Primäre sklerosierende Cholangitis

Die Primäre sklerosierende Cholangitis (PSC, engl: Primary Sclerosing Cholangitis) ist eine chronische Leberkrankheit, die durch Gallestau wegen narbig verengter Gallenwege zustande kommt. Histologisch sind cholestatische Leberveränderungen mit segmentaler Entzündung und Fibrose der intra- und/oder extrahepatischen Gallengänge typisch.  Die Vernarbungen (Sklerosierung) und Verengungen (bis hin zum Verschluss, Obliteration) führen zur biliären Zirrhose. Die PSC ist häufig mit einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung assoziiert 1)World J Gastroenterol. 2008 Jan 21;14(3):331-7 2)Volume 391, No. 10139, p2547–2559, 23 June 2018 .


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Das Wichtigste

Kurzgefasst
Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine chronische vernarbende Entzündung der Gallenwege, die zu Verengungen (Strikturen) und einem Gallestau führen kann. Die Erkrankung ist in seiner Entstehung sehr komplex. Darmbakterien und das Immunsystem spielen eine große Rolle. Es wurden verschiedene mit der Erkrankung assoziierte Gene entdeckt. Die Verläufe unterscheiden sich bei einzelnen Betroffenen zum Teil deutlich.
Eher große Gallenwege betroffen: Sind eher große Gallengänge betroffen, so lassen sich häufig die Strikturen durch endoskopische Maßnahmen erweitern, so dass ein Gallestau lange verhindert werden kann. Kommt er dennoch in einem Ast der Gallenwege zustande, ist das gestaute Abflussgebiet hochgradig gefährdet für eine bakterielle Entzündung (eitrige Cholangitis). Größere Strikturen sind durch bildgebende Verfahren (MRCP) recht sicher erkennbar, so dass eine histologische Sicherung der Diagnose dann nicht erforderlich ist.
Eher kleine Gallenwege betroffen: Sind eher kleine Gallenwege betroffen, so besteht die Gefahr, dass sich durch die Narbenbildungen eine Leberzirrhose entwickelt. Die Entzündung kleiner Gallenwege ist durch bildgebende Verfahren oft nicht sicher genug diagnostizierbar, so dass eine Leberbiopsie für eine histologische Untersuchung notwendig wird.
Komplikationen: Die PSC ist komplikationsträchtig. Neben den immer zu gewärtigenden bakteriellen Superinfektionen der Gallenwege ist auf die Entwicklung eines Gallengangskarzinoms (Cholangiokarzinom) zu achten. Häufig findet sich begleitend eine chronische Darmentzündung (meist eine Colitis ulcerosa). Besonders junge Betroffene leiden gelegentlich zusätzlich an einer autoimmunen Lebererkrankung.
Therapie: Medikamentös lässt sich der Verlauf der PSC noch nicht beeinflussen. Kommt es zu nicht beherrschbaren Komplikationen oder dem Endstadium einer Leberzirrhose, so ist die Lebertransplantation eine Therapieoption mit hoher Erfolgsquote. Siehe auch PSC – einfach erklärt.

Epidemiologie

  • Geschlechtsverhältnis m:f = 7:3.
  • Erkrankungsgipfel: mittleres Lebensalter.
  • Prävalenz: 1-4/100.000 Einwohner.

Bis zu 5% der Patienten mit Colitis ulcerosa und etwa 3,6% mit Morbus Crohn haben gleichzeitig eine PSC. Umgekehrt haben >90% der Patienten mit einer PSC gleichzeitig eine chronisch entzündliche Darmkrankheit.


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Entstehung

An der Entstehung beteiligte Faktoren: Die primäre sklerosierende Cholangitis ist multifaktoriell in ihrer Ätiologie, wobei abnorme Immunprozesse eine besondere Rolle spielen. Auch wenn sie im Einzelnen weitgehend ungeklärt ist, so sind offenbar folgende Faktoren wesentlich:

  • eine genetische Prädisposition (10 Genorte wurden identifiziert, die mit der PSC assoziiert sind, manche davon sind mit denen chronisch entzündlicher Darmkrankheiten identisch 3)Gut Liver. 2017 Apr 6. doi: 10.5009/gnl16510. ),
  • Infektionen,
  • eine PSC-typische veränderte bakterielle Besiedlung (Dysbiose) des Darms 4)Gut. 2016 Oct;65(10):1681-9. doi: 10.1136/gutjnl-2015-311004, die unabhängig von der Dysbiose, die auch bei chronisch entzündlichen Darmkrankheiten vorkommt, nachweisbar ist,
  • exogene Schadstoffe,
  • eine Autoimmunreaktion des Immunsystems,
  • eine Assoziation mit Histokompatibilitätsantigenen (HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR52a),
  • p-ANCA-Positivität.

Darmbakterien als Auslöser

Auslöser einer PSC sind möglicherweise Darmbakterien (verändertes Mikrobiom), die über Endotoxine zur Produktion von TNF-alpha und damit zur Leberschädigung führen. Im Rattenmodell führt eine bakterielle Überwucherung im Dünndarm zu einer PSC-ähnlichen Leberkrankheit. Die primäre sklerosierende Cholangitis tritt gehäuft bei Patienten mit einer chronisch entzündlichen Darmkrankheit auf, bei denen eine abnormale Bakterienbesiedlung zum Krankheitsbild hinzugehört. Auch sind Veränderungen im Mikrobiom von PSC-Betroffenen gefunden worden, die unabhängig von Darmkrankheiten angetroffen werden 5)Gut. 2016 Oct;65(10):1681-9. doi: 10.1136/gutjnl-2015-311004. Nachweisbar ist beispielsweise eine Verminderung von Clostridiales II 6)J Crohns Colitis. 2015 Apr;9(4):342-8. doi: 10.1093/ecco-jcc/jju023.

‘Leaky-gut’-Hypothese

Sie besagt, dass eine erhöhte Permeabilität der Darmmukosa dazu führt, dass Bakterien und bakterielle Stoffwechselprodukte  ins Pfortaderblut und in die Leber gelangen und dort bei entsprechender Veranlagung zu einer chronischen Entzündung der Gallenwege führen. Speziell eine veränderte Darmflora (Dysbiose), wie sie in einem chronisch entzündetem Darm vorkommt, ist für solch eine Reaktion riskant 7)Gut Liver. 2017 Apr 6. doi: 10.5009/gnl16510..

Subgruppe mit IgG4-Positivität

Ein kleine Subgruppe der PSC-Patienten weist erhöhte IgG4-Spiegel im Serum auf. Sie scheint einen rasch progredienten Verlauf zu nehmen und frühzeitiger transplatationspflichtig zu werden. Es besteht eine Assoziation mit der Autoimmunpankreatitis Typ 1 und anderen Erkrankungen, die alle durch Infiltrationen mit IgG4-positiven Plasmazellen und eine starke Sklerosierungstendenz gekennzeichnet sind (siehe hier). In solch einem Fall könnte eine Kortikoid-Therapie sinnvoll sein 8)Am J Gastroenterol. 2006 Sep;101(9):2070-5. (Siehe auch unter IgG4-assoziierte Erkrankungen.

Klinischer Befund

Das klinische Bild ist gekennzeichnet durch den Rückstau der Galle, die wegen der Verengungen im System der Gallenwege nicht genügend abfließen kann. Es kommt zur Cholestase mit den entsprechenden Symptomen: Pruritus, Ikterus, Müdigkeit. Bei Fortschreiten und Entwicklung einer Leberzirrhose kommen typische Zirrhose-Symptome hinzu, sowie manchmal die klinischen Zeichen einer Hepatomegalie und Splenomegalie (Hepatosplenomegalie).

Das klinische Bild wird bunt durch Komplikationen, so die eitriger Cholangitiden, und von Begleiterkrankungen. Insbesondere muss bei einer PSC auch an eine

  • begleitende chronisch entzündliche Darmerkrankung gedacht werden (CED: Colitis ulcerosa und Morbus Crohn; 50-75% der PSC-Patienten haben eine CED; umgekehrt haben nur 5-10% der CED-Patienten eine PSC) 9)Gut Liver. 2017 Apr 6. doi: 10.5009/gnl16510..

Daneben kommen gehäuft vor:

Diese gehäuft assoziierten Krankheiten können Symptomatik und klinisches Bild der PSC mitbestimmen.

Unterschiedliche Entwicklungen

Der Verlauf der PSC unterscheidet sich je nach vorherrschend betroffenen Gallenwegen. Sind eher große Gallenwege betroffen, so lassen sich Strikturen durch interventionell-endoskopische Maßnahmen (ERCP mit Ballondilatation der Verengungen) behandeln. Wirksame Verengungen und entsprechend die Gefahr einer eitrigen Cholangitis können so verhindert werden. Sind eher kleine Gallenwege betroffen, so stehen die Umbauprozesse der Leber in Richtung Leberzirrhose im Vordergrund. Sie lassen sich bisher nicht beeinflussen.

Eine Studie ergab, dass PSC-Erkrankte  jüngeren Alters häufiger eine Autoimmunhepatitis zusätzlich aufwiesen als ältere und zudem nach Lebertransplantation auch die höchste Abstoßungsrate 10)Dig Dis Sci. 2017 Apr 8. doi: 10.1007/s10620-017-4559-1..


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Diagnostik der PSC

Labor

Es existieren keine eindeutigen diagnostischen Hinweise unter den Laborwerten. Folgende Parameterkonstellation kann jedoch im Zusammenhang mit dem klinischen Bild als Hinweis auf eine PSC angesehen werden:


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Endoskopisch retrograde Cholangiographie, ERC

ERC: Darstellung des Gallenausführgangs (Ductus choledochus) und seiner verzweigten zuführenden Äste der Leber. Diese sind in ihrem Verlauf durch Verengungen und Erweiterungen unregelmäßig (besonders gut im oberen linken Quadranten zu erkennen).

Die endoskopische retrograde Cholangiographie (ERC) lässt die Gallengänge differenziert beurteilen. Sie dient der Sicherung der Diagnose bei Befall der großen und mittleren Gallengänge (Goldstandard). Nachweis diffus verteilter narbiger Strikturen der intra- und/oder extrahepatischen Gallenwege, sehr selten auch der Pankreaswege (deshalb auch deren Darstellung durch ERCP anstreben).

Beim Befall der kleinen und kleinsten Gallenwege (“small duct PSC”) sind die größeren Gallenwege häufig nicht mitbetroffen, so dass die ERCP / MRCP einen normalen Gallenwegsbefund zeigt.

Magnetresonanzcholangiopankreaticographie, MRCP

Die Magnetresonanzcholangiopankreaticographie (MRCP) ist ein bildgebendes Verfahren, das mit Hilfe eines gallegängigen Kontrastmittels die mittleren und großen Gallenwege der Leber sehr gut darzustellen vermag. Je kleiner die Gallengänge sind, desto unsicherer sind die Befunde. In diesem diagnostischen Graubereich sind ERCP-Befunde deutlicher und sicherer zu interpretieren. Da jedoch in der Mehrzahl der PSC-Fälle die MRCP eine sichere Aussage ermöglicht, wird sie inzwischen als eine Golgstandard-Methode anerkannt 11)J Hepatol 2000; 33: 520-7 12)Diagn Interv Radiol. 2005 Dec;11(4):213-8.

Histologie

Die Leberhistologie dient beim typischen Befallsmuster der zusätzlichen Sicherung der Diagnose; ein negatives Ergebnis schließt wegen eines hohen “sampling errors” die Diagnose nicht aus. Sie ergibt zudem Hinweise auf den Grad des Leberumbaus (Staging) und der entzündlichen Aktivität (Grading).

“small duct PSC”

Die “small duct PSC” (PSC-Vernarbungen nur der kleinsten Gallengänge) wird nur histologisch diagnostiziert und kann durch eine ERC oder eine MRCP nicht erkannt werden. Wird sie als Ursache der Cholestase-Symptomatik vermutet (i.d.R nach weitgehendem Ausschluss anderer Ursachen, auch nach negativer MRCP), wird eine Leberbiopsie zur Diagnose erforderlich.

Genetisch unterscheidet sich die small duct PSC von der PSC der großen Gänge. 13) 2014 Nov;34(10):1488-95. doi: 10.1111/liv.12492.

Histologische Stadien

Folgende Stadien durchläuft die Primär Sklerosierende Cholangitis bis zu Leberzirrhose:

  • Stadium 1
    periportal gelegene entzündliche Veränderungen mit Bindegewebsvermehrung
  • Stadium 2
    Übergreifen der entzündlichen Veränderungen auf das Leberparenchym, Nekrosen, Periportalfibrose
  • Stadium 3
    septale Fibrose mit Brückennekrose

Komplikationen

Die Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) neigt zu einer Reihe schwerwiegender Komplikationen. Gehäuft treten auf:

  • Gallensteine,
  • rezidivierende bakterielle Cholangitiden (wegen Abflussbehinderung der Galle durch Gallengangsstrikturen),
  • Cholangiokarzinom (Gallengangskarzinom, in Frühstadien schwer zu diagnostizieren). CA 19-9 hat eine Sensitivität von 89% und eine Spezifität von 86% für das Gallengangskarzinom. Bildgebende Verfahren sind bei frühen Stadien unsicher. Die Positronenemissionstomographie (PET) kann u.U. Vorteile bringen 14)Hepatology 1998 Sep;28(3):700-6.
  • Kolorektales Karzinom: es kommt bei vorliegender langjähriger Colitis ulcerosa zunehmend vor; bei zusätzlich bestehender PSC ist die Häufigkeit noch höher 15)Am J Gastroenterol 1999; 94: 1643-9.

Differentialdiagnosen

Die PSC macht sich häufig zunächst durch eine langsam beginnende Gelbsucht und Juckreiz bemerkbar. In dieser Phase kommen als Differenzialdiagnosen folgende Erkrankungen in Frage:


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Therapie

Zur Behandlung der Primär Sklerosierenden Cholangitis stehen kaum medikamentöse und hauptsächlich interventionelle therapeutische Möglichkeiten zur Verfügung. Sie sind im Einzelfall je nach Stadium und Symptomatik zu diskutieren. Ziel der Behandlung ist eine Linderung der Beschwerden, speziell der Abgeschlagenheit und des Juckreizes (Pruritus) (siehe jeweils dort) und eine Vorbeugung von Krankheitskomplikationen, u. a. wiederkehrender Gallenwegsinfektionen (rezidivierender eitriger Cholangitiden), z. B. durch eine endoskopische Abflusssicherung, und der Osteoporose. Die Therapie muss individuell angepasst werden. 16)Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 Aug;11(8):898-90717)Volume 391, No. 10139, p2547–2559, 23 June 2018

Medikamente:

Medikamentös kommt Ursodesoxycholsäure (Urso) in Betracht 18)Chen W, Gluud C. Cochrane Database Syst Rev 2003; (2): CD003626. Es bessert vielfach die Symptomatik und die Laborwerte, kann aber ein Fortschreiten zur Leberzirrhose nicht verhindern und die Letalität nicht verringern 19)Cochrane Database Syst Rev. 2017 Mar 28;3:CD011343. doi: 10.1002/14651858.CD011343..

Endoskopische Behandlung:

Eine der wichtigsten Maßnahmen ist die rechtzeitige Erkennung und Behandlung kritischer Verengungen großer und mittlerer Gallengänge. Eine Dilatation durch Ballonkatheter im Rahmen einer ERCP kann eine frühzeitige obstruktive Cholestase und überlagernde eitrige Cholangitiden verhindern.

Lebertransplantation:

Eine Lebertransplantation ist eine Option für das Endstadium einer PSC-bedingten Leberzirrhose oder nicht beherrschbarer Komplikationen. Die Ergebnisse sind sehr gut mit einem 1-Jahresüberleben bis 97% und einem 5-Jahresüberleben von bis 85%.

Nach eine Transplantation tritt die PSC in etwa 20% erneut auf, was aber relativ selten zu einer Einschränkung des Überlebens führt. Befindet sich (zufällig) ein kleines Cholangiokarzinom im Explantat, ist das Überleben mit der neuen Leber i.d.R. nicht beeinträchtigt.

Eine PSC-assoziierte Colitis ulcerosa kann nach Transplantation einen schlechteren Verlauf nehmen, wenn die Steroid-Behandlung frühzeitig reduziert wird.

Die Häufigkeit eines Kolonkarzinoms in den ersten Jahren nach Transplantation erreicht etwa 7% 20)Liver. 2000 Apr;20(2):97-103. 21)Ann Surg. 1997 May;225(5):472-83.

Wird eine Retransplantation erforderlich, so liegt die 5-Jahresüberlebensrate etwa im Bereich wie nach der Ersttransplantation 22)Liver Transpl. 2016 Dec 27. doi: 10.1002/lt.24703.

Prognose

Die Lebenserwartung ist gegenüber der Normalbevölkerung reduziert. Der Mayo-Risikoindex berechnet die Überlebenswahrscheinlichkeit von Patienten mit PSC anhand von Alter, Bilirubin- und Hämoglobinkonzentration, histologischem Stadium und Vorhandensein einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung. HLA-DR4 weist auf eine schlechtere Prognose hin. Die 10-Jahresmortalität an einem Cholangiokarzinom beträgt etwa 25% 23)J Gastrointest Surg 1999; 3: 357-368.

Die “small duct PSC” scheint einen etwas günstigeren Verlauf zu haben.

Eine dominante Striktur im Gallenwegesystem (die eine Cholestasesymptomatik auslösen) bedeutet ein erhöhtes Risiko für ein Gallengangskarzinom (Cholangiokarzinom). Sie zu überwachen ist ein vordringliches Anliegen von Kontrolluntersuchungen. 24) 2017;16(2):124-129. doi: 10.1007/s11901-017-0341-2 Der Tumormarker CEA ist unabhängig von einer Entzündung in den Gallenwegen ein akzeptabler Marker auch für das Chonagiokarzinom. 25) 2017 Feb;62(2):510-516. doi: 10.1007/s10620-016-4370-4.

Überwachung

Die PSC ist besonders gefährdet bezüglich einer bakteriellen Gallenwegsentzündung (bakterielle Cholangitis) und eines Gallengangskarzinoms (Risiko von 10-15%). Die Überwachung des Verlaufs hat darauf speziell zu achten. Daher regelmäßiges Screening (z. B. 1/2-jährlich) durch bildgebende Verfahren (Sonographie der Leber) + CA19-9 ; ggf. CT und ERCP.

Bei Fieber und rechtsseitigen Oberbauchschmerzen oder Entwicklung eines Ikterus sollte an eine Gallenwegsobstruktion mit Ausbildung einer bakteriellen Cholangitis gedacht werden!

Bei PSC ist gehäuft eine Colitis ulcerosa assoziiert. Wenn sie vorliegt, ist auch das Risiko eines Kolonkarzinom erhöht, so dass die PSC-Überwachung auch eine (z. B. jährliche) Koloskopie beinhalten sollte.

Rolle der ERCP bei Diagnose und Überwachung

Die Rolle der Endoskopie bei der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) hat sich durch die diagnostische Sicherheit bildgebender Verfahren gewandelt. Dies berücksichtigt eine Leitlinie der Fachgesellschaften. Die ERCP ist nicht mehr der alleinige Goldstandard. Die Magnetresonanz-Cholangiographie (MRC) bzw. Magnetresonanz-Cholangiopancreaticographie (MRCP) ist in der Regel der ERC bzw. der ERCP laut Leitlinie der ESGE und der EASL vorzuziehen 26)Endoscopy. 2017 Apr 18. doi: 10.1055/s-0043-107029. Einige Kernaussagen sind:

  • Die Risiken einer ERCP sind in jedem Fall zu berücksichtigen.
  • Die ERCP wird in Betracht kommen, wenn die Diagnose einer PSC unsicher bleibt und eine Diagnostik der kleinen Gallengänge inklusive einer Leberbiopsie zur Klärung herangezogen werden muss. Sie ist auch nicht vermeidbar, wenn eine endoskopische Behandlung (Dilatation grober Strikturen in erreichbaren Gallenwegen und eine Bürstenzytologie oder endobiliäre Biopsie) ansteht.
  • Bei jeder raschen Verschlechterung einer Striktur oder/und einem gleichzeitigen Anstieg des Tumormarkers CA 19-9 bei symptomatischen Patienten sollte von der Möglichkeit eines cholangioläres Karzinoms ausgegangen werden, welches eine entsprechend dringende Diagnosesicherung (u. a. ERC mit Bürstenzytologie) erfordert.
  • Bei schwieriger Kanülierung der Papille ist eine Sphincterotomie zu überlegen.
  • Vor einer ERCP sollte bei PSC-Diagnose laut Empfehlung routinemäßig eine antibiotische Prophylaxe erfolgen.

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Verweise

 


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Patienteninformationen

 


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).



Literatur   [ + ]

1. World J Gastroenterol. 2008 Jan 21;14(3):331-7
2, 17. Volume 391, No. 10139, p2547–2559, 23 June 2018
3, 7, 9. Gut Liver. 2017 Apr 6. doi: 10.5009/gnl16510.
4, 5. Gut. 2016 Oct;65(10):1681-9. doi: 10.1136/gutjnl-2015-311004
6. J Crohns Colitis. 2015 Apr;9(4):342-8. doi: 10.1093/ecco-jcc/jju023
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10. Dig Dis Sci. 2017 Apr 8. doi: 10.1007/s10620-017-4559-1.
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14. Hepatology 1998 Sep;28(3):700-6
15. Am J Gastroenterol 1999; 94: 1643-9
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18. Chen W, Gluud C. Cochrane Database Syst Rev 2003; (2): CD003626
19. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Mar 28;3:CD011343. doi: 10.1002/14651858.CD011343.
20. Liver. 2000 Apr;20(2):97-103.
21. Ann Surg. 1997 May;225(5):472-83
22. Liver Transpl. 2016 Dec 27. doi: 10.1002/lt.24703
23. J Gastrointest Surg 1999; 3: 357-368
24. 2017;16(2):124-129. doi: 10.1007/s11901-017-0341-2
25. 2017 Feb;62(2):510-516. doi: 10.1007/s10620-016-4370-4.
26. Endoscopy. 2017 Apr 18. doi: 10.1055/s-0043-107029