Nichtalkoholische Steatohepatitis

Die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) ist eine chronische Leberentzündung, die ohne Alkoholeinfuss auftritt und meist bei übergewichtigem Menschen und diabetischer Stoffwechsellage vorkommt. Sie gehört in der westlichen Welt zu den häufigsten chronischen Erkrankungen und kann langsam progredient über eine Leberfibrose in einer Leberzirrhose münden. Manche Narbenleber, deren Ursache zunächst ungeklärt scheint, ist Folge einer NASH. Histologisch ähnelt die NASH einer ASH, einer alkoholtoxisch ausgelösten Fettleberhepatitis.

Siehe auch unter Alkoholhepatitis und Fettleber.

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Entstehung

Eine nichtalkoholische Steatohepatitis tritt häufig auf

• bei starker Fettleibigkeit (Adipositas),

• bei einer Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus),

• nach einer gewichtsreduzierenden Operation (z. B. einem jejunoilealem Bypass),

• bei einem Blind-Loop-Syndrom (Syndrom der blinden Schlinge),

• bei einer bakteriellen Überwucherung des Dünndarms (wegen dabei entstehender Endotoxinbildung),

• bei totaler parenteraler Ernährung oder

• unter langdauernder Behandlung mit verschiedenen Medikamenten, wie Kortisonpräparaten (Glukokortikoide), Amiodarone, Tamoxifen, Tetrazyklinen, Valproinsäure und anderen.

In einem Teil der Fälle geht man von einem Teufelskreis (Circulus vitiosus) aus, der bei entsprechender genetischer Veranlagung besonders leicht in Gang gebracht werden kann:

• Schädigung der Atmungskette in den Mitochondrien – Bildung von ROS (reaktiven Sauerstoffspezies) – Schädigung mitochondrialer DNA (mtDNA) – weitere Schädigung der Mitochondrien (siehe unter oxidativer Stress).

Reaktive Sauerstoffspezies als zentrale Mediatoren

Im Zentrum der Pathogenese steht speziell die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS); dies wird durch den günstigen therapeutischen Einfluss von Antioxidantien unterstrichen. Da ROS über eine vermehrte Lipidperoxidation zu einer Verschlechterung der Verformbarkeit der zellulären Membranen (Membranfluidität) führt, bewirken sie eine Behinderung der Funktion membranständiger Enzyme. So behindern sie unter anderem auch die Enzyme der Atmungskette in den Mitochondrien. Die Atmungskette wird „leaky“ und führt im circulus vitiosus wiederum zur vermehrten Bildung von ROS. ROS greifen zudem die mitochondriale DNA (mtDNA) an und beeinträchtigen deren Funktion, wiederum mit Auswirkung auf mitochondriale Funktionen, wie die ß-Oxidation der Fettsäuren und die Zellatmung.

Dieser circulus vitiosus kann durch Endotoxine, die vom Darm über die Pfortader zur Leber gelangen, verstärkt werden. Daher erklärt sich die Rolle einer bakteriellen Überwucherung des Dünndarms. Auch können verschiedene Medikamente verstärkend eingreifen.

In wesentlichen Teilen ist die Pathogenese ähnlich wie die der alkoholischen Fettleberhepatitis (ASH)., bei der es der Alkohol ist, der verstärkend wirkt.

In Kenntnis dieser Zusammenhänge werden verschiedene therapeutische Konzepte entwickelt (s.u.).

→ Siehe auch unter oxidativer Stress

Bedeutung von Kernrezeptoren

FXR: Der Kernrezeptor (nuclear receptor, NR) Farnesoid-X-Rezeptor (FXR) vermag an DNA zu binden und reguliert darüber den Gallensäure-, Cholesterin- und Glukosehaushalt der Leber. Darüber hinaus hemmt er über Bindung an NF-kappaB die Immunantwort des Körpers. Die FXR-Aktivität wirkt sich günstig auf die Entzündungsreaktionen in der Leber aus. Ihr wird eine zentrale Rolle bei der Entstehung einer NASH, und FXR zugeschrieben. Eine FXR-Aktivierung scheint ein Erfolg versprechender therapeutischer Ansatz zur Behandlung der NASH zu sein ¹⁾Semin Liver Dis. 2016 Feb;36(1):69-86.

PPARα und PPARγ: Kernrezeptoren regulieren den Stoffwechsel von Fetten und werden bereits als therapeutische Ziele bei der Behandlung der NASH benutzt.  Dazu gehören

• der „peroxisomal proliferator-activated receptor α“ (PPARα): Fibrate führen zur Senkung von Blutfetten, und
• der „peroxisomal proliferator-activated receptor γ“ (PPARγ): Glitazone wirken Blutzucker senkend und antientzündlich.

Beide Rezeptoren gelten als lohnende Ziele einer  medikamentösen Behandlung der NASH ²⁾Semin Liver Dis. 2016 Feb;36(1):69-86.

Diagnostik

Labor

Im Gegensatz zur alkoholtoxischen Fettleberhepatitis ist bei der NASH die GPT (ALAT) in der Regel höher als die GOT (ASAT). Die Werte gehen selten über das 3-4fache der oberen Normgrenze hinaus. Gamma-GT und alkalische Phosphatase (aP) sind in der Regel nur gering erhöht.

Die NASH ist häufig Ursache unklarer Tranaminasenerhöhungen. Eine Klärung kann manchmal nur durch Leberpunktion und Histologie erfolgen. Sie ist wahrscheinlich auch häufig Ursache einer ungeklärten Leberzirrhose.

-> Mehr zu Laborwerten bei Leberkrankheiten siehe hier

Histologie

Histologisch finden sich makro- und seltener mikrovesikuläre Fetteinlagerungen in die Hepatozyten, eine Ballonierung und Nekrosebildung von Hepatozyten, Mallory-Körperchen (nach Dünndarmresektion und Amiodarone häufiger als bei diabetischer Ursache), entzündliche Infiltrate und Fibrosierungen. Das Bild ist von dem einer ASH (alkoholische Steatohepatitis) nicht zu unterscheiden.

Es werden (nach J. Ludwig, Rochester) histologische Schweregrade unterschieden :

• Inaktive NASH: Makrovesikuläre Fetteinlagerung perizentral ohne Fibrose, minimale Entzündung (Überlappung mit fehlenden Entzündungszeichen)

• Chronische NASH: Makrovesikuläre Fetteinlagerung perizentral, perizentral betonte Fibrose, perizentrale Entzündung, Mallory-Körperchen

• Subakute (subfulminante) NASH: Submassive hepatische fettige Nekrose, Bridging-Nekrosen zentral zu zentral, perizentral Ballonierung von Zellen, Mallory-Körperchen

Differentialdiagnosen

Lange Zeit war die NASH eine Fettlebererkrankung ungeklärter Ursache. Heute lassen sich viele ähnlich erscheinende Erkankungen leicht ausschließen. Die wichtigsten Differenzialdiagnosen einer NASH sind:

• Alkoholische Fettleberhepatitis

• virale und autoimmunologische Hepatitiden

• toxische Leberschädigungen

• Morbus Wilson

• alpha1-Antitrypsinmangel

Klinik

Das klinische Erscheinungsbild kann sehr unterschiedlich sein. Das Spektrum reicht von „keine Symptome“ bis hin zu „Symptome einer Leberzirrhose“. Häufig besteht ein uncharakteristisches abdominelles Unwohlsein mit Übelkeit oder Druckgefühl im Oberbauch.

Prognose

Die NASH kann inaktiv sein, aber auch schwelend bis hin zur Ausbildung einer Leberzirrhose fortschreiten. In einer Studie finden sich bei 70% der Übergewichtigen eine NASH, davon bei 41% eine Fibrose oder Zirrhose^[1].

Therapie

Es gibt noch keine etablierte Therapie, jedoch erfolgversprechende therapeutische Ansätze:

• Grundlage der Behandlung einer nicht-alkoholischen Steatohepatitis ist eine Veränderung des Lebensstils ^[2]: mehr Bewegung, bewusstes Essen mit Vermeidung von freiem Zucker, Fettreduktion und dem Ziel einer Gewichtsabnahme.
• Ursodesoxycholsäure (UDCA) ist in seiner Wirkung auf die NASH umstritten ^[3].
• Obeticholsäure, ein Derivat von CDCA, das an FXR (s. o.) bindet, zeigt ermutigende Ergebnisse in Tierversuchen (siehe hier) ³⁾Dig Dis Sci. 2016 May;61(5):1398-405.
• Fibrate können in einzelnen Fällen günstig wirken^[4].
• Antioxidantien sind erfolgversprechend. Beispielsweise wirkt Vitamin E bei Kindern mit NASH günstig^[5].
• In kleinen Studien wurden günstige Erfahrungen mit Betain^[6] und S-Adenosylmethionin (SAMe, Adometh) gesammelt^[7].
• Melatonin scheint einen günstigen Effekt auf den Entzündungsprozess in der NASH auszuüben, wie in einer polnischen Pilotstudie nachgewiesen wurde ^[8]; unter der Therapie mit Melatonin sank das proinflammatorische Resistin und stieg das Adiponectin jeweils deutlich ^[9]. Melatonin scheint zu den aussichtsreichsten Kandidaten für eine medikamentöse Therapie der NASH zu gehören.
• Eine Metaanalyse von Studien mit Glitazonen hat ergeben, dass diese Substanzgruppe (insbesondere Pioglitazon), nicht aber Metformin, insbesondere bei Patienten mit einer nicht-alkoholischen Steatohepatitis ohne Diabetes mellitus zu einer signifikanten laborchemischen und histologischen Besserung führte ^[10]. Nachteil ist die Nebenwirkung einer Gewichtszunahme.
• Eine medikamentöse Aktivierung des Kernrezeptors FXR (Farnesoid-X-Rezeptor) wirkt antientzündlich ⁴⁾Semin Liver Dis. 2016 Feb;36(1):69-86.
• Eine Metaanalyse von Studien mit verschiedenen Therapieregimen ergab, dass Gewichtsabnahme eine sichere Behandlungsart mit mäßig guter Auswirkung auf die NASH-Histologie war, dass aber nur etwa 50% das angestrebte Gewichtsziel erreichen konnten. Antioxidanzien haben widersprüchliche Ergebnisse erbracht ^[11].
• Die Gewichtsreduktion wird als Eckpfeiler einer Therapie der NASH angesehen ^[12].
• Bei krankhafter Adipositas vermag eine chirurgische Behandlung (siehe unter bariatrische Chirurgie) sowohl das Übergewicht als auch die Entzündungsaktivität und den Fibrosegrad der NASH-Leber zu senken ^[13]. Die Vergleichbarkeit der Studien ist jedoch noch unzureichend ^[14].
• Bei fortgeschrittener Leberzirrhose kommt eine Lebertransplantation (LTX) in Frage. Sie hat jedoch eine etwas schlechtere Prognose als eine LTX aus anderen Ursachen. Das 5Jahresüberleben liegt durchschnittlich bei 72%, während es sonst bei 89% liegt^[15].

Neue Entwicklungen: Von diesen multiplen therapeutischen Ansätzen hat sich bisher keiner als durchschlagend herausgestellt.Es gibt jedoch einige positive Entwicklungen:

Medikamente vermögen in den NASH-fördernden Stoffwechsel einzugreifen. Im Fokus sind Modulatoren des Peroxisome Proliferator-Activator Rezeptors (PPAR), des Farnesoid-X-Rezeptors und des Glucagon-like Peptide-1-Signalwegs (GLP-1-Signalweg). Auch Antoixidazien wie Vitamin E scheinen verheißungsvoll zu sein ⁵⁾Curr Opin Gastroenterol. 2017 May;33(3):134-141. doi: 10.1097/MOG.0000000000000356.

• Liraglutid ⁶⁾Biol Pharm Bull. 2015;38(5):694-702. doi: 10.1248/bpb.b14-00505., weitere GPL-1-Analoge ⁷⁾Biochem Biophys Res Commun. 2016 Aug 5;476(4):196-203. doi: 10.1016/j.bbrc.2016.05.086. vermögen in Tierversuchen vor Fetteinlagerung und Entzündung der Leber zu schützen, ⁸⁾J Gastroenterol. 2017 Dec 16. doi: 10.1007/s00535-017-1415-1
• Obeticholsäure verbessert die Leberfibrose und Elafibranor (ein PPAR-α- und -δ-Agonist ⁹⁾Gastroenterology. 2016 May;150(5):1147-1159 ) das glykämische und Lipidprofil ¹⁰⁾Dig Dis Sci. 2016 May;61(5):1398-405.

Mittelkettige Triglyceride ¹¹⁾Sci Rep. 2017 Oct 25;7(1):13999. doi: 10.1038/s41598-017-14376-y. verbessern experimentell (in NASH-Mäusen) die Verfettung und Entzündung der Leber, indem sie die Autophagie beeinflussen.

Diätetische Ansätze: Es werden zunehmend Artikel veröffentlicht, die nahelegen, dasseine diätetische Beeinflussung des Redoxstatus des Körpers günstig wirken kann: Dies gilt beispielsweise für:

• Granatapfel ¹²⁾J Sci Food Agric. 2017 Jun;97(8):2327-2332. doi: 10.1002/jsfa.8042. Epub 2016 Oct 19.,
• Zwiebeln ¹³⁾Indian J Clin Biochem. 2018 Jan;33(1):75-80. doi: 10.1007/s12291-017-0636-7. ,
• Omega-3-polyungesättigte Fettsäuren in Lebensmitteln können möglicherweise bei Typ-2-Diabetes eine Option zur Behandlung und Vorbeugung einer NASH sein. ¹⁴⁾Pharmacol Ther. 2018 Jan;181:108-125. doi: 10.1016/j.pharmthera.2017.07.007.

 

Literatur

1. ? J Hepatol 2000; 33: 716-724
2. ? Dig Dis. 2010;28(1):267-73
3. ? Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jan 24;(1):CD005160.
4. ? Lancet 1999; 353: 1802; J Hepatol 1999; 31: 384
5. ? J Pediatr 2000; 136: 734-738
6. ? Arzneimittelforschung 2000; 50: 722-727
7. ? J Hepatol 1999; 30: 1081-1089
8. ? J Physiol Pharmacol. 2012 Feb;63(1):35-40
9. ? J Physiol Pharmacol. 2010 Dec;61(6):705-10
10. ? Aliment Pharmacol Ther. 2010 Nov;32(10):1211-21
11. ? Hepatology. 2010 Jul;52(1):79-104
12. ? Minerva Gastroenterol Dietol. 2010 Jun;56(2):159-67
13. ? Dig Dis. 2010;28(1):274-9
14. ? Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jan 20;(1):CD007340
15. ? Liver Transpl Surg 1997; 3: 359-364

Verweise

Fachinfos

• Fettleber
• Alkoholische Steatohepatitis (ASH)
• Leberzirrhose
• Metabolisches Syndrom
• Diabetes mellitus

Patienteninfos

• Die Leber
• Alkoholgenuss
• Diabetes – einfach erklärt
• Leberzirrhose – einfach erklärt