Zöliakie
Artikel aktualisiert am 5. April 2023
Bei der Zöliakie (auch Coeliakie, glutensensitive Enteropathie oder einheimische Sprue; engl.: coeliac disease) handelt es sich um eine autoimmunologische Dünndarmerkrankung, die mit Zottenatrophie und Malabsorption einhergeht. Die Krankheit wird wahrscheinlich zu selten und meist zu spät gestellt. Eine ungeklärte Eisenmangelanämie ist häufigste Erstmanifestation und sollte die Sprue-Diagnostik auslösen, und zwar in jedem Lebensalter. (1)United European Gastroenterol J. 2019 Jun;7(5):583-613. DOI: 10.1177/2050640619844125
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Inhaltsverzeichnis
Das Wichtigste verständlich
Kurzgefasst |
![]() Die Zöliakie (Coeliakie, einheimische Sprue) ist eine chronische Dünndarmkrankheit, die zu Mangelerscheinungen bis hin zu ausgeprägter Unterernährung führt. Ursächlich ist ein fehlerhafter Angriff des Immunsystems auf die eigenen Zellen der Dünndarmschleimhaut. Er wird durch das in verschiedenen Getreiden (wie Weizen und Dinkel) enthaltene Klebereiweiß Gliadin ausgelöst. Folgen sind
Bei Kindern führt ein Eiweißmangel zu einer Wachstumsverzögerung und in fortgeschrittenem Stadium zu Ödemen. Assoziation mit anderen Autoimmunkrankheiten: Die Zoeliakie (Sprue) ist relativ häufig (bis zu 1/3) (2)Gastroenterology. 1999 Aug; 117(2):297-303 mit anderen Autoimmunkrankheiten assoziiert, so mit einem kindlichen Diabetes (Diabetes mellitus Typ 1), autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen, seltener mit anderen, wie einem Lupus erythematodes oder einer autoimmunen Leberentzündung (Autoimmunhepatitis). Die Diagnostik wird heute meist schon sehr frühzeitig durchgeführt. Anlässe sind häufig
Die Diagnosesicherung erfolgt durch
Die Behandlung besteht in einer systematischen Vermeidung von Gliadin in der Nahrung und der Substitution aller mangelnden Nahrungsbestandteile inklusive der Vitamine und Spurenelemente (Diätberatung!). Zöliakie-Patienten sollten regelmäßig auf bösartige Erkrankungen untersucht werden, die bei ihnen etwas gehäuft vorkommen. |
Epidemiologie
Die Zoeliakie (Sprue) hat in der westlichen Welt eine Prävalenz von 1-2%.
Früher wurde die Sprue als Krankheit von Jugendlichen und jungen Erwachsenen angesehen. Heute wird sie auch in höherem Alter diagnostiziert. In einer Majo-Klinik-Publikation wurde festgestellt, dass etwa 1/3 der Neudiagnosen Menschen über 65 Jahre betrifft. (3)Gastroenterol Clin North Am. 2009 Sep;38(3):433-46
Die Inzidenz ist bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus deutlich erhöht, so dass geraten wird, bei Kindern mit neu entdecktem Diabetes mellitus auch nach einer Zöliakie zu fahnden. (4)Arch Dis Child. 2002 Dec;87(6):495-8. DOI: 10.1136/adc.87.6.495. PMID: 12456547; PMCID: … Continue reading Umgekehrt wird mancher Typ-1-Diabetes bei Kindern im Rahmen eines Screenings auf eine Zöliakie gefunden. (5)Lancet Child Adolesc Health. 2018 Feb;2(2):133-143. DOI: 10.1016/S2352-4642(17)30172-4. Epub 2017 … Continue reading
Entstehung
Schädigung der Darmschleimhaut: Die Zoeliakie ist gekennzeichnet durch eine Immunschädigung der Schleimhaut des Dünndarms; sie wird leaky (durchlässiger für Stoffe und Keime) und entsteht eine „Zottenatrophie“. Beteiligt an der Schleimhautschädigung ist zentral eine bakerielle Fehlbesiedlung (Dysbiose). (6)Horm Res Paediatr. 2019;92(5):285-292. DOI: 10.1159/000503142. Epub 2019 Oct 8. PMID: 31593953.
- Die Immunschädigung beruht auf einer autoimmunologisch bedingten Apoptose von Enterozyten des Dünndarms, die stärker ausgeprägt ist als der Grad der Neubildung (Proliferation). Damit überwiegt der Abbau, und es kommt zur Abflachung oder zum vollständigen Abbau der Zotten (Zottenatrophie, Mukosatransformation).
- Die Bakterienflora (Mikrobiom) bei Zöliakie-Patienten ist gegenüber nicht Erkrankten verändert, und zwar sowohl im Darm als auch im Speichel. Die veränderte Zusammensetzung ist offenbar einerseits Folge der Erkrankung, andererseits wohl auch ein Faktor, der den Schweregrad der Symptomatik und die Progredienz bestimmt (siehe hier).
Assoziation mit Autoimmunkrankheiten: Wie bei vielen Autoimmunkrankheiten ist die Zöliakie häufig mit anderen Autoimmunerkrankungen assoziiert, so beispielsweise mit der Autoimmunhepatitis, der PBC und dem Typ-1-Diabetes.
- Beim Typ-1-Diabetes kommt die Zoeliakie mit einer Prävalenz von 4.4-11.1% versus 0.5% zur Bevölkerung vor. Beim ihm findet sich eine 10 – 20-fach höhere Prävalenz der Zoeliakie als in der Allgemeinbevölkerung (4.4-11.1% versus 0.5%). (7)Ital J Pediatr. 2012 Mar 26;38:10. DOI: 10.1186/1824-7288-38-10. PMID: 22449104; PMCID: … Continue reading Die HLA-Antigene DQ2 und DQ8 stellen ein deutlich erhöhtes Risiko dar nicht nur für die Coeliakie sondern auch für den Typ-1-Diabetes. Gemeinsam sind auch Enterovirus-Infektionen, eine Dysbiose mit Vorherrschen von Bacteroides Spec. (8)Cureus. 2021 Jul 29;13(7):e16721. DOI: 10.7759/cureus.16721. PMID: 34513356; PMCID: PMC8405172. sowie ein genetischer Polymorphismus von TLR5, CD14 und HLA-DQ (9)J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008 Sep;47(3):283-7. DOI: 10.1097/MPG.0b013e31816de885. PMID: … Continue reading
Autoantigen: Als Autoantigen wirkt die Gewebstransglutaminase. Dieses Enzym benutzt Gliadin als Substrat und findet sich im alkoholischen Extrakt von Gliadin. Die Transglutaminase 2 liegt intrazellulär und wird bei Gewebsschäden freigesetzt. Antikörper gegen sie scheinen von pathogenetischer Bedeutung für die Zöliakie zu sein. (10)Semin Immunopathol. 2012 Jul;34(4):513-22. DOI: 10.1007/s00281-012-0305-0. Epub 2012 Mar 22. … Continue reading
Autoimmunmechanismus: Das Histokompatibilitätsantigen HLA-DR-DQ2 ist an der Entstehung der Zöliakie zentral beteiligt. (11)Acta Paediatr 2003; 92: 1149-1152 HLA DQ2.5-positive Zellen präsentieren Gluten auf ihrer Oberfläche und induzieren eine Lymphozytenantwort (T-Zell-Stimulation), die zu einer Mukosaschädigung führt. (12)Proc Natl Acad Sci 2003; 100: 12390-12395 Etwa 95% der Sprue-Patienten sind (HLA)-DQ2 positiv.
Genetische Analyse
Es wurde eine Assoziation der Zöliakie mit Chromosom 19p13.1 gefunden (unbekanntes Genprodukt). (13)Gastroenterology 2003; 125: 1032-1041 Eine genomweite Analyse ergab eine Assoziation mit Chromosom 3p26, wo auch Interleukinrezeptorgene lokalisiert sind. (14)Genes Immun. 2008 Jan;9(1):81-6 Auch weitere Genorte werden mit der Bereitschaft zur Zöliakie assoziiert. (15)PLoS One. 2012;7(5):e36926. doi: 10.1371/journal.pone.0036926 Zentrale Bedeutung scheinen Genorte zu haben, die mit dem TNF-alpha-System (TNF-alpha und sein Rezeptor) zu tun haben. Bestimmte Haplotypen sind signifikant assoziiert und vermögen zum Risiko einer Zöliakie beizutragen. (16)PLoS One. 2015 Apr 27;10(4):e0123244. DOI: 10.1371/journal.pone.0123244. PMID: 25915602; PMCID: … Continue reading
Klinik
Die Symptomatik der Zöliakie kann anfangs der eines Reizdarmsyndroms ähneln, so dass bei dieser Kondition die Suche nach einer Zöliakie sinnvoll ist. (17)Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 231-235 Laut einer statistischen Zusammenstellung ist die Prävalenz der Zöliakie unter Patienten mit Reizdarmsyndrom etwa 4-fach gegenüber der Normalbevölkerung erhöht. (18)Arch Intern Med. 2009 Apr 13;169(7):651-8
Meist sind Sprue-Patienten mager. Je früher die Krankheit diagnostiziert wird, desto häufiger findet man heute auch übergewichtige Patienten mit einer Sprue. (19)J Gastrointestin Liver Dis. 2012 Mar;21(1):11-5 Die Diagnose kommt dann meist durch eine sonst ungeklärte Eisenmangelanämie ins Blickfeld.
Häufig findet sich ein okkulter intestinaler Blutverlust und eine unzureichende Eisenresorption mit Ausbildung einer Eisenmangelanämie. Sie gilt als Frühsymptom und sollte in jedem Lebensalter an eine Zöliakie denken lassen.
Patienten mit Zöliakie haben ein erhöhtes Risiko für andere immunologische Krankheiten:
- Psoriasis,
- enteropathische Arthritis,
- Diabetes mellitus Typ 1,
- Autoimmunthyreoiditis,
- Autoimmunhepatitis (AIH),
- Typ-A-Gastritis, chronische autoimmune Gastritis,
- Dermatitis herpetiformis.
Patienten mit diesen Erkrankungen können auch eine Zöliakie haben, woran bei der Diagnostik gedacht werden sollte.
Bei Zöliakie-Patienten finden sich ebenfalls statistisch gehäuft ein primärer Mangel an Immunglobulin A (IgA-Mangel) und maligne Erkrankungen, wie ein Adenokarzinom des Dünndarms, ein Ösophaguskarzinom oder ein Morbus Hodgkin. (20)Am J Med 2003; 115: 191-195
Diagnostik
Eine therapierefraktäre Diarrhö sollte Anlass für eine Zöliakie-Diagnostik und eine Untersuchung auf Vitamine und Spurenelemente im Blut (als Zeichen einer Malabsorption) sein.
Die Diagnosestellung der Zöliakie erfolgt oft erst viele Jahre (im Mittel 5) nach Auftreten der ersten Symptome. Das Leitsymptom Anämie führt selten, die Diarrhö häufig zur richtigen Diagnose.
Alle Patienten mit Typ-1-Diabetes sollten auf eine Zöliakie hin untersucht werden. (21)Autoimmun Rev. 2018 Dec;17(12):1169-1175. DOI: 10.1016/j.autrev.2018.05.013. Epub 2018 Oct 12. … Continue reading
Endoskopie: Alle Patienten mit unklarer Eisenmangelanämie sollten eine tiefe Dünndarmbiopsie erhalten und auf Antiendomysium-Antikörper oder Antikörper gegen Gewebstransglutaminase getestet werden.
Klassifikation (modifiziert nach Marsh-Oberhuber): (22)J. Clin. Pathol. 2005;58:573–574
Typ | Intraepitheliale Lymphozyten pro 100 Enterozyten | Krypten | Villi | Villi endoskopisch bei Nahsicht |
---|---|---|---|---|
0 | <30 | Normal | Normal | |
1 | >30 | Normal | Normal | |
2 | >30 | Hyperplasie | Normal | |
3a | >30 | Hyperplasie | Leichte Atrophie | Abgeflacht |
3b | >30 | Hyperplasie | Starke Atrophie | Stark abgeflacht bis nicht erkennbar |
3c | >30 | Hyperplasie | völlige Atrophie | Nicht erkennbar |
Eine CD-Diagnose ist Marsh 2&3-Biopsien vorbehalten, die erhöhte IELs, Kryptenhyperplasie und Zottenatrophie zeigen. (23)Nutrients. 2021 Nov 9;13(11):3993
HLA-Bestimmung: Die Bestimmung von HLA-DQ2 und HLA-DQ8 ist bei der Coeliakie positiv, was zur Abgrenzung von der kollagenen Sprue verwendet werden kann. (24)BMJ Open Gastroenterol. 2016 Jun 27;3(1):e000099. doi: 10.1136/bmjgast-2016-000099. (25)Nutrients. 2018 Jun 25;10(7):814. doi: 10.3390/nu10070814. PMID: 29941778; PMCID: PMC6073228. In einer Studie an Verwandten von Zöliakie-Patienten fand man einige, die bei fehlender Klinik und negativen Antikörpern bereits eine Zottenatrophie im Dünndarm aufwiesen. Alle waren HLA DQ2 positiv. (26)Acta Paediatr 2003; 92: 1149-1152
Indikationen zur Diagnostik:
- unklare Eisenmangelanämie,
- ungeklärte Ödeme im jungen oder mittleren Lebensalter,
- unklare chronische Diarrhö,
- Kinder mit neu entdecktem Diabetes mellitus,
- Reizdarm
Diagnosestellung:
- Die Dünndarmbiopsie im Rahmen einer ÖGD mit Histologie der Dünndarmmukosa ist der Goldstandard. Dabei sind mehrere Biopsien an verschiedenen Stellen zu entnehmen, da die Schleimhautmanifestation insbesondere in Anfangsstadien flickenartig verteilt sein kann (27)Zawahir S, Safta A, Fasano A. Pediatric celiac disease. Curr Opin Pediatr. 2009 Jul 13.
- Nachweis von Antiendomysium-Antikörpern (EMA; Vorhersagewert von fast 100%, aber neg. Vorhersagewert nur 96%) und von Antigliadin-Antikörpern (AGl-AK, häufiger positiv als Antiendomysium-AK (EMA oder AEm-AK)). Eine Untersuchung berichtet von 8% EMA-negativen Sprue-Patienten. (28)Scand J Gastroenterol. 2009 Jul 10:1-8
- Bestimmung der IgA-Antitransglutaminase. Bei Screening-Untersuchungen sind AGl-AK in 5,7% der Bevölkerung positiv, AEM-AK in 1,2% und beide zusammen in 0,4%. Das bedeutet, dass die Sprue in der latenten Form (noch ohne Symptome und Dünndarmveränderungen) häufiger als erwartet ist. Der IgA-Antitransglutaminasetiter kann durch einen ELISA-Test bestimmt werden (pos. Vorhersagewert 98%, neg. Vorhersagewert 95%).
- Nachweis von Markern: HLA DR3/DQ2 (insbesondere DQA1*0501-DQB1*0201; in 85–95%), HLA DR4/DQ8 (DQA1*0301-DQB1*0302; in 5–15%)
Therapie und Prophylaxe
Stillen mit Muttermilch senkt das Risiko einer Zöliakie (siehe hier).
Glutenfreie Kost: Da die Krankheit durch das im Gluten (Kleber) des Getreides enthaltene Gliadin ausgelöst und unterhalten wird, ist eine konsequent glutenfreie Diät unabdingbar. (29)Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2008 May;11(3):329-33 (30)Nutrients. 2021 Nov 9;13(11):3993. DOI: 10.3390/nu13113993
Glutenfrei sind beispielsweise
- Mais, Reis, Hirse, Buchweizen, Kartoffeln, Milch, Eier, Fleisch, Nüsse, Hülsenfrüchte. Gerste (kann mit Gluten kontaminiert sein und sollte daher im Zweifel gemieden werden). Milchprodukte können geringe Mengen an Gluten enthalten. Auf Lebensmittelverpackungen sollte „glutenfrei“ vermerkt sein. (Siehe auch hier.)
Unter glutenfreier Kost kommt es in vielen Fällen zur Erholung der Dünndarmschleimhaut und der Knochendichte. Allerdings kann die histologische Besserung einer klinischen Besserung hinterherhinken. (31)Gastrointest Endosc 2003; 57: 187-191 Zur Therapie- und Verlaufskontrolle kann der Xylose-H2-Atemtest dienen. Bei 17% von Patienten einer Studie, die suffizient behandelt wurden, persistierte die Diarrhö; Ursachen waren mikroskopische Kolitis, Pankreasinsuffizienz, Sphinkterdysfunktion sowie Disaccharidasemangel.
Unter glutenfreier Diät kann sich eine koexistente Psoriasis deutlich bessern. (32)Digestion 2003; 68: 9-12
Behandlung der Diarrhö: Ein besonderes Problem können persistierende Durchfälle sein. Sie können u. a. durch eine bakterielle Überwucherung des Dünndarms zustande kommen, wie sie bei einer Coeliakie vorkommen kann.
Zur Therapie gehört essentiell ein (anfangs parenteraler) Ausgleich eines Mangels an Vitaminen und Spurenelementen, insbesondere von Eisen (zur Behandlung der Anämie) und von Kalzium (zur Behandlung der Osteopenie).
Aufbau des Knochens: Die Behandlung der einheimischen Sprue in der Kindheit durch streng glutenfreie Kost resultiert in einer praktisch vollständigen Normalisierung der Knochendichte; im Erwachsenenalter wird eine Normalisierung kaum noch erreicht. (33)Nutr Rev. 2009 Oct;67(10):599-606
Vermeidung von Übergewicht: Sprue-Patienten können unter Gluten-freier Diät rasch übergewichtig werden (34)Aliment Pharmacol Ther. 2012 Mar;35(6):723-9, was durch diätetische Beratung vermieden werden sollte.
Therapierefraktäre Sprue
Wenn es unter glutenfreier Kost nicht zu einer Besserung der klinischen Symptome kommt, muss die Diagnose überprüft werden, ggf. auch mit einer neuerlichen Biopsie. Bestätigt sich die Diagnose, kann verborgenes Gluten die Ursache sein. Die trotz Berücksichtigung verborgenen Glutens in der Diät therapierefraktäre Sprue ist selten und bedarf einer weiterführenden Diagnostik. Es werden 2 Typen unterschieden:
- Der Typ 1 (ohne Nachweis Lymphom-assoziierter Eigenschaften, frühes intestinales T-Zelllymphom, ETZL) profitiert u. U. von einer Immunsuppression,
- der Typ 2 (mit Nachweis Lymphom-assoziierter Eigenschaften) profitiert dagegen wahrscheinlich nicht von einer Immunsuppresion. Bei einer refraktären Sprue ist an eine Fruktoseintoleranz als seltene Ursache zu denken. (35)Bharadia L, Shivpuri D. Indian J Gastroenterol. 2012 Mar 30.
Die Differenzierung und Therapieeinleitung sollte in einem Zentrum erfolgen. Es kann bei diesen Patienten notwendig werden, eine ständige parenterale Ernährung über ein Port-System einzuleiten.
Weitere Diafferenzialdiagnosen:
- Eine „kollagene Sprue“ kann eine Differenzialdiagnose bei fehlendem Ansprechen der Behandlung darstellen.
- Die Koexistenz der Coeliakie mit einer Nahrungsmittelallergie (mit oder ohne erhöhte IgE-Werte) ist als Differenzialdiagnose zu bedenken. (36)Crit Rev Food Sci Nutr. 2020;60(15):2606-2621. doi: 10.1080/10408398.2019.1651689 (37)A Systematic Review. Nutrients. 2023 Feb 16;15(4):995. DOI: 10.3390/nu15040995
Prognose
Die Gluten-sensitive Coeliakie kann durch glutenfreie Kost symptomatisch „geheilt“ werden. Allerdings sind die Zottenabflachungen oft noch monate- bis jahrelang nachweisbar. Eine Heilung von der Empfindlichkeit gegenüber Gliadin ist nicht das Behandlungsziel.
Perspektive
Möglicherweise können genetische Manipulationen am Gluten-Genom von Weizen zu einer Verträglichkeit für Sprue-Patienten führen. Wie eine Arbeit nachweist, resultiert die Entfernung des Alpha-Gliadin-Lokus in einer signifikanten Abnahme der T-Zell-Stimulierbarkeit, jedoch auch in einer Abnahme der physikalischen Gluten-Eigenschaften, die beim Backen erwünscht sind. (38)BMC Plant Biol. 2009 Apr 7;9:41
Kontakte
- Zöliakie-Gesellschaft (Stuttgart)
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Verweise
- Mikrobiom bei Coeliakie
- Reizdarm
- Nahrungsmittelunverträglichkeit
- Autoimmunkrankheit
- Gluten
- Gliadin
- Getreide
Patienteninfos
Autor: Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (s. Impressum)
Literatur
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