leberzellen (Hepatozyten) an, die an der Oberfläche die Virusfaktoren HBc und HBe exprimieren (Nukleokapsid) (cellmediated cytotoxicity). Die Virusantigene müssen in Nachbarschaft zu MHC-Klasse-1-Antigenen der Leberzellen liegen, die zwar normalerweise von Hepatozyten kaum gebildet werden, jetzt aber vermehrt an der Zelloberfläche erscheinen.

Nach Infektion mit dem HepatitisB-Virus (HBV) wird endogenes Interferon-alpha gebildet, woraufhin MHC-Klasse-1-Antigene exprimiert werden; gleichzeitig steigen die Transaminasen im Serum an. Die Leber wehrt sich gegen die Infektion durch Bildung von Interferonen. Sie bewirken, dass

  • die viralen Antigene vermehrt an der Oberfläche befallener Zellen präsentiert werden,
  • die Virusreplikation gestört wird,
  • noch nicht infizierte Zellen vor Infektion geschützt werden, (preventing reinfection during the lysis of infected hepatozytes),
  • T-Zellen (killer cells) aktiviert werden, die die Virusantigen-präsentierenden Zellen angreifen und eine Auflösung (Zytolyse) über programmierten Zelltod (Apoptose) einleiten.

Diagnostik

Verdacht: Der erste Verdacht auf eine virale Hepatitis wird häufig durch folgende Informationen hervorgerufen :

  • Kontakt mit Infizierten,
  • Zugehörigkeit zu einer Risikogruppe (Drogenabhängige, hwG),

Sicherung derf Diagnose: Die Diagnostik der Hepatitis B stützt sich wesentlich auf den Nachweis von Bestandteilen des Virus und seiner Genprodukte (HBsAg, HBeAg, HBcAg) und dem Nachweis der Wirtsreaktion (Anti-HBs, Anti-HBe, Anti-HBc). Als Screening auf eine möglicherweise vorliegende aktuelle Hepatitis-B-Infektion dient der Nachweis von HBsAg. Anti-HBc (global IgG und IgM) dient der Überprüfung einer Durchseuchung und weist nach, ob Kontakt mit HBV stattgefunden hat; der Parameter kann alleine nicht unterscheiden, ob die Infektion floride ist, schwelt oder durchgemacht wurde. Anti-HBc-IgM deutet auf eine frische HBV-Infektion; es ist die erste Wirtsantwort.

Bei chronischer Hepatitis B wird eine PCR zur Bestimmung der Viruslast durchgeführt. Eine Last von über 2000 IU/ml (entspricht dem alten Maß von etwa 10 000 Kopien/ml) ist im Zusammenhang mit erhöhten Transaminasen eine Behandlungsindikation.

Die okkulte Hepatitis ist ein epidemiologisches und ein diagnostisches Problem. Unerkannt kann sie zwar ausheilen, aber auch zur Leberzirrhose führen. Zum Verdacht führt der Befund von positivem Anti-HBc bei negativem HBs-Ag. Wenn die daraufhin durchgeführte PCR den Nachweis von DNA des Hepatitis-B-Virus ergibt, wird von einer “okkulten HBV-Infektion” (OBI) gesprochen 1)World J Gastroenterol. 2016 Oct 21;22(39):8720-8734.

-> Weitere Informationen siehe Hepatitis B Diagnostik und Hepatitis-Serologie

Klinik

Allgemein

Unspezifische Symptome.

Symptome durch zirkulierende Immunkomplexe (ähnlich der Serumkrankheit mit Fieber, Gelenkbeschwerden, Urtikaria, papulöse Akrodermatitis, Glomerulonephritis).

Transiente Knochenmarksuppression, gemischte Kryoglobulinämie, Periarteriitis nodosa (50% der Patienten mit P.n. sind HBsAg-positiv!).

Neugeborene und Kleinkinder

Häufig asymptomatischer Verlauf, der in einen HBV-Carrierstatus mündet oder chronifiziert; 25% sterben an den Folgen. (800.000 Geburten/Jahr in Deutschland, davon 6.500 von HBsAg-positiven Müttern; das Infektionsrisiko beträgt bis 90%. (siehe Hepatitis B-Chronizität bei Neugeborenen)

Erwachsene

Bei Erwachsenen meist akuter Verlauf mit Ausheilung in 90%; in 10% chronische Verläufe

Schwangerschaft

Screening aller Schwangeren auf HBsAg zu fordern. Bei positivem Befund Entbindung durch Sektio. Direkt nach der Geburt beim Kind kombinierte aktive und passive Impfung zur Vorbeugung einer chronischen Hepatitis B, sollte eine Infektion stattgefunden haben.

AIDS

90% der HIV-Infizierten haben Marker einer B-Hepatitis, die im Stadium des AIDS häufiger (etwa 25%) in eine chronische Hepatitis mündet, die trotz gesteigerter Virusreplikation (erhöhte HBeAg und HBV-DNA) milder verläuft. Es existiert kein Unterschied zum Verlauf der akuten Hepatitis B. Die Hepatitis B beschleunigt den Verlauf des AIDS nicht. Im HIV-Infektionsstadium vor AIDS (wenn noch Immunkompetenz vorliegt, Zahl der Helferzellen >400/µl) sollte bei HBsAg- und AntiHBc-Negativität gegen Hepatitis B in 4 Schritten geimpft werden (40 µg Vakzine zu den Zeitpunkten 0 und den Monaten 1, 2 und 6).

Verlauf

Der Verlauf einer Hepatitis B kann sehr unterschiedlich sein. Er variiert von einer inapparenten, anikterischen Infektion bis hin zum fulminanten Verlauf. Wenn die Transaminasen in der akuten Phase sehr stark erhöht sind, ist die Wahrscheinlichkeit für eine Ausheilung recht hoch. Wenn sie dagegen nur in einem niedrigen bis mittleren Bereich liegen, mündet die Erkrankung meist in einer chronischen Hepatitis (5-10%). Infektionen mit einer Precore-Mutante und Superinfektionen mit Hepatitis B verlaufen häufiger schwer.

Patienten mit HBV-Infektion und normalen Transaminasen haben wahrscheinlich eine Immuntoleranz und einen benignen Verlauf ohne wesentliches Zirrhoserisiko.

Akute Hepatitis

Nach einer Inkubationszeit von 25-160 Tagen (durchschnittlich 75 Tage) kommt es zu einer akuten Leberentzündung mit unterschiedlich stark ausgeprägter klinischer Symptomatik (Gliederschmerzen, allgemeine Abgeschlagenheit, Ikterus), die sich meist nach 3-6 Wochen zurückbildet.

Andere Entwicklungsmöglichkeiten sind die fulminante Hepatitis mit Leberversagen, die chronische Hepatitis und die Entwicklung einer Leberzirrhose.

Chronische Hepatitis

In 5-10% der Fälle kommt es zu einer Chronifizierung. Davon sterben 50% vorzeitig durch die chronisch-entzündliche Lebererkrankung oder durch ein hepatozelluläres Karzinom (HCC). Neugeborene bekommen bei Infektion (vertikale Transmission) in 90% einen Carrier-Status, Erwachsener in 1-5% (bei Männern 6 mal häufiger als bei Frauen).

Bei einem akuten Verlauf erreichen die Transaminasen i.d.R. Werte von über dem 50-fachen der oberen Normgrenze. In diesen Fällen ist eine Ausheilung wahrscheinlich. Je geringer die Transaminasen in der akuten Phase der Hepatitis ausfallen, desto höher ist das Risiko einer fehlenden Elimination von HBV nach 6 Monaten und eines chronischen Verlaufs. Bleiben die Transaminasen nur etwa beim etwa 20-fachen der oberen Normgrenze oder darunter, so ist die Wahrscheinlichkeit eine chronischen Verlaufs hoch.

Chronische Verläufe entwickeln sich gehäuft bei Immungeschwächten, unter immunsuppressiver Therapie, bei Menschen mit Hypo- oder Agammaglobulinämie, Leprakranken und Patienten mit Down-Syndrom.

Chronizität (Viruspersistenz) kommt dann zustande, wenn

  • das eigene Interferonsystem nicht ausreichend funktioniert,
  • das humorale Abwehrsystem (mit Anti-HBs) die immer wieder frei werdenden Viren (bei Zytolyse) nicht abfangen und neutralisieren können.

Mehr zur chronischen Hepatitis B siehe hier.

Fibrosierende cholestatische Hepatitis

Sie kommt nach Lebertransplantation und Reinfektion des Transplantats vor, jedoch auch nach Knochenmarktransplantation. Bei dieser Form spielt möglicherweise eine Virusmutante eine Rolle, die direkt zytotoxisch ist.

Fulminante Hepatitis

Bei etwa 1% der HBV-Infizierten tritt ein fulminantes Leberversagen auf.

Etwa 50% der Patienten mit fulminantem Verlauf sind HDV koinfiziert und meist intravenös-Drogenabhängige.

Therapie

Therapieoptionen

Ob und welche Therapie im Einzelfall in Frage kommt, hängt von den individuellen Bedingungen ab[1]. Folgende Möglichkeiten können erwogen werden :

  • Bei der akuten Hepatitis B: es reicht eine symptomatische Therapie. Eine virustatische Therapie ist bei einer hoch akut verlaufenden Hepatitis B nicht erforderlich, da sie meist ausheilt.
  • Bei fulminanter Hepatitis kommt eine Transplantation in Betracht (niedrige Reinfektionsrate).
  • Bei fehlender HBV-Elimination nach 6 Monaten: Antimetabolite und Interferon (s.u.)

Therapie bei Hepatitis B mit Laufzeit > 6 Monate

Bei einer Laufzeit von über 6 Monaten ohne Eliminierung der Virus und weiterhin erhöhten Transaminasen (> 2-fach) sollte eine Behandlung erwogen werden. Sie ist indiziert bei einem Virusload von >2000 IU/ml.

Die empfohlenen Therapieschemata umfassen Nukleos(t)id-Analoga (NAs) und Interferon bzw. pegyliertes Interferon. Wegen der hohen virologischen Rückfallrate sollte die NA-Behandlung lebenslang erfolgen. Pegyliertes Interferon hat den Vorteil einer dauerhafteren Reaktion und des Fehlens einer Virusresistenz. Eine anhaltende Reaktion auf Interferon allein wird jedoch nur bei einer Minderheit der Patienten erreicht. Daher wird i.d.R. eine Kombinationsbehandlung empfohlen. 2) 2017 Nov 16;216(suppl_8):S771-S777. doi: 10.1093/infdis/jix355.

Vollständige Viruselimination selten: Die Hepatitis-B-Therapie führt aus verschiedenen Gründen in den meisten Fällen nicht zu einer völligen Viruselimination 3) 2018 Apr 12;9(4). pii: E207. doi: 10.3390/genes9040207. :

  • Versagen der Entfernung der kovalent geschlossenen zirkulären DNA (cccDNA: virale “covalently closed circular DNA”),
  • Auftreten von Resistenzen,
  • viraler Rebound ausgehend von latenten episomalen cccDNA-Reservoiren () nach Beendigung der Therapie,
  • Nicht-Compliance des Patienten,
  • Entwicklung von Escape-Mutanten der Viren.

Bei einem Hepatitis-Verlauf über 6 Monate kommt eine Lamivudin– oder Interferon-alpha (IFN)-Therapie in Frage, besonders bei HBeAg-Positivität, die eine hohe Replikationsrate des HBV anzeigt. Bei 25-50% kann mit Interferon-alpha (5-10 MIU 3x/Woche für 4-6 Monate eine Remission mit Serokonversion von HBeAg zu Anti-HBe erzielt werden (zuerst wird HBeAg später auch HBsAg negativ). Die Genotypen A und B sprechen besser an als C und D. Eine längere und intensivere Therapie kann die Serokonversionsrate bis auf 90% erhöhen, wobei jedoch nach Absetzen der Therapie Relapse häufig sind. Eine Kombinationstherapie von nichtpegyliertem Interferon und Lamivudin hat nach Studienlage der Einzelbehandlung gegenüber Vorteile. Dagegen ist PEG-Interferon Lamivudin äquivalent; eine Kombination bringt keine weiteren Vorteile [2]. Eine sequentielle Therapie mit zunächst Lamivudin (100 mg /d für 52 Wochen) gefolgt von IFN 5 MIU /d für weitere 16 Wochen nach den ersten 8 Wochen zeigte in einer Studie eine Verbesserung bezüglich Normalisierung der GPT, einer anhaltenden Serokonversion und einem HBV-DNA-Verlust. Nach Beendigung der Behandlung bekamen im Beobachtungszeitraum 80% der Patienten keinen Relaps (gegenüber 20% in der nur mit Lamivudin behandelten Gruppe) [3].

  • Lamivudin (Nukleosidanalogon) wird relativ gut vertragen und als “first-line-Therapie” diskutiert, es führt häufiger zu einer Serokonversion (17%, spontan ca 6%) und scheint auch vor verstärkter Fibrosierung zu schützen. Allerdings treten schon nach 6-9 Monaten gehäuft Resistenzen auf (YMDD-Mutationen); nach 4 Jahren betreffen sie etwa 2/3 der Patienten. Hochreplikative HBeAg-Minusvarianten sprechen gut an, bedürfen aber wegen Relapsneigung offenbar einer Langzeittherapie.
  • Langzeiterfolg einer IFN / Lamivudin-Therapie: Nach Serokonversion durch die Therapie bei chronischer Hepatitis B (HBeAg negativ, Anti-HBeAg positiv) kommt es häufig zu einem Relaps. In einer Studie betrug die Rate erneuten HBeAg-Nachweises nach Lamivudin allein 54%, nach Interferon-Therapie allein 32% und nach einer Kombinationstherapie von Interferon und Lamivudin 23% [4].

Weitere Nucleotid/Nucleosidanaloga

  • Adefovir (Nukleotidanalogon) steht als Therapiealternative zur Verfügung, wenn eine Resistenz gegen Lamivudin eintritt [5]. Selbst hat es eine Resistenz nach 5 Jahren von 29% und keine Kreuzresistenz zu Lamivudin, so dass es in Kombination eingesetzt werden kann.
  • Telbivudin (Präparat Sebivo, 600 mg/d) hat einen sehr guten Effekt auf die Virusreplikation [6], hat noch eine gute Resistenzlage (18% nach 2 Jahren), wird in der Regel sehr gut vertragen und gilt inzwischen ebenfalls als Erstlinientherapeuticum. Es ist dem Adefovir bezüglich HBV-DNA-Suppression bei chronischer Hepatitis B überlegen; in Woche 24 waren in der Telbivudin-Gruppe 39% PCR-negativ vs. 12% in den Adefovir-Gruppen [7].
  • Entecavir wirkt in Studien vielfach bei Patienten, die gegen Lamivudin resistent geworden sind, weniger gut bei solchen, die auch gegen Adefovir resistent sind. Auch dieses Nucleosidanalogon gilt als eine First-line-Therapieoption mit ähnlicher Wirksamkeit wie Telbivudin [8]. Entecavir kommt als Medikament bei Lamivudin-Resistenz und bei Immunsupprimierten in Frage, bei denen es Effektivität und gute Verträglichkeit gezeigt hat [9].

HBV-Infektion bei Immuntoleranz

Patienten mit HBV-Infektion aber normalen Transaminasen sind wahrscheinlich weitgehend immuntolerant und zeigen keine oder nur eine geringe Fibrosebildung. Das Zirrhoserisiko wird als so gering eingeschätzt, dass eine antivirale Behandlung nicht empfohlen wird[10][11].

Neue Entwicklungen

Die Behandlung der chronischen HBV-Infektion ist durch hohe Neigung zu Relapsen (Wiederauftreten) problematisch. Die Methoden einer Gentherapie eröffnen neue Optionen. Sie umfassen (nach 4) 2018 Apr 12;9(4). pii: E207. doi: 10.3390/genes9040207. ):

  • die Gen-Stummschaltung durch Nutzung der RNA-Interferenz,
  • die Transkriptionshemmung durch epigenetische Modifikation der Ziel-DNA,
  • die Veränderung des Genoms durch Designernucleasen und
  • die Immunmodulation mit Cytokinen.

Ergebnisse von Studien müssen abgewartet werden.

Impfung

Die Impfung gegen Hepatitis B hat eine Immunisierung zum Ziel, die bewirkt, dass die Wahrscheinlichkeit für den Ausbruch einer Hepatitis nach Infektion mit HBV stark gesenkt wird. Die Schutzwirkung hängt vom erzielten Antikörpertiter ab.
-> Siehe auch unter Hepatitis B Impfung

Verweise

Fachinfos

Patienteninfos

Literatur

  1. ? J Gastroenterol Hepatol. 2002 Apr;17(4):409-14
  2. ? Adv Ther. 2007 Jul-Aug;24(4):784-95
  3. ? Am J Gastroenterol. 2005 Nov;100(11):2463-71
  4. ? GUT 2003; 52: 420-424
  5. ? N Engl J Med. 2003 Feb 27;348(9):808-16
  6. ? Expert Opin Biol Ther. 2007 May;7(5):751-61
  7. ? Ann Intern Med. 2007 Oct 1
  8. ? Pharmacotherapy. 2006 Dec;26(12):1745-57
  9. ? World J Gastroenterol. 2010 Nov 21;16(43):5447-51
  10. ? Z Gastroenterol 2004; 42: 677-8
  11. ? J Hepatol 2003; 39: 3-25

 


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).


 


Literatur   [ + ]

1. World J Gastroenterol. 2016 Oct 21;22(39):8720-8734
2. 2017 Nov 16;216(suppl_8):S771-S777. doi: 10.1093/infdis/jix355.
3, 4. 2018 Apr 12;9(4). pii: E207. doi: 10.3390/genes9040207.