Morbus Wilson

Der Morbus Wilson, auch als Wilson-Krankheit oder hepatolentikuläre Degeneration bezeichnet, ist eine genetisch bedingte Kupferspeicherkrankheit, die unbehandelt tödlich verläuft. Heute gibt es wirksame Behandlungsmöglichkeiten. 1) 2017 Nov;10(11):889-905. doi: 10.1177/1756283X17731520. Epub 2017 Oct 3.


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Das Wichtigste

Kurzgefasst
Der Morbus Wilson ist eine genetisch bedingte Krankheit, bei der übermäßig Kupfer im Körper gespeichert wird.

Komplikationen: Zu den wichtigsten Komplikationen zählen eine fortschreitende Leberzirrhose, eine toxische Hirnschädigung und die Wilson-Krise mit akutem Leberzerfall und Hämolyse (Blutzersetzung). Aber auch Nieren, Herz und Skelett sind betroffen und können zu Symptomen führen.

Symptome: Die ersten Symptome betreffen die einer Leberzirrhose mit Ösophagusvarizenblutung, Leberhautzeichen und Gelbsucht sowie neurologische Störungen mit Ataxie, Tremor, Störungen des Gangbilds und Schluckstörungen.

Diagnostik: Die Diagnose beruht auf dem Nachweis von Kupfer und Coeruloplasmin im Serum und einer erhöhten Kupferausscheidung mit dem Urin (24-Stunden-Urin) ohne und mit D-Penicillamin. Eine genetische Analyse bestätigt die Diagnose und dient auch als familiäres Screening (siehe hier).

Therapie: Die Behandlung zielt auf eine Reduktion des Kupfers im Körper durch Vermeidung einer Aufnahme über den Darm durch Zink-Präparate und eine vermehrte Ausschwemmung über die Nieren durch Komplexbildner, wie D-Penicillamin und Trientin.

Zur Wilson-Krise siehe hier.


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Epidemiologie

Häufigkeit der Wilson-Krankheit liegt bei ca. 1-3 pro 100.000 Einwohner. Männer sind geringfügig häufiger betroffen als Frauen.

Ursache und Entstehung

Der Morbus Wilson ist eine autosomal-rezessiv vererbte Speicherkrankheit, die zur Kupferüberladung und damit toxischen Schädigung verschiedener Organe des Körpers führt. Die Speicherung beginnt in der Leber. Andere Organe werden umso mehr betroffen, je überladener die Leber ist. So findet sich ein Kayser-Fleischer-Kornealring erst, wenn auch das Gehirn bzw. zentrale Nervensystem in die Kupferspeicherung einbezogen ist (siehe hier).

Kupferansammlung in Leberzellen: Ursache an der Kupferansammlung in den Leberzellen (Hepatozyten) ist ein defekter Kupfertransport innerhalb der Zellen. Am Transport von Kupfer zum Trans-Golgi-Netzwerk ist eine ATPase beteiligt. Von dort wird es an Coeruloplasmin gekoppelt in die Galle ausgeschieden. Wenn dieser Transport defekt ist, sammelt sich Kupfer in der Leber und später im gesamten Körper an und führt über oxidativen Stress und Schädigung von Mitochondrien zu Zellschäden.

Genetische Grundlage: Als Ursache des Morbus Wilson sind Mutationen der Kupfer-transportierenden ATPase (ATP7B) festgestellt worden. Sie ist für den Kupfertransport in der Leber und die Ausscheidung in die Galle verantwortlich. Das Gen für ATP7B liegt auf Chromosom 13. Inzwischen sind über 250 Mutationen bekannt, die häufigste ist (in etwa 15% der homozygoten Fälle) H1069Q.

Die verwandte Mencke´sche Erkrankung ist durch einen Defekt des Gens ATP7A gekennzeichnet, das – wie das Wilson-Gen (ATP7B) – für eine Kupfer-transportierende ATPase kodiert, die Kupfer aus Körperzellen heraustransportiert (siehe hier).

Funktionsstörung der Leberzellen: Das ATP-abhängige Transportprotein für Kupfer im Golgiapparat der Leberzellen (Hepatozyten) ist wegen einer Missense-Mutation defekt. Dies ist die Ursache dafür, dass Kupfer nicht mehr aus dem Zytosol in das Trans-Golgi-Kompartment gelangen kann, das für die Kopplung an Apo-Coeruloplasmin zuständig ist. Damit kann es nicht mehr aus der Leberzelle in die Galle (hepatobiliär) ausgeschieden werden. Es akkumuliert als freies Kupfer in den Leberzellen. Freies, nicht proteingebundenes Kupfer wirkt toxisch. Es führt zuerst zu strukturellen Veränderungen der Zellorganellen (z. B. der Mitochondrien), die Funktionsstörungen zur Folge haben [1]. Dann jedoch kann es zur Zerstörung der Leberzellen führen. Wenn dadurch in großen Stil Leberzellen zugrunde gehen, wird auf einen Schlag viel Kupfer frei, das wiederum zu Zellschäden führt bzw. sie verstärkt. Es kommt die lebensbedrohliche Wilson-Krise zustande.

Störung des Kupfertransports: Unabhängig von dem Kupferexkretionsdefekt besteht eine ätiologisch unklare Störung der Coeruloplasminsynthese, die zu einer verminderten Coeruloplasminkonzentration im Blut führt, was für die übermäßige Kupferaufnahme verschiedener Organe von großer Bedeutung ist. Da Kupfer auch in anderen Organen toxisch wirkt, kann eine Vielzahl von Symptomen und Folgezuständen auftreten.

→ Zum Kupferstoffwechsel siehe hier.


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Literatur   [ + ]

1. 2017 Nov;10(11):889-905. doi: 10.1177/1756283X17731520. Epub 2017 Oct 3.