Therapie der PBC

Die Therapie der PBC ist abhängig von Stadium und Geschwindigkeit des Fortschreitens der Erkrankung. Sie muss individuell angepasst werden. 1)Hepat Med. 2020 May 25;12:69-77. doi: 10.2147/HMER.S205431. PMID: 32547264; PMCID: PMC7259454.

Die primär biliäre Cholangitis (früher „primär biliäre Zirrhose“, PBC) ist eine Linderung der Beschwerden, speziell der Abgeschlagenheit und des Juckreizes (Pruritus) und eine Vorbeugung von Folgezuständen und Komplikationen der PBC, wie der Leberzirrhose oder der Osteoporose.


→ Auf facebook informieren wir Sie über Neues auf unseren Seiten!
→ Verstehen und verwalten Sie Ihre Laborwerte mit der Labor-App Blutwerte PRO!


Das Wichtigste verständlich

Kurzgefasst
Die Behandlung der PBC hängt von ihrer Ausprägung ab. Leichte Fälle lassen sich meist mit UDCA (Urso) behandeln. Für schwerere Verlaufsformen bietet sich Obeticholsäure an, die bei Versagen von UDCA eingesetzt werden kann und in etwa 50% eine Besserung der Laborwerte (Cholestaseparameter) zu bewirken vermag.

Im Fall eines Nichtansprechens von Urso kommt es unter einer zusätzlichen Gabe von Bezafibrat in etwa 30% zu einer Normalisierung der Laborparameter.

Weitere Therapieoptionen sind in Entwicklung.

Juckreiz (Versuche mit Cholestyramin, Ondansetron und Naltrexon) und Müdigkeit (Versuch mit Modafinil) sind vielfach besonders schwierig zu behandeln.

Sind die medikamentösen Behandlungsmöglichkeiten erschöpft, kommt als letzte Wahl eine Lebertransplantation in Betracht. Sie weist relativ gute Sofortergebnisse auf, aber auch eine erhöhte Rezidivgefahr. Die Rezidivrate lässt sich mit einer UDCA-Prophylaxe deutlich senken.

Zur PBC-Übersicht siehe hier.

Therapeutische Ziele

  • Verminderung des Juckreizes: Juckreiz ist sehr therapieresistent. Manchmal – leider längst nicht immer – hilft bereits die Behandlung mit Urso, die als Basistherapie der PBC gilt. Versucht werden sollten Cholestyramin, Antihistaminika, Ondansetron, Opioidantagonisten wie Naltrexon (z. B. Nemexin) 2)Eur J Gastroenterol Hepatol 1999; 1: 623-31. Ein transdermales Buprenorphin-Pflaster soll manchmal helfen 3)J Pain Symptom Manage. 2007 Nov;34(5):455-6 (Mehr dazu siehe hier.) In besonderes schweren Fällen kann eine rasche Besserung durch eine Plasmapherese erzielt werden. 4) 2017 May;37(5):743-747. doi: 10.1111/liv.13281.
  • Verminderung der Abgeschlagenheit und Müdigkeit: Modafinil (Tagesdosis von 100 – 200 mg) hat sich in einer Studie als erfolgversprechend herausgestellt. Von 42 Patienten hatten 31 ein gutes Ansprechen. 5)Dig Dis Sci. 2009 Oct;54(10):2242-6
  • Senkung des Cholesterinspiegels: Atorvastatin hat in einer Studie einen sehr guten Effekt auf das Serum-Gesamtcholesterin (Absenkung um 35%) und das LDL-Cholesterin (Absenkung um 49%) gezeigt. Es beeinflusst nicht die Cholestase. 6)Hepatology. 2007 Sep;46(3):776-84. doi: 10.1002/hep.21741. PMID: 17668874. Allerdings gibt es nicht ausreichende Hinweise darauf, dass Patienten mit PBC ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko haben, außer wenn ein metabolisches Syndrom zusätzlich vorliegt. 7)J Clin Transl Hepatol. 2018 Jun 28;6(2):119-126. doi: 10.14218/JCTH.2017.00064. Epub 2018 Feb 14. … Continue reading
  • Vorbeugung einer Osteoporose: Vitamin D3 plus Kalzium, intermittierend Calcitonin oder Bisphosphonate wie Alendronat oder Pamidronat. Dies ist besonders in der Menopause wichtig.
  • Verbesserung der Cholerese (Gallebildung) durch Urso (UDCA) oder Obeticholsäure.
  • Vitamin-Substitution: fettlösliche Vitamine A,D,E,K und der Fettsäuren, die bei chronischer Cholestase mangeln.

Therapie des PBC-AIH-Overlap-Syndroms

  • Beim PBC-AIH-Overlap-Syndrom kann zusätzlich zur Behandlung mit UDCA eine Therapie mit Glukokortikoiden angezeigt sein. So kommt beispielsweise Prednisolon) bei Patienten mit einem hohem AIH-Score in Betracht, während bei niedrigem Score zur Vermeidung der Kortikoid-Nebenwirkungen ein erster Versuch mit UDCA alleine empfohlen wird. 8)Hepatogastroenterology. 2010 May-Jun;57(99-100):441-6. PMID: 20698205. Budesonid hat eine hohe Wirksamkeit, aber dennoch nur sehr geringe systemische Nebenwirkungen, solange ein guter first-pass-Effect in der Leber gewährleistet ist. Da bei zunehmender Zirrhose der first-pass-Effekt nachlässt und deutlich erhöhte Plasmaspiegel im systemischen Blut auftreten können, ist Budesonid in späteren Stadien zu vermeiden. 9)Hepatology 2003; 38: 196-202

Einzelne Behandlungsmaßnahmen

  • Ursodesoxycholsäure (UDCA):
    • Klinische Effekte: UDCA bewirkt eine Reduktion der Cholestaseenzyme und des Pruritus und eine Verbesserung des Mayo-Score. Neuere Ergebnisse besagen, dass eine Langzeittherapie die Progression der PBC verzögert 10)Angulo P. et al. Hepatology 1999; 29: 644-647. In einer großen Metaanalyse wird dies nicht apparent 11)Lancet 1999; 35:1053-60. Prospektive, randomisierte und kontrollierte Studien erbrachten keinen offensichtlichen Effekt von UDCA auf den Verlauf der PBC, insbesondere nicht auf das Überleben. 12)Am J Gastroenterol 2002; 97: 2063-2070, Aliment Pharmacol Ther. 2005; 21: 217-26 Auch die Cochrane-Hepatobiliary-Group kommt auf Grund der Literatur-Recherche kontrollierter Studien zum Schluss eines nur marginalen Effekts von UDCA. 13)Chochrane Database Syst Rev 2002; (1):CD000551 In einzelnen Studien werden positive Effekte aufgeführt: So reduziert beispielsweise eine frühzeitige Behandlung mit UDCA sowohl periportale nekroinflammatorische Läsionen wie duktuläre Proliferationen und verlangsamt das histologische Fortschreiten der Erkrankung. 14)J Hepatol 2003; 39: 12-16 In einer kritischen Würdigung 15)J Hepatol 2003; 39: 12-16 wird festgestellt, dass einige Studien nicht aussagekräftig genug sind. Urso führt offenbar in ausreichender Dosierung (10 bis 15 mg/kg/Tag) zu einer Verlangsamung der Progression in den Stadien 1 und 2. 16)Am J Gastroenterol 2006; 101: 1529.1538 Es wird eine einschleichende Dosierung (Beginn mit 250 mg/d, Steigerung alle 3-4 Tage um 250 mg) bis zur optimalen Dosis von 13-15 mg/kg/d empfohlen. 17)NEJM 2007; 357: 1524-1529
    • Experimentelle Effekte: Positive Effekte wurden auf den Kalzium- und Knochenstoffwechsel 18)Osteoporos Int 2002; 13: 677-802 und das elektronenmikroskopische Bild der PBC gefunden. UDCA soll die perisinusoidale Kollagenbildung verhindern und die apoptotische Aktivität verringern 19)Neumann MG et al. Liver 2002; 22: 235-244. Experimentelle Untersuchungen zeigen, dass UDCA die Bildung von IL2 unterdrückt, was eine Erklärung für die positive Wirkung bei der PBC sein könnte 20)Hepatogastroenterology. 2005; 52: 596-602. Von UDCA wird angenommen, dass nicht nur das subjektive Befinden und prognostisch wichtige Laborwerte, sondern auch die Lebenserwartung verbessert werden. 21)Z Gastroenterol. 2005; 43: 1051-9
    • HCC-Risiko: In einer Kohortenstudie wurde eine etwa 3fach erhöhte Mortalität von PBC-Patienten gefunden, die durch UDCA-Therapie geringfügig, jedoch nicht signifikant gesenkt wurde; allerdings sank das Risiko eines hepatozellulären Karzinoms von 8fach auf 3fach. 22)Hepatology. 2008 Oct;48(4):1149-56. doi: 10.1002/hep.22458. PMID: 18785621. 23)Cancers (Basel). 2021 Mar 1;13(5):1023. doi: 10.3390/cancers13051023. PMID: 33804480; PMCID: … Continue reading
    • Einfluss auf die Transplantationshäufigkeit: In einer Studie, die durchgeführt wurde, um den Effekt von Urso auf die Transplantationsrate in den USA zu bestimmen, fand sich ein Abfall der Frequenz, obwohl die Transplantionsraten insgesamt und auch bei der PSC zwischen 1995 und 2006 stiegen. 24)Clin Gastroenterol Hepatol. 2007 Nov;5(11):1313-5
  • Obeticholsäure (OCA): Dies ist ein Gallensäurederivat, welches die Leber bei cholestatischen Erkrankungen vor dem Einfluss der toxischen Gallensäuren (z. B. Chenodesoxycholsäure, Lithocholsäure) schützt. Dies tut zwar auch UDCA, jedoch reagieren etwa 30 – 40% der behandelten Patienten nicht ausreichend. Bei der therapieresistenten PBC vermag Obeticholsäure die Leberwerte und auch die Leberhistologie in signifikantem Ausmaß zu bessern. In etwa 50% sinken die Werte der alkalischen Phosphatase (aP) 25)Eur J Intern Med. 2017 Jun 29. pii: S0953-6205(17)30264-9. doi: 10.1016/j.ejim.2017.06.020 (siehe hier).
  • Glukokortikoide: Bei der PBC gibt es derzeit keine ausreichende Datenlage, die für oder gegen Glukokortikoide in der Therapie sprechen. 26)Cochrane Database Syst Rev. 2005 Apr 18;(2):CD003778
  • Azathioprin hat keinen gesicherten Effekt. 27)Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18;(3):CD006000
  • Cyclosporin A hat keinen gesicherten Effekt, dafür eher Nebenwirkungen. 28)Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18;(3):CD005526
  • Kombination von UDCA und Budesonid: Sie wird in frühen Stadien der PBC für therapeutisch aussichtsreich gehalten. Das PBC-Stadium und der Fibrosegrad verbesserten sich. 29)Hepatology. 2005; 41: 747-52, Clin Rev Allergy Immunol. 2005;28:135-46 (Budesonid ist ein wirksames Glukokortikoid , das von der Leber sehr effektiv aufgenommen wird. Nach Resorption im Darm wird es durch die Leber aus dem Pfortaderblut weitgehend herausgefiltert, so dass es in nur geringen Mengen in den großen Kreislauf gelangt. Bei Umwegskreisläufen jedoch, wie sie bei einer Leberzirrhose eintreten können, kann Budesonid erhebliche systemische Nebenwirkungen hervorrufen! Daher Anwendung nur, wenn eine Leberzirrhose sicher ausgeschlossen ist. Dazu siehe hier.)
  • Kombination von UDCA mit Bezafibrat: Eine doppelblinde Studie an 100 Patienten über 24 Monate zeigt, dass zusätzlich zu einer Basismedikation von Urso täglich 400 mg Bezafibrat (ein Senker erhöhter Triglyceride) in 31% der Fälle vs. 0% bei Placebo(!) zu einer völligen Normalisierung der Kontrollparameter Bilirubin, alkalische Phosphatase, Amitotransferasen, Albumin und Prothrombinzeit führte. Die alkalische Phosphatase normalisierte sich in 67%. In 20% entwickelten sich Muskelschmerzen (Myalgie) vs. 10% in der Placebogruppe. 30)N Engl J Med 2018; 378:2171-2181 DOI: 10.1056/NEJMoa1714519 Auch Fenofibrat senkt die Leberwerte. Allerdings veränderte es in einer Langzeitbeobachtung nicht den UK-PBC-Risc-Score 31) 2016 Oct;61(10):3037-3044. doi: 10.1007/s10620-016-4250-y.
  • Atorvastatin senkt die Cholesterinwerte, beeinflusst aber nicht die Cholestase. 32)Hepatology. 2007 Sep;46(3):776-84
  • Mykophenolat hat keinen Effekt. 33)J Clin Gastroenterol. 2005 Feb;39(2):168-71
  • Etanercept: Anti-TNF-alpha-Agens, scheint i. G. zu Infliximab einen guten Einfluss auf den Verlauf der Laborparameter zu haben 34)Joint Bone Spine. 2008 Jan;75(1):87-9. Studien fehlen.
  • Lebertransplantation (LTX) im Endstadium: sehr gute Ergebnisse, jedoch Heilung fraglich. Indikation: Dekompensation der Leberzirrhose (Bilirubinanstieg über das 3.5-fache und eine Abnahme der Galaktose-Eliminationskapazität sollten zur Evaluation auf LTX führen). Das Überleben 2 Jahre nach Transplantation wäre nach den Erfahrungen eines Zentrums ohne LTX vorausgesagt 55%, mit LTX ist es 79%; das Überleben 7 Jahre nach Transplantation wäre ohne LTX vorausgesagt 22%, mit LTX ist es 68%. 35)Tinmouth J et al. Transplantation 2002; 73: 224-227 UDCA beeinflusste laut einer Arbeit nicht das Patienten- und Transplantatüberleben 36)Liver Transpl. 2007 Sep;13(9):1236-45  .Eine andere Arbeit jedoch wies einen positiven Effekt nach 37)J Hepatol. 2015 Dec;63(6):1449-58. doi: 10.1016/j.jhep.2015.07.038.  Die Rezidivrate nach Lebertransplantation wegen autoimmuner Leberkrankheit (inkl. der PBC) lag bei einer Zusammenstellung bei 10-50% 38)Aliment Pharmacol Ther. 2017 Feb;45(4):485-500. doi: 10.1111/apt.13894. Die Rezidivrate der PBC nach 5, 10 und 15 Jahren lag ohne UDCA-Prophylaxe bei 32, 53 und 70%, unter UDCA-Schutz bei 11, 21 und 40% 39) 2015 Dec;63(6):1449-58. doi: 10.1016/j.jhep.2015.07.038. NAch wie vor besteht ein hoher Bedarf an Lebertransplantationen, was an der hohen Sterblichkeit während der Wartezeit von 17,9% ablesbar ist. 40)Dig Dis Sci. 2020 Feb;65(2):416-422. DOI: 10.1007/s10620-019-05786-1. Epub 2019 Aug 27. PMID: … Continue reading

Neue Entwicklungen

Zur Wirkungslosigkeit imunsuppressiver Therapie: Eigenartigerweise reagiert die PBC nicht oder nicht ausreichend auf eine immunsuppressive Therapie. Nach neueren Erkenntnissen hängt dies möglicherweise damit zusammen, dass die Gallengangszellen (Cholangiozyten), deren Schädigung im Mittelpunkt der PBC-Entstehung steht, durch einen ersten autoimmunen Mechanismus in ihrer Resistenz gemindert werden, und dass daraufhin Gallensäuren, die in den Gallenwegen in besonders hoher Konzentration vorliegen, in sie eindringen und eine endgültige Schädigung verursachen. Das scheint die Ursache dafür zu sein, dass Immunsuppressiva (Medikamente, die das Immunsystem unterdrücken) bei der PBC praktisch wirkungslos sind. 41)Curr Hepatol Rep 2017;16:119-123

Obeticholsäure (OCA) ist ein Gallensäurederivat, welches die Leber bei cholestatischen Erkrankungen vor dem Einfluss der toxischen Gallensäuren (z. B. Chenodesoxycholsäure, Lithocholsäure) schützt. Dies tut auch UDCA, jedoch reagieren etwa 30 – 40% der behandelten Patienten nicht ausreichend. Bei der therapierefraktären PBC vermag Obeticholsäure die Leberwerte und auch die Leberhistologie in signifikantem Ausmaß zu bessern. In etwa 50% sinken die Werte der alkalischen Phosphatase (aP) 42)Eur J Intern Med. 2017 Jun 29. pii: S0953-6205(17)30264-9. doi: 10.1016/j.ejim.2017.06.020 (siehe hier).

Die allogene mesenchymale Stammzelltransplantation (allogen = nicht vom Empfänger stammendes Zellmaterial) hat sich im PBC-Tiermodell als wirkungsvoll erwiesen. 43)Clin Exp Med. 2011 Mar;11(1):25-32 In einer Studie an 10 Patienten mit UDCA-resistenter PBC wurde ebenfalls ein günstiges Ergebnis erzielt: die Leberwerte und die Zahl der CD8-T-Zellen sanken, wohingegen die CD4+CD25+FoxP3-Zellen unter den peripheren Lymphozyten sowie das antientzündlich wirkende Interleukin-10 (IL-10) anstiegen. Die Verbesserung wurde innerhalb von 3-6 Monaten erreicht und hielt innerhalb des Beobachtungszeitraums von 12 Monaten an. Die Lebensqualität stieg; Nebeneffekte der Transplantation wurden nicht beobachtet. 44)Stem Cells Dev. 2014 Oct 15;23(20):2482-9 Diese Ergebnisse eröffnen eine neue Therapieoption für die primär biliäre Cholangitis. 45) 2017;2017:7492836. doi: 10.1155/2017/7492836. 46)Ther Adv Chronic Dis. 2021 Feb 12;12:2040622321993442. DOI: 10.1177/2040622321993442. PMID: … Continue reading

Mesenchymale Stammzellen aus Nabelschnurblut bewirkten bei 7 PBC-Patienten mit suboptimaler Reaktion auf eine UDCA-Therapie eine Abnahme von Abgeschlagenheit und Juckreiz sowie eine Reduktion der Cholestaseparameter (alkalische Phosphatase und Gamma-GT), nicht dagegen von Bilirubin und den Transaminasen. 47) 2013 Aug;28 Suppl 1:85-92. doi: 10.1111/jgh.12029.

Verweise

Fachinfos

Patienteninfos

 


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).


 


Literatur

Literatur
1 Hepat Med. 2020 May 25;12:69-77. doi: 10.2147/HMER.S205431. PMID: 32547264; PMCID: PMC7259454.
2 Eur J Gastroenterol Hepatol 1999; 1: 623-31
3 J Pain Symptom Manage. 2007 Nov;34(5):455-6
4 2017 May;37(5):743-747. doi: 10.1111/liv.13281.
5 Dig Dis Sci. 2009 Oct;54(10):2242-6
6 Hepatology. 2007 Sep;46(3):776-84. doi: 10.1002/hep.21741. PMID: 17668874.
7 J Clin Transl Hepatol. 2018 Jun 28;6(2):119-126. doi: 10.14218/JCTH.2017.00064. Epub 2018 Feb 14. PMID: 29951355; PMCID: PMC6018312.
8 Hepatogastroenterology. 2010 May-Jun;57(99-100):441-6. PMID: 20698205.
9 Hepatology 2003; 38: 196-202
10 Angulo P. et al. Hepatology 1999; 29: 644-647
11 Lancet 1999; 35:1053-60
12 Am J Gastroenterol 2002; 97: 2063-2070, Aliment Pharmacol Ther. 2005; 21: 217-26
13 Chochrane Database Syst Rev 2002; (1):CD000551
14, 15 J Hepatol 2003; 39: 12-16
16 Am J Gastroenterol 2006; 101: 1529.1538
17 NEJM 2007; 357: 1524-1529
18 Osteoporos Int 2002; 13: 677-802
19 Neumann MG et al. Liver 2002; 22: 235-244
20 Hepatogastroenterology. 2005; 52: 596-602
21 Z Gastroenterol. 2005; 43: 1051-9
22 Hepatology. 2008 Oct;48(4):1149-56. doi: 10.1002/hep.22458. PMID: 18785621.
23 Cancers (Basel). 2021 Mar 1;13(5):1023. doi: 10.3390/cancers13051023. PMID: 33804480; PMCID: PMC7957658.
24 Clin Gastroenterol Hepatol. 2007 Nov;5(11):1313-5
25, 42 Eur J Intern Med. 2017 Jun 29. pii: S0953-6205(17)30264-9. doi: 10.1016/j.ejim.2017.06.020
26 Cochrane Database Syst Rev. 2005 Apr 18;(2):CD003778
27 Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18;(3):CD006000
28 Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18;(3):CD005526
29 Hepatology. 2005; 41: 747-52, Clin Rev Allergy Immunol. 2005;28:135-46
30 N Engl J Med 2018; 378:2171-2181 DOI: 10.1056/NEJMoa1714519
31 2016 Oct;61(10):3037-3044. doi: 10.1007/s10620-016-4250-y.
32 Hepatology. 2007 Sep;46(3):776-84
33 J Clin Gastroenterol. 2005 Feb;39(2):168-71
34 Joint Bone Spine. 2008 Jan;75(1):87-9
35 Tinmouth J et al. Transplantation 2002; 73: 224-227
36 Liver Transpl. 2007 Sep;13(9):1236-45
37 J Hepatol. 2015 Dec;63(6):1449-58. doi: 10.1016/j.jhep.2015.07.038
38 Aliment Pharmacol Ther. 2017 Feb;45(4):485-500. doi: 10.1111/apt.13894
39 2015 Dec;63(6):1449-58. doi: 10.1016/j.jhep.2015.07.038
40 Dig Dis Sci. 2020 Feb;65(2):416-422. DOI: 10.1007/s10620-019-05786-1. Epub 2019 Aug 27. PMID: 31451982.
41 Curr Hepatol Rep 2017;16:119-123
43 Clin Exp Med. 2011 Mar;11(1):25-32
44 Stem Cells Dev. 2014 Oct 15;23(20):2482-9
45 2017;2017:7492836. doi: 10.1155/2017/7492836.
46 Ther Adv Chronic Dis. 2021 Feb 12;12:2040622321993442. DOI: 10.1177/2040622321993442. PMID: 33633826; PMCID: PMC7887681.
47 2013 Aug;28 Suppl 1:85-92. doi: 10.1111/jgh.12029.