Nichtalkoholische Steatohepatitis

Die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH, nichtalkoholische Fettleberhepatitis) ist eine chronische Entzündung in einer verfetteten Leber, die ohne Alkoholeinfluss zustande gekommen ist. Sie ist meist mit starkem Übergewicht und einem metabolischen Syndrom assoziiert und kann in eine Leberzirrhose münden.

→  Alkoholhepatitis
→  Fettleber

Das Wichtigste verständlich

Kurzgefasst

Die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) ist eine Entzündung in einer verfetteten Leber. Bei ihrer Entstehung spielt (im Gegensatz zur ASH) Alkohol keine ausschlaggebende Rolle. Allgemeines: Die NASH tritt meist bei übergewichtigen Menschen, metabolischem Syndrom und diabetischer Stoffwechsellage auf. In der westlichen Welt gehört sie zu den häufigsten chronischen Erkrankungen. Sie hat die Tendenz, langsam fortzuschreiten, diffuse Bindegewebszüge zu bilden und über eine Leberfibrose in einer Leberzirrhose münden. Manche unerkannt entstandene Narbenleber, deren Ursache zunächst ungeklärt scheint, ist Folge einer NASH. Histologisch ähnelt die NASH einer alkoholtoxisch ausgelösten Fettleberhepatitis (ASH). (1)JAMA. 2020 Mar 24;323(12):1175-1183. doi: 10.1001/jama.2020.2298. Erratum in: JAMA. 2020 Apr … Continue reading Diagnostik: Da die Leberkrankheit lange Zeit unerkannt bleibt, sollten Menschen, die stark übergewichtig sind und einen Diabetes oder Prädiabetes haben, immer wieder auf Leberveränderungen hin überprüft werden. Die Diagnostik umfasst  neben den allgemeinen Laborparametern insbesondere die Leberwerte und Parameter des Zuckerstoffwechsels (Blutzucker, Urinzucker, HbA1c) sowie eine Ultraschalluntersuchung der Leber (Lebersonographie). Behandlung: Wichtig ist es, die Behandlung in einem möglichst frühen Stadien zu beginnen, um Vernarbung in der Leber zu verhindern. Am wichtigsten ist eine effektive Gewichtsabnahme und viel körperliche Bewegung. Hinzu kommt eine gute medikamentöse Einstellung des Blutzuckers und der Blutfette. Wenn bei starkem Übergewicht, keine ausreichende Gewichtsabnahme zu erzielen ist – was sehr oft der Fall ist -, dann kommt eine gewichtsreduzierende Operation (bariatrische Operation) im Betracht. Sie wird sogar empfohlen, wenn keine Kontraindikation vorliegt. (2)S3-Leitlinie: Chirurgie der Adipositas und metabolischer Erkrankungen Durch sie kommt es relativ sicher zu einer dauerhaften Gewichtsabnahme und eine deutlichen Verbesserung der Leberwerte und oft auch zu einem Rückgang einer bereits eingetretenen Vernarbung der Leber.

 

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Entstehung

Das metabolische Syndrom und die Fettleber haben weitgehend überlappende Entstehungsmechanismen, so dass vorgeschlagen wurde, die nichtalkoholische Fettleberkrankheit (NAFLD) in „metabolische Dysfunktion-assoziierte Fettlebererkrankung“ (MAFLD) umzubenennen. Sie ist mit einigen endokrinen Krankheiten assoziiert, wie mit dem polyzystischen Ovar oder einem Hypopituitarismus. (3)Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Nov 7;13:1032361. doi: 10.3389/fendo.2022.1032361

Ausgang der Entwicklung einer NASH ist eine Fettleber noch ohne erkennbare entzündliche Komponente (nichtalkoholische Fettleberkrankheit, NAFLD). Aus ihr kann sich bei besonderer Prädisposition (entsprechende Stoffwechselbereitschaft) durch Auslöser eine Fettleberhepatitis entwickeln. Die wichtigsten Risikofaktoren sind Adipositas, Hyperglykämie, Typ-2-Diabetes und Hypertriglyzeridämie. (4)World J Gastroenterol. 2014 Oct 21;20(39):14205-18. doi: 10.3748/wjg.v20.i39.14205

NASH als mitochondriale Krankheit: In einem Teil der Fälle geht man von einer genetischen Veranlagung aus, wobei die Funktion der Mitochondrien im Zentrum steht. In einigen Fällen kommt es offenbar besonders leicht zu einer Schädigung der Atmungskette in den Mitochondrien. Es entwickelt sich ein „Teufelskreis“: Bildung von ROS (reaktiven Sauerstoffspezies) – Schädigung mitochondrialer DNA (mtDNA) – weitere Schädigung der Mitochondrien (siehe unten und unter oxidativer Stress). (5)Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2020 Oct 1;1866(10):165838. doi: 10.1016/j.bbadis.2020.165838  (6)Curr Issues Mol Biol. 2022 Jul 9;44(7):3156-3165. DOI: 10.3390/cimb44070218

Auslöser

Eine NASH kann durch folgende Bedingungen ausgelöst werden:

• starke Fettleibigkeit (Adipositas),
• Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus),
• Blind-Loop-Syndrom (Syndrom der blinden Schlinge),
• bakterielle Überwucherung des Dünndarms (Endotoxinbildung mit Auswirkung auf die Leber),
• totale parenteraler Ernährung,
• Medikamente: langdauernde Behandlung mit lebertoxischen Medikamenten, wie Kortisonpräparaten, Amiodarone, Tamoxifen, Tetrazyklinen, Valproinsäure und anderen.

Reaktive Sauerstoffspezies als zentrale Mediatoren

Mitochondrien stehen offenbar im Zentrum von Stoffwechselprozessen, die zur Entwicklung einer NASH führen. (7)Int J Mol Sci. 2021 May 20;22(10):5375. doi: 10.3390/ijms22105375. PMID: 34065331; PMCID: … Continue reading Von besonderer Bedeutung ist die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS); dies wird durch den günstigen therapeutischen Einfluss von Antioxidantien unterstrichen. Da ROS über eine vermehrte Lipidperoxidation zu einer Verschlechterung der Verformbarkeit der zellulären Membranen (Membranfluidität) führt, bewirken sie eine Behinderung der Funktion membranständiger Enzyme. So behindern sie unter anderem auch die Enzyme der Atmungskette in den Mitochondrien. Die Atmungskette wird „leaky“ und führt im Circulus vitiosus wiederum zur vermehrten Bildung von ROS. ROS greifen zudem die mitochondriale DNA (mtDNA) an und beeinträchtigen deren Funktion, wiederum mit Auswirkung auf mitochondriale Funktionen, wie die ß-Oxidation der Fettsäuren und die Zellatmung.

Dieser Teufelskreis kann durch Endotoxine, die vom Darm über die Pfortader zur Leber gelangen, verstärkt werden. Daher erklärt sich die Rolle einer bakteriellen Überwucherung des Dünndarms. Auch können verschiedene Medikamente verstärkend eingreifen.

In wesentlichen Teilen ist die Pathogenese ähnlich wie die der alkoholischen Fettleberhepatitis (ASH)., bei der es der Alkohol ist, der verstärkend wirkt.

In Kenntnis dieser Zusammenhänge werden verschiedene therapeutische Konzepte entwickelt (s.u.).

→ Oxidativer Stress

Bedeutung von Kernrezeptoren

FXR: Der Kernrezeptor (nuclear receptor, NR) Farnesoid-X-Rezeptor (FXR) vermag an DNA zu binden und reguliert darüber den Gallensäure-, Cholesterin- und Glukosehaushalt der Leber. Darüber hinaus hemmt er über Bindung an NF-kappaB die Immunantwort des Körpers. Die FXR-Aktivität wirkt sich günstig auf die Entzündungsreaktionen in der Leber aus. Ihr wird eine zentrale Rolle bei der Entstehung einer NASH, und FXR zugeschrieben. Eine FXR-Aktivierung scheint ein Erfolg versprechender therapeutischer Ansatz zur Behandlung der NASH zu sein (8)Semin Liver Dis. 2016 Feb;36(1):69-86.

PPARα und PPARγ: Kernrezeptoren regulieren den Stoffwechsel von Fetten und werden bereits als therapeutische Ziele bei der Behandlung der NASH benutzt.  Dazu gehören

• der „peroxisomal proliferator-activated receptor α“ (PPARα): Fibrate führen zur Senkung von Blutfetten, und
• der „peroxisomal proliferator-activated receptor γ“ (PPARγ): Glitazone wirken Blutzucker senkend und antientzündlich.

Beide Rezeptoren gelten als lohnende Ziele einer  medikamentösen Behandlung der NASH (9)Semin Liver Dis. 2016 Feb;36(1):69-86.

Diagnostik

Erster Anhalt auf das Vorliegen einer NASH ist eine im Ultraschallbild deutlich vergrößerte und diffus strukturvermehrte Leber. Kommen erhöhte Leberwerte hinzu und fehlt in der Anamnese eine besondere Alkoholexposition, so liegt bereits eine nichtalkoholische Fettleberhepatitis nahe, vor allem, wenn zudem ein metablisches Syndrom diagnostiziert werden kann.

→ Metabolisches Syndrom

Labor

Im Gegensatz zur alkoholtoxischen Fettleberhepatitis ist bei der NASH die GPT (ALAT) in der Regel höher als die GOT (ASAT). Die Werte gehen selten über das 3-4fache der oberen Normgrenze hinaus. Gamma-GT und alkalische Phosphatase (aP) sind in der Regel nur gering erhöht.

Die NASH ist häufig Ursache unklarer Tranaminasenerhöhungen.

→ Laborwerte bei Leberkrankheiten

Histologie

Eine Leberpunktion ist häufig indiziert, wenn eine ungeklärte Leberzirrhose vorliegt. In solch einem Fall kann die Histologie eine aktive NASH ergeben. Bei fortgeschrittener Leberzirrhose kann allerdings eine Fetteinlagerung verschwunden und nicht mehr nachweisbar sein. Eine fortgeschrittene Leberzirrhose unklarer Genese kann also durchaus ursprünglich einer NASH entstammen.

Histologisch finden sich bei einer NASH makro- und seltener mikrovesikuläre Fetteinlagerungen in die Hepatozyten, eine Ballonierung und Nekrosebildung von Hepatozyten, Mallory-Körperchen (nach Dünndarmresektion und Amiodarone häufiger als bei diabetischer Ursache), entzündliche Infiltrate und Fibrosierungen. Das Bild ist von dem einer ASH (alkoholische Steatohepatitis) nicht zu unterscheiden.

Es werden (nach J. Ludwig, Rochester) histologische Schweregrade unterschieden : (10)J Gastroenterol Hepatol. 1997 May;12(5):398-403. doi: 10.1111/j.1440-1746.1997.tb00450.x

• Inaktive NASH: Makrovesikuläre Fetteinlagerung perizentral ohne Fibrose, minimale Entzündung (Überlappung mit fehlenden Entzündungszeichen)

• Chronische NASH: Makrovesikuläre Fetteinlagerung perizentral, perizentral betonte Fibrose, perizentrale Entzündung, Mallory-Körperchen

• Subakute (subfulminante) NASH: Submassive hepatische fettige Nekrose, Bridging-Nekrosen zentral zu zentral, perizentral Ballonierung von Zellen, Mallory-Körperchen

Differentialdiagnosen

Folgende ähnlich erscheinende Erkrankungen sind zu differenzieren:

• Alkoholische Fettleberhepatitis

• virale und autoimmunologische Hepatitiden

• toxische Leberschädigungen

• Morbus Wilson

• alpha1-Antitrypsinmangel

Klinik

Das klinische Erscheinungsbild kann sehr unterschiedlich sein. Das Spektrum reicht von „keine Symptome“ bis hin zu „Symptome einer Leberzirrhose“. Häufig besteht ein uncharakteristisches abdominelles Unwohlsein mit Übelkeit oder Druckgefühl im Oberbauch. Zu den Symptomen einer fortgeschrittenen Leberzirrhose siehe hier.

Prognose

Die NASH kann inaktiv sein, aber auch schwelend bis hin zur Ausbildung einer Leberzirrhose fortschreiten. In einer Studie finden sich bei 70% der Übergewichtigen eine NASH, davon bei 41% eine Fibrose oder Zirrhose. (11)J Hepatol 2000; 33: 716-724

Therapie

Lebens- und Ernährungsumstellung

Die wichtigste Maßnahme zur Behandlung einer NASH und zur Vorbeugung ihrer Progredienz (Fortschreiten) ist die Gewichtsabnahme. (12)Hepatology. 2010 Jan;51(1):121-9. DOI: 10.1002/hep.23276. PMID: 19827166; PMCID: PMC2799538. Eine Veränderung des Lebensstils (13)Dig Dis. 2010;28(1):267-73 mit mehr Bewegung, bewusstem Essen gehört weiterhin zu den grundlegenden Maßnahmen.

Diätetische Ansätze

Ziel der Ernährung ist eine Gewichtsabnahme mit Vermeidung von übermäßigen Kalorien und freiem Zucker, Fettreduktion.

→ Ernährung bei Adipositas

Diät zur Reduktion des oxidativen Stresses: Publikationen legen nahe, dass eine diätetische Beeinflussung des Redoxstatus des Körpers auf eine NASH günstig wirkt. Dies gilt beispielsweise für folgende Nahrungsbestandteile:

• Granatapfel (14)J Sci Food Agric. 2017 Jun;97(8):2327-2332. doi: 10.1002/jsfa.8042. Epub 2016 Oct 19.,
• Zwiebeln (15)Indian J Clin Biochem. 2018 Jan;33(1):75-80. doi: 10.1007/s12291-017-0636-7. ,
• Omega-3-polyungesättigte Fettsäuren: Sie können in Lebensmitteln möglicherweise bei Typ-2-Diabetes eine Option zur Behandlung und Vorbeugung einer NASH sein. (16)Pharmacol Ther. 2018 Jan;181:108-125. doi: 10.1016/j.pharmthera.2017.07.007.
• Mittelkettige Triglyceride: Sie verbessern experimentell (in NASH-Mäusen) die Verfettung und Entzündung der Leber, indem sie die Autophagie beeinflussen. (17)Sci Rep. 2017 Oct 25;7(1):13999. doi: 10.1038/s41598-017-14376-y.
• Probiotika: In einer Studie über 3 Monate wurde festgestellt, das in der Gruppe, die zusätzlich zur Basistherapie mit Reduktionskost und Bewegungsübungen auch Probiotika erhielten, die Leberwerte, Fettwerte, Insulinresistenz und die mikrobielle Stuhlflora günstiger waren als in der Gruppe ohne Probiotika. (18)Medicine (Baltimore). 2020 Aug 7;99(32):e21464. DOI: 10.1097/MD.0000000000021464. PMID: 32769877; … Continue reading Auch eine Metaanalyse früherer Studien ergab günstige Ergebnisse, obwohl die Supplementierung keinen Einfluss auf den Body-Mass-Index BMI hatte. (19)Dig Dis Sci. 2019 Dec;64(12):3402-3412. DOI: 10.1007/s10620-019-05699-z. Epub 2019 Jun 15. PMID: … Continue reading

Medikamente

Medikamente greifen in den NASH-fördernden Stoffwechsel an unterschiedlichen Stellen ein. Im Fokus sind besonders Modulatoren des Peroxisome Proliferator-Activator Rezeptors (PPAR), des Farnesoid-X-Rezeptors (FXR) und des Glucagon-like Peptide-1-Signalwegs (GLP-1-Signalweg).

• Ursodesoxycholsäure (UDCA) ist in seiner Wirkung auf die NASH umstritten. (20)Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jan 24;(1):CD005160 (21)Cochrane Database Syst Rev. 2017 Mar 30;3(3):CD011640. doi: 10.1002/14651858.CD011640.pub2. PMID: … Continue reading
• Obeticholsäure, ein Derivat von CDCA, das an FXR (s. o.) bindet, zeigt ermutigende Ergebnisse in Tierversuchen (siehe hier) (22)Dig Dis Sci. 2016 May;61(5):1398-405.
• Fibrate können in einzelnen Fällen günstig wirken. (23)Lancet 1999; 353: 1802; J Hepatol 1999; 31: 384
• Antioxidantien sind erfolgversprechend. Beispielsweise scheint Vitamin E bei Kindern mit NASH günstig zu wirken. (24)J Pediatr 2000; 136: 734-738 Ein positiver Effekt bei einer NAFLD wurde später nicht mehr gefunden. (25)JAMA. 2011 Apr 27;305(16):1659-68. doi: 10.1001/jama.2011.520. PMID: 21521847; PMCID: PMC3110082.
• Glitazone: Eine Metaanalyse von Studien mit Glitazonen hat ergeben, dass diese Substanzgruppe (insbesondere Pioglitazon), nicht aber Metformin, insbesondere bei Patienten mit einer nicht-alkoholischen Steatohepatitis ohne Diabetes mellitus zu einer signifikanten laborchemischen und histologischen Besserung führte (26)Aliment Pharmacol Ther. 2010 Nov;32(10):1211-21. Nachteil ist die Nebenwirkung einer Gewichtszunahme.
• Liraglutid (27)Biol Pharm Bull. 2015;38(5):694-702. doi: 10.1248/bpb.b14-00505., weitere GPL-1-Analoge (28)Biochem Biophys Res Commun. 2016 Aug 5;476(4):196-203. doi: 10.1016/j.bbrc.2016.05.086. vermögen in Tierversuchen vor Fetteinlagerung und Entzündung der Leber zu schützen, (29)J Gastroenterol. 2017 Dec 16. doi: 10.1007/s00535-017-1415-1
• Obeticholsäure verbessert die Leberfibrose und Elafibranor (ein PPAR-α- und -δ-Agonist (30)Gastroenterology. 2016 May;150(5):1147-1159 ) das glykämische und Lipidprofil (31)Dig Dis Sci. 2016 May;61(5):1398-405.
• PPAR-gamma-Agonisten bessern experimentell die Leberhistologie in Versuchstieren mit NASH. (32)Hepatol Commun. 2020 Jul 28;4(9):1302-1315. DOI: 10.1002/hep4.1558. PMID: 32923834; PMCID: … Continue reading
• Pentoxifylline und Metformin zeigten in einer Studie günstige Effekte bezüglich Transaminasen, Harnsäurespiegel und Insulinresistenz. (33)J Med Biochem. 2020 Sep 2;39(3):290-298. doi: 10.2478/jomb-2019-0043. PMID: 33269017; PMCID: … Continue reading
• Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren (DPP4-Hemmer, Gliptine) erhöhen die Insulinsekretion aus den ß-Zellen des Pankreas. Sie wirken sich positiv auf die Entzündung der NASH aus. Dies wurde für Sitagliptin an NASH-Patienten (34)Hepat Med. 2018 Apr 27;10:23-31. doi: 10.2147/HMER.S158053. PMID: 29740221; PMCID: PMC5931194. und Evogliptin im Tierversuch (35)Korean J Physiol Pharmacol. 2019 Nov;23(6):459-466. doi: 10.4196/kjpp.2019.23.6.459. Epub 2019 Oct … Continue reading festgestellt.
• Eine medikamentöse Aktivierung des Kernrezeptors FXR (Farnesoid-X-Rezeptor) wirkt antientzündlich (36)Semin Liver Dis. 2016 Feb;36(1):69-86. Aber sie bewirkt eine Zunahme der Leberfibrose. Wenn diese durch eine gleichzeitige Applikation eines Hemmers der „soluble epoxide hydrolase“ (sEH) verhindert wird, ergibt sich (als Effekt der gleichzeitigen FXR/sEH-Modulation) ein günstiger Effekt, der für die Bahendlung einer NASH als aussichtsreich angesehen wird. (37)ACS Pharmacol Transl Sci. 2021 Mar 29;4(2):966-979. DOI: 10.1021/acsptsci.1c00041. PMID: … Continue reading
• Melatonin übt einen günstigen Effekt auf den Entzündungsprozess in der Fettleber auszuüben, wie in einer polnischen Pilotstudie nachgewiesen wurde (38)J Hepatol 1999; 30: 1081-1089. Unter der Therapie mit Melatonin sank das proinflammatorische Resistin und stieg das Adiponectin jeweils deutlich an (39)J Physiol Pharmacol. 2010 Dec;61(6):705-10. Melatonin scheint zu den aussichtsreichsten Kandidaten für eine medikamentöse Therapie der NASH zu gehören. Der Wirkmechanismus beinhaltet besondere mikroRNA. (40)Cells. 2019 Sep 8;8(9):1053. doi: 10.3390/cells8091053.
• FGF21-Analogon Pegozafermin: Dies ist eine neu entwickelte Substanz zur Unterdrückung der Fibrogenese durch Beeinflussung des Signalwegs des Fibroblasten-Wachstumsfaktors FGF21. In einer Zulassungsstudie bewirkte sie in etwa 1/4 der Fälle einen Rückgang der Fibrose in einer NASH-Leber. (41)N Engl J Med 2023; 389:998-1008 DOI: 10.1056/NEJMoa2304286

Gewichtsreduktion durch Operation

Wenn durch Umstellung der Lebens- und Ernährungsweise kein wesentlicher Effekt auf den Verlauf der NASH zu erzielen ist, kommt bei Adipositas als Grundlage eine gewichtsreduzierende Operation (siehe unter bariatrische Chirurgie) im Betracht: Bei krankhafter Adipositas vermag sie sowohl das Übergewicht als auch die Entzündungsaktivität und den Grad der Fibrose zu senken (42)Dig Dis. 2010;28(1):274-9. Fünf Jahre nach solch einer Operation besserten sich laut einer Studie die Leberparameter und die Leberhistologie entscheidend. Ein Rückgang der bereits eingetretenen Leberfibrose (Vernarbung) begann 1 Jahr nach der Operation und verstärkte sich anschließend weiter. Selbst „bridging“ Fibrosen (brückenbildende Narbenzüge, Übergang in eine Zirrhose) verschwanden innerhalb von 5 Jahren in 45% der Fälle. (43)Gastroenterology. 2020 Oct;159(4):1290-1301.e5. DOI: 10.1053/j.gastro.2020.06.006. Eine bariatrische Operation wird bei unzureichender Gewichtsabnahme durch Umstellung von Lebens- und Ernährungsweise empfohlen, wenn keine Kontraindikationen vorliegen. (44)S3-Leitlinie: Chirurgie der Adipositas und metabolischer Erkrankungen

→ Bariatrische Operation

Lebertransplantation

Bei fortgeschrittener Leberzirrhose kommt eine Lebertransplantation (LTX) in Frage. Sie hat jedoch eine schlechtere Prognose als eine LTX aus anderen Ursachen. (45)Visc Med. 2016 Aug;32(4):234-238. doi: 10.1159/000446379 Das 5-Jahresüberleben liegt durchschnittlich bei 72%, während es sonst bei 89% liegt. (46)Liver Transpl Surg 1997; 3: 359-364 Eine neuere Zusammenstellung der Langzeitergebnisse nach Lebertransplantationen zeigt, dass nur 58 % bei der letzten angesetzten Nachuntersuchung noch lebten, und dass etwa 12 % eine erneute Transplantation wegen eines NASH-Rezidivs benötigten. (47)Transpl Int. 2016;29:418–424

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Verweise

Fachinfos

• Fettleber
• Nichtalkoholische Fettleberkrankheit, NAFLD
• Alkoholische Steatohepatitis (ASH)
• Leberzirrhose
• Metabolisches Syndrom
• Diabetes mellitus

Patienteninfos

• Die Leber
• Alkoholgenuss
• Diabetes – einfach erklärt
• Leberzirrhose – einfach erklärt

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Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).

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