Nichtalkoholische Steatohepatitis

Die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH, nichtalkoholische Fettleberhepatitis) ist eine chronische Entzündung in einer verfetteten Leber, die ohne Alkoholeinfuss zustande gekommen ist.

Das Wichtigste verständlich

Siehe auch unter Alkoholhepatitis und Fettleber.

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Entstehung

Zur Entwicklung einer nichtalkoholischen Fettleberhepatitis gehören offenbar eine entsprechende Stoffwechselbereitschaft und Auslöser. In einem Teil der Fälle geht man von einer genetischen Veranlagung aus, wobei die Funktion der Mitochondrien im Zentrum steht. In einigen Fällen kommt es offenbar besonders leicht zu einer Schädigung der Atmungskette in den Mitochondrien. Es entwickelt sich ein „Teufelskreis“: Bildung von ROS (reaktiven Sauerstoffspezies) – Schädigung mitochondrialer DNA (mtDNA) – weitere Schädigung der Mitochondrien (siehe unten und unter oxidativer Stress).

Auslöser

Eine NASH kann durch folgende Bedingungen ausgelöst werden:

• starke Fettleibigkeit (Adipositas),
• Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus),
• Blind-Loop-Syndrom (Syndrom der blinden Schlinge),
• bakterielle Überwucherung des Dünndarms (Endotoxinbildung mit Auswirkung auf die Leber),
• totale parenteraler Ernährung,
• Medikamente: langdauernde Behandlung mit verschiedenen Medikamenten, wie Kortisonpräparaten, Amiodarone, Tamoxifen, Tetrazyklinen, Valproinsäure und anderen.

Reaktive Sauerstoffspezies als zentrale Mediatoren

Mitochondrien stehen offenbar im Zentrum von Stoffwechselprozessen, die zur Entwicklung einer NASH führen. ³⁾Int J Mol Sci. 2021 May 20;22(10):5375. doi: 10.3390/ijms22105375. PMID: 34065331; PMCID: … Continue reading Von besonderer Bedeutung ist die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS); dies wird durch den günstigen therapeutischen Einfluss von Antioxidantien unterstrichen. Da ROS über eine vermehrte Lipidperoxidation zu einer Verschlechterung der Verformbarkeit der zellulären Membranen (Membranfluidität) führt, bewirken sie eine Behinderung der Funktion membranständiger Enzyme. So behindern sie unter anderem auch die Enzyme der Atmungskette in den Mitochondrien. Die Atmungskette wird „leaky“ und führt im circulus vitiosus wiederum zur vermehrten Bildung von ROS. ROS greifen zudem die mitochondriale DNA (mtDNA) an und beeinträchtigen deren Funktion, wiederum mit Auswirkung auf mitochondriale Funktionen, wie die ß-Oxidation der Fettsäuren und die Zellatmung.

Dieser circulus vitiosus kann durch Endotoxine, die vom Darm über die Pfortader zur Leber gelangen, verstärkt werden. Daher erklärt sich die Rolle einer bakteriellen Überwucherung des Dünndarms. Auch können verschiedene Medikamente verstärkend eingreifen.

In wesentlichen Teilen ist die Pathogenese ähnlich wie die der alkoholischen Fettleberhepatitis (ASH)., bei der es der Alkohol ist, der verstärkend wirkt.

In Kenntnis dieser Zusammenhänge werden verschiedene therapeutische Konzepte entwickelt (s.u.).

→ Siehe auch unter oxidativer Stress

Bedeutung von Kernrezeptoren

FXR: Der Kernrezeptor (nuclear receptor, NR) Farnesoid-X-Rezeptor (FXR) vermag an DNA zu binden und reguliert darüber den Gallensäure-, Cholesterin- und Glukosehaushalt der Leber. Darüber hinaus hemmt er über Bindung an NF-kappaB die Immunantwort des Körpers. Die FXR-Aktivität wirkt sich günstig auf die Entzündungsreaktionen in der Leber aus. Ihr wird eine zentrale Rolle bei der Entstehung einer NASH, und FXR zugeschrieben. Eine FXR-Aktivierung scheint ein Erfolg versprechender therapeutischer Ansatz zur Behandlung der NASH zu sein ⁴⁾Semin Liver Dis. 2016 Feb;36(1):69-86.

PPARα und PPARγ: Kernrezeptoren regulieren den Stoffwechsel von Fetten und werden bereits als therapeutische Ziele bei der Behandlung der NASH benutzt.  Dazu gehören

• der „peroxisomal proliferator-activated receptor α“ (PPARα): Fibrate führen zur Senkung von Blutfetten, und
• der „peroxisomal proliferator-activated receptor γ“ (PPARγ): Glitazone wirken Blutzucker senkend und antientzündlich.

Beide Rezeptoren gelten als lohnende Ziele einer  medikamentösen Behandlung der NASH ⁵⁾Semin Liver Dis. 2016 Feb;36(1):69-86.

Diagnostik

Labor

Im Gegensatz zur alkoholtoxischen Fettleberhepatitis ist bei der NASH die GPT (ALAT) in der Regel höher als die GOT (ASAT). Die Werte gehen selten über das 3-4fache der oberen Normgrenze hinaus. Gamma-GT und alkalische Phosphatase (aP) sind in der Regel nur gering erhöht.

Die NASH ist häufig Ursache unklarer Tranaminasenerhöhungen. Eine Klärung kann manchmal nur durch Leberpunktion und Histologie erfolgen. Sie ist wahrscheinlich auch häufig Ursache einer ungeklärten Leberzirrhose.

→ Mehr zu Laborwerten bei Leberkrankheiten siehe hier

Histologie

Histologisch finden sich makro- und seltener mikrovesikuläre Fetteinlagerungen in die Hepatozyten, eine Ballonierung und Nekrosebildung von Hepatozyten, Mallory-Körperchen (nach Dünndarmresektion und Amiodarone häufiger als bei diabetischer Ursache), entzündliche Infiltrate und Fibrosierungen. Das Bild ist von dem einer ASH (alkoholische Steatohepatitis) nicht zu unterscheiden.

Es werden (nach J. Ludwig, Rochester) histologische Schweregrade unterschieden :

• Inaktive NASH: Makrovesikuläre Fetteinlagerung perizentral ohne Fibrose, minimale Entzündung (Überlappung mit fehlenden Entzündungszeichen)

• Chronische NASH: Makrovesikuläre Fetteinlagerung perizentral, perizentral betonte Fibrose, perizentrale Entzündung, Mallory-Körperchen

• Subakute (subfulminante) NASH: Submassive hepatische fettige Nekrose, Bridging-Nekrosen zentral zu zentral, perizentral Ballonierung von Zellen, Mallory-Körperchen

Differentialdiagnosen

Lange Zeit war die NASH eine Fettlebererkrankung ungeklärter Ursache. Heute lassen sich viele ähnlich erscheinende Erkrankungen leicht ausschließen. Die wichtigsten Differenzialdiagnosen einer NASH sind:

• Alkoholische Fettleberhepatitis

• virale und autoimmunologische Hepatitiden

• toxische Leberschädigungen

• Morbus Wilson

• alpha1-Antitrypsinmangel

Klinik

Das klinische Erscheinungsbild kann sehr unterschiedlich sein. Das Spektrum reicht von „keine Symptome“ bis hin zu „Symptome einer Leberzirrhose“. Häufig besteht ein uncharakteristisches abdominelles Unwohlsein mit Übelkeit oder Druckgefühl im Oberbauch.

Prognose

Die NASH kann inaktiv sein, aber auch schwelend bis hin zur Ausbildung einer Leberzirrhose fortschreiten. In einer Studie finden sich bei 70% der Übergewichtigen eine NASH, davon bei 41% eine Fibrose oder Zirrhose. ⁶⁾J Hepatol 2000; 33: 716-724

Therapie

Lebens- und Ernährungsumstellung

Die wichtigste Maßnahme zur Behandlung einer NASH und zur Vorbeugung ihrer Progredienz ist die Gewichtsabnahme. ⁷⁾Hepatology. 2010 Jan;51(1):121-9. DOI: 10.1002/hep.23276. PMID: 19827166; PMCID: PMC2799538. Eine Veränderung des Lebensstils ⁸⁾Dig Dis. 2010;28(1):267-73 mit mehr Bewegung, bewusstem Essen (Vermeidung von übermäßigen Kalorien und freiem Zucker, Fettreduktion) gehört weiterhin zu den grundlegenden Maßnahmen.

Diätetische Ansätze

Es werden zunehmend Artikel veröffentlicht, die nahelegen, dasseine diätetische Beeinflussung des Redoxstatus des Körpers günstig wirken kann: Dies gilt beispielsweise für:

• Granatapfel ⁹⁾J Sci Food Agric. 2017 Jun;97(8):2327-2332. doi: 10.1002/jsfa.8042. Epub 2016 Oct 19.,
• Zwiebeln ¹⁰⁾Indian J Clin Biochem. 2018 Jan;33(1):75-80. doi: 10.1007/s12291-017-0636-7. ,
• Omega-3-polyungesättigte Fettsäuren: Sie können in Lebensmitteln möglicherweise bei Typ-2-Diabetes eine Option zur Behandlung und Vorbeugung einer NASH sein. ¹¹⁾Pharmacol Ther. 2018 Jan;181:108-125. doi: 10.1016/j.pharmthera.2017.07.007.
• Mittelkettige Triglyceride: Sie verbessern experimentell (in NASH-Mäusen) die Verfettung und Entzündung der Leber, indem sie die Autophagie beeinflussen. ¹²⁾Sci Rep. 2017 Oct 25;7(1):13999. doi: 10.1038/s41598-017-14376-y.
• Probiotika: In einer Studie über 3 Monate wurde festgestellt, das in der Gruppe, die zusätzlich zur Basistherapie mit Reduktionskost und Bewegungsübungen auch Probiotika erhielten, die Leberwerte, Fettwerte, Insulinresistenz und die mikrobielle Stuhlflora günstiger waren als in der Gruppe ohne Probiotika. ¹³⁾Medicine (Baltimore). 2020 Aug 7;99(32):e21464. DOI: 10.1097/MD.0000000000021464. PMID: 32769877; … Continue reading Auch eine Metaanalyse früherer Studien ergab günstige Ergebnisse, obwohl die Supplementierung keinen Einfluss auf den Body-Mass-Index BMI hatte. ¹⁴⁾Dig Dis Sci. 2019 Dec;64(12):3402-3412. DOI: 10.1007/s10620-019-05699-z. Epub 2019 Jun 15. PMID: … Continue reading

Medikamente

Medikamente vermögen in den NASH-fördernden Stoffwechsel an unterschiedlichen Stellen einzugreifen. Im Fokus sind besonders Modulatoren des Peroxisome Proliferator-Activator Rezeptors (PPAR), des Farnesoid-X-Rezeptors und des Glucagon-like Peptide-1-Signalwegs (GLP-1-Signalweg).

• Ursodesoxycholsäure (UDCA) ist in seiner Wirkung auf die NASH umstritten. ¹⁵⁾Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jan 24;(1):CD005160 ¹⁶⁾Cochrane Database Syst Rev. 2017 Mar 30;3(3):CD011640. doi: 10.1002/14651858.CD011640.pub2. PMID: … Continue reading
• Obeticholsäure, ein Derivat von CDCA, das an FXR (s. o.) bindet, zeigt ermutigende Ergebnisse in Tierversuchen (siehe hier) ¹⁷⁾Dig Dis Sci. 2016 May;61(5):1398-405.
• Fibrate können in einzelnen Fällen günstig wirken. ¹⁸⁾Lancet 1999; 353: 1802; J Hepatol 1999; 31: 384
• Antioxidantien sind erfolgversprechend. Beispielsweise scheint Vitamin E bei Kindern mit NASH günstig zu wirken. ¹⁹⁾J Pediatr 2000; 136: 734-738 Ein positiver Effekt bei einer NAFLD wurde später nicht mehr gefunden. ²⁰⁾JAMA. 2011 Apr 27;305(16):1659-68. doi: 10.1001/jama.2011.520. PMID: 21521847; PMCID: PMC3110082.
• Glitazone: Eine Metaanalyse von Studien mit Glitazonen hat ergeben, dass diese Substanzgruppe (insbesondere Pioglitazon), nicht aber Metformin, insbesondere bei Patienten mit einer nicht-alkoholischen Steatohepatitis ohne Diabetes mellitus zu einer signifikanten laborchemischen und histologischen Besserung führte ²¹⁾Aliment Pharmacol Ther. 2010 Nov;32(10):1211-21. Nachteil ist die Nebenwirkung einer Gewichtszunahme.
• Liraglutid ²²⁾Biol Pharm Bull. 2015;38(5):694-702. doi: 10.1248/bpb.b14-00505., weitere GPL-1-Analoge ²³⁾Biochem Biophys Res Commun. 2016 Aug 5;476(4):196-203. doi: 10.1016/j.bbrc.2016.05.086. vermögen in Tierversuchen vor Fetteinlagerung und Entzündung der Leber zu schützen, ²⁴⁾J Gastroenterol. 2017 Dec 16. doi: 10.1007/s00535-017-1415-1
• Obeticholsäure verbessert die Leberfibrose und Elafibranor (ein PPAR-α- und -δ-Agonist ²⁵⁾Gastroenterology. 2016 May;150(5):1147-1159 ) das glykämische und Lipidprofil ²⁶⁾Dig Dis Sci. 2016 May;61(5):1398-405.
• PPAR-gamma-Agonisten bessern experimentell die Leberhistologie in Versuchstieren mit NASH. ²⁷⁾Hepatol Commun. 2020 Jul 28;4(9):1302-1315. DOI: 10.1002/hep4.1558. PMID: 32923834; PMCID: … Continue reading
• Pentoxifylline und Metformin zeigten in einer Studie günstige Effekte bezüglich Transaminasen, Harnsäurespiegel und Insulinresistenz. ²⁸⁾J Med Biochem. 2020 Sep 2;39(3):290-298. doi: 10.2478/jomb-2019-0043. PMID: 33269017; PMCID: … Continue reading
• Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren (DPP4-Hemmer, Gliptine) erhöhen die Insulinsekretion aus den ß-Zellen des Pankreas. Sie wirken sich positiv auf die Entzündung der NASH aus. Dies wurde für Sitagliptin an NASH-Patienten ²⁹⁾Hepat Med. 2018 Apr 27;10:23-31. doi: 10.2147/HMER.S158053. PMID: 29740221; PMCID: PMC5931194. und Evogliptin im Tierversuch ³⁰⁾Korean J Physiol Pharmacol. 2019 Nov;23(6):459-466. doi: 10.4196/kjpp.2019.23.6.459. Epub 2019 Oct … Continue reading festgestellt.
• Eine medikamentöse Aktivierung des Kernrezeptors FXR (Farnesoid-X-Rezeptor) wirkt antientzündlich ³¹⁾Semin Liver Dis. 2016 Feb;36(1):69-86. Aber sie bewirkt eine Zunahme der Leberfibrose. Wenn diese durch eine gleichzeitige Applikation eines Hemmers der „soluble epoxide hydrolase“ (sEH) verhindert wird, ergibt sich (als Effekt der gleichzeitigen FXR/sEH-Modulation) ein günstiger Effekt, der für die Bahendlung einer NASH als aussichtsreich angesehen wird. ³²⁾ACS Pharmacol Transl Sci. 2021 Mar 29;4(2):966-979. DOI: 10.1021/acsptsci.1c00041. PMID: … Continue reading
• Melatonin scheint einen günstigen Effekt auf den Entzündungsprozess in der NASH auszuüben, wie in einer polnischen Pilotstudie nachgewiesen wurde ³³⁾J Hepatol 1999; 30: 1081-1089; unter der Therapie mit Melatonin sank das proinflammatorische Resistin und stieg das Adiponectin jeweils deutlich ³⁴⁾J Physiol Pharmacol. 2010 Dec;61(6):705-10. Melatonin scheint zu den aussichtsreichsten Kandidaten für eine medikamentöse Therapie der NASH zu gehören. Der Wirkmechanismus geht über mikroRNA. ³⁵⁾Cells. 2019 Sep 8;8(9):1053. doi: 10.3390/cells8091053. PMID: 31500354; PMCID: PMC6770964.

Gewichtsreduktion durch Operation

Wenn durch Umstellung der Lebens- und Ernährungsweise kein wesentlicher Effekt auf den Verlauf der NASH zu erzielen ist, kommt bei Adipositas als Grundlage eine gewichtsreduzierende Operation (siehe unter bariatrische Chirurgie) im Betracht: Bei krankhafter Adipositas vermag sie sowohl das Übergewicht als auch die Entzündungsaktivität und den Grad der Fibrose zu senken ³⁶⁾Dig Dis. 2010;28(1):274-9. Fünf Jahre nach solch einer Operation besserten sich laut einer Studie die Leberparameter und die Leberhistologie entscheidend. Ein Rückgang der bereits eingetretenen Leberfibrose (Vernarbung) begann 1 Jahr nach der Operation und verstärkte sich anschließend weiter. Selbst „bridging“ Fibrosen (brückenbildende Narbenzüge, Übergang in eine Zirrhose) verschwanden innerhalb von 5 Jahren in 45% der Fälle. ³⁷⁾Gastroenterology. 2020 Oct;159(4):1290-1301.e5. DOI: 10.1053/j.gastro.2020.06.006. Epub 2020 Jun … Continue reading Eine bariatrische Operation wird bei unzureichender Gewichtsabnahme durch Umstellung von Lebens- und Ernährungsweise empfohlen, wenn keine Kontraindikationen vorliegen. ³⁸⁾S3-Leitlinie: Chirurgie der Adipositas und metabolischer Erkrankungen

Lebertransplantation

Bei fortgeschrittener Leberzirrhose kommt eine Lebertransplantation (LTX) in Frage. Sie hat jedoch eine etwas schlechtere Prognose als eine LTX aus anderen Ursachen. Das 5-Jahresüberleben liegt durchschnittlich bei 72%, während es sonst bei 89% liegt. ³⁹⁾Liver Transpl Surg 1997; 3: 359-364

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Verweise

Fachinfos

• Fettleber
• Nichtalkoholische Fettleberkrankheit, NAFLD
• Alkoholische Steatohepatitis (ASH)
• Leberzirrhose
• Metabolisches Syndrom
• Diabetes mellitus

Patienteninfos

• Die Leber
• Alkoholgenuss
• Diabetes – einfach erklärt
• Leberzirrhose – einfach erklärt

Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).