Alkoholische Steatohepatitis

Die Alkoholische Steatohepatitis (ASH) ist eine durch Alkohol hervorgerufene Verfettung der Leber (Steatosis hepatis), in der eine chronisch schleichende Entzündung abläuft. Die chronische Entzündung führt allmählich zu narbigen Veränderungen, so dass sich eine Leberfibrose und schließlich eine Leberzirrhose entwickeln kann.


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Entstehung

In der Regel lagern die Leberzellen durch den Einfluss von Alkohol und seinem toxischen Abbauprodukt Acetaldehyd vermehrt Fett ein. Es bildet sich eine alkoholische Fettleber.

Der toxische Einfluss bewirkt eine Störung des Lipid- und Proteinstoffwechsels. Dadurch kommt es zu Zellballonierungen und Zelluntergängen unterschiedlicher Ausprägung. Die Zelluntegänge beginnen perivenös (deshalb ist unter den Leberwerten oft die GOT höher als GPT). Sie werden begleitet von einer Infiltration polymorphkerniger Leukozyten. Sodann kommt es zur Ausbreitung über den gesamten Azinus.

Wenn immunologische Reaktionen hinzu kommen, tritt das Bild einer chronisch-aktiven Hepatitis mit Infiltrationen mononukleärer Zellen auf.

Bei einem Teil der Patienten mit ASH kommen ähnliche pathogenetische Mechanismen wie bei der NASH in Betracht. Offenbar steht die Entwicklung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS, siehe unter oxidativer Stress) im Mittelpunkt, die in besonderem Ausmaß von Cytochrom P450 2E1, dem durch Alkohol induzierbaren Alkohol-abbauenden Enzym, produziert werden.

Die reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) schädigen die Zellmembranen, die mitochondriale DNA und über sie alle mitochondrialen Stoffwechselprozesse wie die ß-Oxidation und die Atmungskette. 1) 2014 Dec 21;20(47):17756-72. doi: 10.3748/wjg.v20.i47.17756.

Zudem finden sich bei der ASH häufig erhöhte Endotoxin-Spiegel (Lipopolysaccharide, bakterielle Gifte) und ein erhöhter Eisengehalt der Leber (Hämosiderose), so dass weitere Faktoren zu einer Leberschädigung beitragen können. Ist der Eisengehalt erhöht, so empfiehlt sich eine Bestimmung des Hämochromatose-Gens.

Verlaufsformen

Leichte, asymptomatische Alkoholhepatitis

Meist nur geringe Erhöhung der Transaminasen und der gamma-GT, manchmal auch leichte Erhöhung der alkalischen Phosphatase. Sonographisch meist bereits Fettleber erkennbar.

Chronische Alkoholhepatitis

Unspezifische Oberbauchsymptomatik, Mattigkeit, häufig starke Erhöhung der gamma-Globuline und von MCV und MCH, sonographische Zeichen einer Fettleber (siehe Sonographie)

Fulminante Alkoholhepatitis

Erhebliche Allgemeinsymptomatik, Ikterus, hepatische Enzephalopathie, Aszites.

Hohe Letalität (90%) durch akutes Leberversagen, Infektionen und hepatorenales Syndrom

Zieve-Syndrom

Ausgeprägte Alkoholhepatitis mit Hyperlipidämie (vor allem Hypertriglyzeridämie), Cholestase (durch hepatozelluläre Sekretionsstörung) und Hämolyse (bedingt durch Erniedrigung der Membranfluidität durch Lipidaustausch mit Blutfetten).

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Klinik

Je nach Ausprägung findet sich ein breites Spektrum an Symptomen: In leichten Fällen keine besondere Symptomatik. In ausgeprägten Fällen Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Übelkeit, Ikterus (50%), Fieber (50%), Leukozytose (>50%), Zeichen portaler Hypertension (ggf. reversibel, wenn noch keine Leberzirrhose vorliegt), hepatische Enzephalopathie. Wenn sich bereits eine Leberzirrhose entwickelt hat, können deren Symptome und Komplikationen zu finden sein.

Therapie

Eine einfache medikamentöse Therapie der alkoholischen Steatohepatitis gibt es nicht.

  • Grundlage: Absolute Alkoholkarenz, ausreichende Ernährung (mit positiver Stickstoffbilanz, d. h. mit genügend Eiweiß), bei schwerer Leberdekompensation und begleitendem Delir ggf. Intensivtherapie.
  • Kortikosteroide: In Fällen einer akuten subfulminanten ASH muss eine Prednisolonherapie erwogen werden (sie ist ein “… accepted medical treatment”. [1]). In einer Metaanalyse zeigten Patienten mit Kortikoidbehandlung ein deutlich höheres Überleben (84% +/- 3,4%) gegenüber solchen mit Placebobehandlung (65,1% +/- 4,8%)[2] Cave: Glukokortikoide können selbst zu einer Leberverfettung führen[3].
  • Pentoxifyllin: Es ist ein Inhibitor der TNF-Transcription. In einer großen Studie verbesserte es das Überleben um 40% und reduzierte die Inzidenz des hepatorenalen Syndroms um 65-70%[4].
  • S-Adenosylmethionin (SAME) ist erfolgversprechend[5]; [6]. Weitere Studien müssen abgewartet werden.
  • Infliximab (Antikörper gegen TNF-alpha) scheint wirksam zu sein[7][8], birgt aber entscheidende Komplikationsrisiken, wie die Reaktivierung einer Tuberkulose, so dass die Indikation kritisch diskutiert wird [9].
  • Lebertransplantation: Im Endstadium einer Leberzirrhose kann eine Lebertransplantation in Frage kommen, wenn glaubhaft (meist über 1/2 Jahr) Abstinenz nachgewiesen werden kann.

Neuere Entwicklungen lassen einen günstigen Effekt von Substanzen erwarten, die die Beweglichkeit der Zellmembranen verbessern (Membranfluidität) und antioxidativ wirken.

Cytoglobin (Cygb) wurde ursprünglich in hepatischen “stellate cells” (hepatische Myofibroblasten, Ito-Zellen) gefunden. Es soll die Zellen vor oxidativem Stress schützen. Seine Bildung steigt unter Bedingungen eines oxidatives Stresses, bei Hypoxie und bei einer Fibrose der Leber. Auch auf die durch Alkohol geschädigte Leber übt Cytoglobin einen schützenden Effekt aus, und zwar offenbar über eine Beeinflussung der Kupffer-Zellen. Es wird die Hoffnung geäußert, dass hier ein möglicher terapeutischer Angriffspunkt liegt 2) 2017 Jan 27;7:41647. doi: 10.1038/srep41647. Selbst eine bereits eingetretene Leberfibrose kann, wie gezeigt wurde, unter rekombinantem humanem Cytoglobin (rhCygb) rückgängig verlaufen. 3) 2016 Mar 23;6:23508. doi: 10.1038/srep23508.


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Verweise

 

Patienteninformationen

Literatur

  1. ? Current Opinion in Gastroenterology 1998; 14: 234-241
  2. ? Mathurin P et al. J Hepatol 2002; 36: 480-487
  3. ? Am J Gastroenterol 1999; 94: 3379
  4. ? Keane J et al. NEJM 2001; 345: 1098-1104
  5. ? J Hepatol 1999; 30: 1081-1089
  6. ? Alcohol 2002; 27: 185-192
  7. ? J Hepatol 2002; 37: 448-456
  8. ? J Hepatol 2003; 38: 419-425
  9. ? J Hepatol 2003; 38: 518-520


Literatur   [ + ]

1. 2014 Dec 21;20(47):17756-72. doi: 10.3748/wjg.v20.i47.17756.
2. 2017 Jan 27;7:41647. doi: 10.1038/srep41647.
3. 2016 Mar 23;6:23508. doi: 10.1038/srep23508.