Systemische Sklerose

Die systemische Sklerose (SSc) (auch progressive Systemsklerose, systemische Sklerodermie) ist eine chronische, autoimmunologisch bedingte Erkrankung mit fortschreitenden Vernarbungen (Fibrosierungen) an Haut (Sklerodermie), Gelenken und inneren Organen wie Speiseröhre (Ösophagus), Lungen, Herz und Nieren. Charakteristisch ist zudem eine Erkrankung der kleiner Blutgefäße (Vaskulopathie) mit multiplen Veränderungen, die Durchblutungsstörungen verursachen können. 1)Clin Dev Immunol. 2005; 12: 165-73 2)Med Klin 2007; 102: 209-218


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Ursachen und Entwicklung

Die systemische Sklerose entsteht nach derzeitigem Verständnis bei Menschen mit einer bestimmten genetischen Veranlagung zu einer Autoimmunkrankheit und einen Auslöser.

Derzeit haben genomweite Studien zu Assoziationen auffälliger Genorte mit der autoimmunen Reaktionslage, der Fibrosierungsneigung und der Vaskulopathie der progressiven Systemsklerose durchgeführt. Es wurden verschiedene SSc-assoziierte Genorte identifiziert. 3)Hereditas. 2019 Jun 4;156:17. doi: 10.1186/s41065-019-0091-y. PMID: 31178673; PMCID: PMC6549285. Ein defekter DNA-Reparaturmechanismus (defektes DDR/R) soll den Interferonweg vom Typ I anheizen und darüber zur Gewebefibrose bei SSc beitragen. 4)Front Immunol. 2020 Oct 2;11:582401. doi: 10.3389/fimmu.2020.582401. PMID: 33123169; PMCID: … Continue reading Epigenetische Einflüsse bezüglich DNA-Methylierung scheinen eine große Rolle zu spielen. 5)Nat Rev Rheumatol. 2018 Nov;14(11):657-673. doi: 10.1038/s41584-018-0099-0. PMID: 30305700. 6)J Autoimmun. 2017 Sep;83:73-94. doi: 10.1016/j.jaut.2017.05.004. Epub 2017 May 16. PMID: 28526340; … Continue reading Insgesamt ist die Entstehung der Systemsklerose damit klarer geworden, aber immer noch weitgehend unverstanden.

Als auslösende Ursachen werden infektiöse Prinzipien diskutiert. Speziell Viren wurden verdächtigt. 7)Clin Exp Rheumatol. 2013 Mar-Apr;31(2 Suppl 76):3-7. Epub 2013 Jul 22. PMID: 23910606.. Das menschliche Cytomegalievirus (CMV) ist dabei ins Blickfeld geraten. 8)Viruses. 2018 Sep 18;10(9):508. doi: 10.3390/v10090508. PMID: 30231575; PMCID: PMC6163388.

Eine autoimmunologische Genese mit Bildung von Antikörpern gegen Endothelzellen kleiner Blutgefäße, die zu Gefäßschäden führt, ist wahrscheinlich. Hierbei spielen abnormal funktionierende Lymphozyten (B-Zellen) eine Rolle.

Es kommt lokal zu einem Übergewicht gefäßverengender (vasokostriktorischer) über gefäßerweiternde (vasodilatatorische) Prinzipien, so dass eine Neigung zu Gefäßspasmen auftritt. Von Bedeutung hierbei sind z. B. Serotonin, Thromboxan, Endothelin-1  als Gefäßverenger und Prostaglandine und NO als Gefäßerweiterer.

Zudem werden die Gefäße undicht; es kommt zum Austritt von Flüssigkeit und Blutbestandteilen und schließlich zu einer Verdickung der Gefäßwände mit Lumeneinengung (obliterative Vaskulopathie).

Relaxin ist ein Hormon, von dem eine antifibrotische Wirkung angenommen wird; es wird (reaktiv?) bei der Systemsklerose erhöht gefunden. 9)J Rheumatol. 2005; 32: 2164-6

Formen

Die sytemische Sklerose kann grob in 2 Unterformen eingeteilt werden,

  • die limitierte SSc, bei der die Veränderungen nur an einem Organ oder einem Körperort, vor allem an der Haut, auftreten; die Prädilektionsstellen an der Haut sind Ellenbogen, Knie, Kinn, Mundregion
  • die diffuse SSc, bei der innere Organe einbezogen sind.

Symptomatik, klinische Zeichen

Fehlendes Zungenbändchen bei systemischer Sklerose

Die systemische Sklerose hat eine breite Symptomatik. Sie hängt von den befallenen Organen und der Krankheitsausprägung ab. Einige von ihnen sind bei starker Ausprägung lebensbedrohlich. Zu gewärtigen sind beispielsweise:

  • generalisierte Hautverdickung, beginnend oft als schleichende Verdickung der Fingerhaut, möglich als Monosymptomatik im Sinne einer Sklerodermie oder einer Oligosymptomatik mit Einbeziehung innerer Organe im Sinne eines CREST-Syndroms,
  • Gefäßanomalien: besenreiserartige Gefäßverzweigungen und -erweiterungen und Blutschwämmchen: Teleangiektasien,
  • Mikrostomie: kleiner Mund mit sternförmiger Hautfältelung,
  • fehlendes Zungenbändchen,
  • Verkalkungen an Körperenden und Vorsprüngen: Akrosklerose, auch mit Ulzerationen und Nekrosen,
  • Calcinosis cutis: Hautverkalkungen,
  • Verhärtung der Finger (Sklerodactylie mit zunehmender Induration und Atrophie), später schlecht heilende aufplatzende Fingerkuppen (nekrotische Ulzera),
  • Gefäßverkrampfungen (Vasospasmen) an den Fingern (Raynaud-Syndrom): die Finger werden phasenweise weiß und blutleer, Auslösung vor allem durch Kälte und Stress. Dieses Phänomen tritt oft schon Jahre vor sonstigen Symptomen der SSc auf.
  • Lungensymptome: bei Lungenfibrose: Atemnot, Husten Folge der Lungenstarrheit: pulmonale Hypertonie, radiologisch Muster einer interstitiellen Pneumonie, 10)Lancet Respir Med. 2020 Mar;8(3):304-320. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30480-1. Epub 2020 Feb 27. … Continue reading
  • Herzsymptome: Rechtsherzbelastung und schließlich -versagen wegen Lungenstarrheit, Linksherzinsuffizienz bei schwer behandelbarem Bluthochdruck und durch fleckförmige Vernarbungen (Fibrose) bei Mangeldurchblutung und Entzündungen in der Herzmuskulatur 11)Lupus. 2005; 14: 702-7
  • Schluckstörungen, Dysphagie, Sodbrennen,
  • Tendinitis und Verdickung von Gelenkkapseln, dadurch  Gelenkbeschwerden,
  • Gasansammlung in der Wand des Darms (Pneumatosis cystoides intestinalis) durch Degeneration der Mucularis mucosae und Eindringen gasbildender Bakterien,
  • Sackförmige Ausstülpungen (Divertikel) im Dünn- und Dickdarm bei segmentaler Atrophie (Abbau, Verdünnung) der glatten Muskulatur,
  • Lebersymptome: Symptomatik einer primär biliären Zirrhose (PBC): Zeichen einer autoimmunologischen chronischen Gallenwegsentzündung mit Juckreiz und Vernarbung der Leber,
  • Nierenbeteiligung: Niereninsuffizienz, Versagen der Entgiftungsfunktion wegen Intimahyperplasie der kleinen Gefäße; Anstieg der Nierenwerte,
  • Bluthochdruck: maligne, schwer therapierbare Hypertonie.

Häufige Kombination von Symptomen

Die systemische Sklerose kann sich nur auf die Haut beziehen (Sklerodermie) oder in verschiedenen Ausprägungen innere Organe befallen:

  • CRST-Syndrom: Akronym für Calcinosis cutis, Raynaud-Phänomen, Sklerodactylie, Teleangiektasien.
  • CREST-Syndrom: CRST plus „esophageal dilation“, eine Erweiterung der Speiseröhre mit Schluckstörung; siehe hier.

Die Symptomatik kann durch Kombination mit anderen Kollagenosen (Überlappung z. B. mit dem Sjögren Syndrom) noch vielfältiger werden.

Diagnostik

Teigig verdickte Haut an den Händen bei systemischer Sklerose

Die systemische Sklerose lässt sich in ihren Anfangsstadien schwer diagnostizieren. Erster Hinweis kann ein unerklärtes Raynaud-Phänomen an den Fingern sein. Wenn Hautverkalkungen tastbar sind, ist die Diagnose bereits klinisch zu stellen.

Folgende Kriterien sind bei der Diagnosestellung einer SSc zu berücksichtigen :

  • Geschlechtsverhältnis f:m = 4:1
  • Labor:
    • positive ANA sehr häufig (>90%) (wenn positiv: Anti-Doppelstrang-DNA,
    • Antinukleäre Antikörper vom Typ SSc A,
    • Antinukleäre Antikörper vom Typ Anti-Scl 70,
    • Anti-Zentromer-AK: bei der limitierten SSc zu ca. 70% positiv , bei der diffusen SSc dagegen selten.
  • Kapillarmikroskopie: Verminderung der Kapillardichte, Devaskularisation.
  • Diagnostik der Komplikationen: Untersuchung von Lungen, Herz, Nieren, Verdauungskanal.

Differentialdiagnosen

Differentialdiagnostisch ist an andere Kollagenosen zu denken, insbesondere an den Lupus erythematodes.

Therapie

Eine kausale Therapie gibt es nicht.

Bisherige Erfahrungen und therapeutische Optionen

Die zur Verfügung stehenden Therapieoptionen werden in einem Rewiewartikel zusammengefasst. Wegen der Seltenheit der Krankheit sind große Studien selten. 12)Semin Arthritis Rheum. 2017 Jun;46(6):767-774. doi: 10.1016/j.semarthrit.2016.12.003. Epub 2016 Dec … Continue reading

  • Cyclophosphamid gehört zu den am häufigsten eingesetzten Medikamenten, hat aber wegen seiner Gonadenschädigung und Teratogenizität bedeutsame Nebenwirkungen. 13)Ann Rheum Dis. 2017 Aug;76(8):1327-1339. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209909. Epub 2016 Nov 9. … Continue reading
  • Hautsymptome reagieren vielfach auf Methotrexat, Cyclosporin, Tacrolimus, Relaxin, low-dose Penicillamine.
  • Das Raynaud Phänomen ist beeinflussbar durch Kalziumantagonisten, z. B. durch Amlodipin oder Nifedipin; auch topische Nitrate können in Einzelfällen wirken. Es wird auch der Einsatz von Iloprost, einem Prostaglandin-Derivat, empfohlen 14)Cochrane Database Syst Rev 2000; 2: CD000953 15)Z Rheumatol 2005; 64: 90-92. Neuderdings kommen auch Endothelin-Inhibitoren und Phosphodiesterase-Hemmer in Betracht (siehe hier).
  • Die Hypertonie ist oft schwer zu beeinflussen und bedarf meist einer Kombination an Medikamenten inklusive Alpha-Blocker und ACE-Hemmer.
  • Eine pulmonale Hypertonie ist möglicherweise durch Bosentan positiv beeinflussbar.
  • Eine Lungenbeteiligung (Alveolitis) ist möglicherweise durch eine Cyclophosphamid-Stoßbehandlung positiv beeinflussbar. 16)Lancet Respir Med. 2020 Mar;8(3):304-320. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30480-1. Epub 2020 Feb 27. … Continue reading
  • Kalkherde der Haut: Eine Exzision kann bei Komplikationen wie Druckschmerz, Entzündungen und Ulzerationen erforderlich werden.

Neuere Überlegungen und therapeutische Optionen

Eine immunsuppressive Therapie kann unter Umständen erwogen werden. Verschiedene therapeutische Ansätze werden diskutiert. 17)Arthritis Rheum. 2017 Jun;46(6):767-774. doi: 10.1016/j.semarthrit.2016.12.003. Epub 2016 Dec 9. … Continue reading

Rituximab zeigt eine Wirksamkeit speziell bezüglich Lungenbefall und Hautsklerose. 18)Semin Arthritis Rheum. 2017 Apr;46(5):625-631. doi: 10.1016/j.semarthrit.2016.10.003. Epub 2016 Oct … Continue reading Größere Studien stehen aus. 19)Medicine (Baltimore). 2019 Sep;98(38):e17110. doi: 10.1097/MD.0000000000017110. PMID: 31567948; … Continue reading

Die autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation hat sich für die rapid progressive SSc und für die therapierefraktäre SSc als eine mögliche Therapieoption erwiesen. Hierbei wird die Zahl der autoreaktiven Immunzellen weitgehend reduziert und danach das Knochenmark mit seinen Immunzellen wieder aufgebaut. Das Überleben soll einer Studie zufolge besser sein als das der Cyclophosphamid-Kontrollgruppe. 20)Front Immunol. 2018 Oct 16;9:2390. doi: 10.3389/fimmu.2018.02390. PMID: 30386340; PMCID: PMC6198074.

Mikrobiota des Darms (Zusammensetzung der Darmflora) beeinflussen das Immunsystem und spielen bei der Entstehung von Autoimmunkrankheiten eine bedeutende Rolle. Patienten mit systemischer Sklerose weisen veränderte Mikrobiota auf: „gute“ Darmkeime (Faecalibacterium, Clostridium und Bacteroides) mangeln, „schlechte“ dagegen (Fusobacterium, Prevotella, Erwinia) treten in Überzahl auf. Dies ist der Hintergrund für Untersuchungen zur Behandlung der SSc durch Stuhltransplantation. 21)Medicine (Baltimore). 2020 Jul 10;99(28):e21267. doi: 10.1097/MD.0000000000021267. PMID: 32664182; … Continue reading


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Verweise

 


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).


 

 

Literatur

Literatur
1 Clin Dev Immunol. 2005; 12: 165-73
2 Med Klin 2007; 102: 209-218
3 Hereditas. 2019 Jun 4;156:17. doi: 10.1186/s41065-019-0091-y. PMID: 31178673; PMCID: PMC6549285.
4 Front Immunol. 2020 Oct 2;11:582401. doi: 10.3389/fimmu.2020.582401. PMID: 33123169; PMCID: PMC7566292.
5 Nat Rev Rheumatol. 2018 Nov;14(11):657-673. doi: 10.1038/s41584-018-0099-0. PMID: 30305700.
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