Apoptose

Apoptose ist ein Begriff, der den programmierten Zelltod beschreibt. (1)Br J Cancer. 1972 Aug; 26(4):239-57 (2)Toxicology. 2002;181–182:471–4

Apoptose ist eine vitale Funktion der Zellen des Körpers, die seine Funktionsfähigkeit und sein Überleben sichert. (3)Toxicol Pathol. 2007 Jun;35(4):495-516 Durch sie werden der normale Zell-Turnover, die Terminierung von Zellzyklen, die Eliminierung von Tumorzellen und die Funktionsfähigkeit des Immunsystems gesichert. (4)Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2001; 41():367-401 Ist die Fähigkeit zur Apoptose nicht ausgewogen ausgeprägt, so können Krankheiten entstehen oder gefördert werden, wie Autoimmunkrankheiten, lymphoproliferative Krankheiten und Krebs. Die Regulierung des Zellzyklus in den verschiedenen Geweben und Organen unterliegt einem komplexen Zusammenspiel, das zu beeinflussen einen Ansatz zur Bekämpfung verschiedener Krankheiten verspricht.

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Genetische Fixierung

Die Apoptose als programmierter Zelltod ist genetisch fixiert. (5)Trends Genet. 1998 Oct; 14(10):410-6. Sie dient bei der Entwicklung und der Alterung eines Organismus zur Aufrechterhaltung der Größe einer sich regenerierenden Zellpopulation und eines Organs.

Mechanismus der Apoptose

Der programmierte Zelltod kann durch verschiedene Stimuli organ- oder gewebespezifisch eingeleitet werden. Glukokortikoide beispielsweise führen zu einer Reduktion von lymphatischem Gewebe im Thymus; die Strahlentherapie führt zur Apoptose dafür empfindlicher Zellen; Tumornekrosefaktoren (TNF) lösen Zelltod bestimmter Krebszellen aus. Andere Auslöser sind beispielsweise eine Hypoxie (Sauerstoffuntersättigung in Geweben und Organen) oder ein spezifischer zytotoxischer des Immunsystems (über T-Zellen) auf Zellen, die bestimmte Antigene auf ihrer Oberfläche tragen.

Die Apoptose ist ein energieabhängiger Prozess, der einen komplexen biochemischen Ablauf umfasst. Bei der Einleitung der Selbstzertörung spielt die Aktivierung von Caspasen (Gruppe von Cystein-Proteasen) eine entscheidende Rolle. (6)Science. 1998 Aug 28; 281(5381):1312-6 (7)J Cell Biol. 2012 Feb 20;196(4):513-27 Ein zweiter Mechanismus, der über zytotoxische T-Zellen (ein Lymphozytentyp) eingeleitet wird, beinhaltet den Perforin-Granzym-Pathway, der z. B. bei der Tumorzell-Bekämpfung aktiviert wird. (8)Immunity. 2007 Oct;27(4):635-46

Die Endstrecke der Zellzerstörung ist offenbar in allen Fällen ähnlich: es kommt zur frühzeitigen Expression von Signalen auf der Zelloberfläche, die Makrophagen zur Phagozytose anregen, sowie zur enzymatischen Spaltung von Proteinen und der Kern-DNA, wobei auch eine zytoplasmatische Endonuklease eine Rolle spielt.

Histologie

Der programmierte Zelltod ist histologisch dadurch erkennbar, (9)Cell Tissue Res. 2000 Jul; 301(1):5-17. dass die sich selbst zerstörenden Zellen schrumpfen und in der HE-Färbung (Hämatoxilin-Eosin-Färbung) ein dichteres eosinophiles Zytoplasma bekommen, ihre Kerne werden durch Kondensation ihrer DNA ebenfalls kleiner („pyknotisch“) und färben sich dunkelblau an. Sie können vereinzelt im Gewebe verstreut liegen (wie z. B. bei einer Hepatitis zugrunde gehende Hepatozyten im Lebengewebe) oder in Clustern, wie z. B. im Arealen einer Minderdurchblutung. Häufig erkennt man Ausstülpungen der Plasmamembran, eine Bläschenbildung („blebbing“ oder „budding“), die von einem Kernzerfall gefolgt wird. Die Rückstände einer durch Selbstzerstörung zerfallenden Zelle werden durch Gewebsmakrophagen phagozytiert und entsorgt (siehe hier).

Apoptose vs. Nekrose

Eine Apoptose unterscheidet sich von einer Nekrose dadurch, dass sie durch ein genetisch fixiertes Selbstzerstörungsprogramm zum Zelltod führt, die Nekrose dagegen durch direkte toxische Einflüsse, wie z. B. durch Säure oder Detergenzien. (10)Am J Pathol. 1995 Jan; 146(1):3-15 Allerdings können auch toxische Substanzen je nach Konzentration gleichzeitig eine Apoptose auslösen, so dass beide Mechanismen gleichzeitig ablaufen.

Apoptose und Autophagie

Autophagie ist ein Mechanismus der Zellen, funktionsloses Material in Autophagosomen zu seuqestrieren und unschädlich zu machen. Ziel dabei ist es, das Überleben von Zellen zu fördern. Wenn die Fähigkeit zur Autophagie überschritten wird, tritt der Mechanismus der Selbstzerstörung durch Apoptose in Kraft. (11)Annu Rev Cell Dev Biol. 2018 Oct 6;34:311-332. DOI: 10.1146/annurev-cellbio-100616-060748. Epub … Continue reading Eine Hemmung der Autophagie beschleunigt die Apoptose und Nekroptose (12)Oncogene. 2012 Dec 6; 31(49):5045-60; dies kann in der Krebstherapie eine wirksame Option sein. (13)Int J Mol Sci. 2017 Jul 19; 18(7):. (14)Oncogene. 2012 Dec 6; 31(49):5045-60

Caspase-Inhibition

Caspasen (spezielle Proteasen) sind bei Apoptose aktiv und befördern den programmierten Zelltod. Ihre Hemmung führt zur Verminderung der Zellzersetzung. Dies kann zur Behandlung von Krankheiten ausgenutzt werden, deren Progredienz durch eine überschießende programmierte Zellabräumung unterhalten wird. Erste Erfolge zeigen sich bei der Leberzirrhose, deren Funktion sich durch Caspase-Hemmung verbessern kann. (15)Clin Gastroenterol Hepatol. 2018 Jun 15. pii: S1542-3565(18)30622-0. doi: 10.1016/j.cgh.2018.06.012. Ein Medikament, das diese Eigenschaft aufweist, ist Emricasan. Es reduzierte bei Patienten mit Fettleberhepatitis die ALAT-Werte im Vergleich zu Placebo nach 7 Tagen signifikant. (16)Aliment Pharmacol Ther. 2019 Jan;49(1):64-73. doi: 10.1111/apt.15030. Und es besserte eine progrediente Leberzirrhose so, dass selbst ein schwerer Pfortaderhochdruck sank. (17)Hepatology. 2019 Feb;69(2):717-728. doi: 10.1002/hep.30199.

Verweise

• Lymphozyten
• Monozyten
• Makrophagen
• Leberzirrhose
• Autophagie

Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).