Oxidativer Stress

Oxidativer Stress bedeutet eine besondere Belastung des Körpers mit reaktiven Sauerstoffspezies (ROS: reactive oxigen species), die durch Entgiftungsreaktionen nicht völlig austariert werden kann.


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Das Wichtigste


Kurzgefasst
Oxidativer Stress bedeutet eine Belastung des Körpers durch hochreaktiven Sauerstoff (reactive oxigen species: ROS). Er führt zu schwerwiegenden zellulären Funktionstörungen und schließlich zu Krankheiten.

Entstehung: ROS entstehen vermehrt durch

Ein Teil der im Körper selbst liegenden Ursachen hat eine genetische Grundlage, so führen Mutationen von Enzymen des ROS-Stoffwechsels zu Krankheiten durch oxidativen Stress.

Gleichgewicht von ROS-Bildung und -Abbau: Unter gesunden Bedingungen stehen Bildung und Entgiftung von ROS in einem fein austarierten Gleichgewicht. Überwiegt jedoch die ROS-Konzentration, ablesbar beispielsweise am Glutathion-Redoxverhältnis GSH zu GSSG, so entsteht ein krankheitsfördernder oxidativer Stress.

Günstige Wirkung von ROS: ROS bewirken eine Reihe von Reaktionen im Körper, die auf die Bewältigung der Ursachen ihrer Bildung gerichtet sind. Zu ihnen gehören die Förderung eines geordneten Absterbens geschädigter Zellen (Apoptose) und die Erhöhung einer immunologischen Abwehrbereitschaft. Und ROS bewirken gleichzeitig eine Steigerung des Abbaus chemisch reaktiver toxischer Verbindungen im Körper inkl. des Abbaus der ROS selbst.

Oxidativer Stress: Reaktive Sauerstoffspezies (reactive oxigen species: ROS), z. B. Peroxide, sind – wenn sie nicht genügend entgiftet werden – außerordentlich toxisch für alle Zelltypen des Körpers. Sie verändern durch (zumeist nichtenzymatische) Oxidation wichtige Zellbestandteile (so auch Zellmembranen, Zellorganellen, Erbsubstanz) und beeinflussen dadurch deren Funktion. Sie fördern ganz wesentlich Alterungs- und Krankheitsprozesse, Entzündungen, Arteriosklerose (mit Herzinfarkt und Schlaganfall) und einige Krebsarten.


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Beteiligt an der Wirkung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) sind reaktive Kohlenstoffmoleküle (RCS: reactive carbonyl species) 1)ScientificWorldJournal. 2014 Jan 21;2014:417842. doi: 10.1155/2014/417842. Sie entstammen zumeist der (nichtenzymatischen) Oxidation von Aminosäuren, Kohlenhydraten und Fettstoffen durch Sauerstoffradikale. Eine erhöhte ROS-Belastung ist damit auch für eine erhöhte RCS-Belastung ausschlaggebend.

Wie eine erhöhte ROS-Belastung nachgewiesen werden kann


Der Nachweis erhöhter Konzentrationen reaktiver Sauerstoffspezies ist in der Diagnostik von oxidativem Stress unerlässlich. In der Forschung gängige empfindliche Methoden sind beispielsweise eine Messung von Superoxid durch HPLC (Hochdruckflüssigkeitschromatographie), die Fluoreszenzmessung von fluoreszierenden Boronat-enthaltenden Proben oder der Einsatz von Hydroxylamin-Spin-Sonden. Einige Methoden erlauben es, den Redox-Status von Zellen und Geweben in vivo zu bestimmen. 2)Nat Commun. 2014 Oct 21;5:5222. doi: 10.1038/ncomms6222 3)Antioxid Redox Signal. 2016 Oct 1;25(10):577-92. doi: 10.1089/ars.2016.6751. Eine für die praktische Routine taugliche Bestimmungsmethode wird gesucht 4)Antioxid Redox Signal. 2014 Jan 10;20(2):372-82. doi: 10.1089/ars.2012.4886 5)Antioxid Redox Signal. 2016 Sep 20;25(9):520-33. doi: 10.1089/ars.2016.6741..

Was oxidativer Stress bewirkt

Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) entstehen durch Ursachen, die Überleben und Funktionsfähigkeit von Zellen und Geweben bedrohen. Sie sind zwar selbst toxisch, dienen jedoch unter physiologischen Bedingungen auch der Regulation der bedrohten lebenswichtigen Prozesse. Sie rufen Schutzreaktionen der Zellen hervor: sie fördern den geordneten Abbau gestörter Zellen (Apoptose), die Immunfunktionen und die Transkription von Genen 6)Int J Biochem Cell Biol. 2007; 39(1):44-84. Wenn es allerdings zu einem Ungleichgewicht und einem Überwiegen der schädigenden Mechanismen kommt, so entwickelt sich oxidativer Stress, der Krankheiten fördert. Zu ihnen gehören insbesondere chronische Entzündungen, Arteriosklerose und Krebs. Ein Maß für oxidativen Stress ist der Redox-Status, der aus dem Verhältnis von GSH (Glutathion) zu GSSG abgelesen werden kann 7)Eur J Pharmacol. 2017 Oct 22;818:499-507. doi: 10.1016/j.ejphar.2017.10.048.

Wodurch die ROS-Belastung steigt

Exogene Faktoren

Die Konzentration von ROS in Zellen und Geweben steigt durch viele Faktoren, so durch Rauchen, Alkohol und Drogen. Aber auch uv-Strahlen, Röntgenstrahlung, Höhenstrahlung (in Flugzeugen), therapeutische Bestrahlung, viele Medikamente, insbesondere Krebsmittel, und intensive körperliche Anstrengung 8)Adv Clin Chem. 2008;46:1-50. können den oxidativen Stress der Körperzellen erhöhen 9)Antioxidants (Basel). 2017 Sep 15;6(3). pii: E70. doi: 10.3390/antiox6030070..

Endogene Faktoren

Es gibt eine Reihe von Enzymen, die normalerweise für den ROS-Abbau verantwortlich sind, die jedoch im Fall einer funktionsschädigenden Mutation zu einem Anstieg des oxidativen Stresses führen. Dazu gehören Atmungskettenenzyme und die NADPH-Oxidase 10)Free Radic Biol Med. 2013 Oct;63:446-56. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.05.049 11)Microb Pathog. 2016 Nov;100:163-169. doi: 10.1016/j.micpath.2016.09.020 12)J Clin Immunol. 2015 Feb;35(2):158-67. doi: 10.1007/s10875-015-0138-4 13)Circ Res. 2017 Aug 18;121(5):502-511. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.309965.

Mitochondrale ROS

Eine besondere Quelle von ROS können Mitochondrien sein 14)Cell Biochem Funct. 2011 Apr;29(3):183-206. doi: 10.1002/cbf.1737.. Bei einigen Krankheiten wird ein Leck in der Atmungskette (die in Mitochondrien abläuft) für einen Anstieg mitochondrialer ROS (mROS) und für Zellschäden verantwortlich gemacht.

Mitochondriale ROS durch körperliche Anstrengung: Bei körperlicher Anstrengung soll es neben der vermehrten Bildung von ROS auch zur Bildung reaktiver Nitrogenspezies (reactive oxygen and nitrogen species; RONS) kommen. Daran beteiligt ist die erhöhte Aktivität von Enzymen, die chemische Radikale generieren (wie die Xanthinoxidase), die vermehrte Bildung von Phospholipasen und der Cyclooxigenase sowie einer Leckbildung der Atmungskette in den Mitochondrien mit Bildung von Superoxidradikalen (s. o.). Der erhöhte oxidative Stress wird als Auslöser für eine Hochregulation antioxidativer und immunologischer Abwehrmechanismen angesehen, der unter gesunden Umständen die Ursache (z. B. mechanische Schädigung von Muskelgewebe) zu beherrschen vermag 15)Oxid Med Cell Longev. 2009 Jan-Mar;2(1):43-51. In der Regel wird die Erhöhung der ROS-Konzentration durch gleichzeitige Steigerung ihres Abbaus ausgeglichen.

Wodurch die ROS-Belastung sinkt

Wenn ROS vermehrt gebildet werden, so kommt es in gesunden Organismen gleichzeitig reaktiv zu einer Anregung von Entgiftungsprozessen, d. h. von Mechanismen, die zu ihrem Abbau führen. Das Gleichgewicht zwischen Bildung und Abwehr von oxidativem Stress ist so gut austariert, dass Krankheiten abgewehrt werden können. Überwiegt jedoch die ROS-Bildung die Entgiftungskapazität, so kommt es zu toxischen Konsequenzen. Ein ständiger oxidativer Stress führt zu Krankheiten. Bei der Fettleberhepatitis, der Arteriosklerose und der Hypertonie beispielsweise werden ROS-getriebene chronische Entzündungen als auslösende und unterhaltende Faktoren angenommen (s. u.).

Antioxidative Selbsthilfe der Körpers

Es wird davon ausgegangen, dass das körpereigene antioxidative Abwehrsystem bei gesunden Menschen sehr rasch und wirksam auf oxidativen Stress reagiert und hochgefahren wird.
Der wichtigste Mechanismus des Körpers, den oxidativen Stress zu senken, ist die Induktion (Anregung zur Neubildung) antioxidativ wirkender Enzyme. So wird beispielsweise die Aktivität der mitochondrialen Magnesium-Superoxiddismutase (Mn-SOD) und der Glutathionperoxidase (GPx) durch Östrogen (E2) hochreguliert 16)Aging Cell. 2005 Jun;4(3):113-8. 17)Mol Vis. 2008 May 16;14:898-905..

Weitere antioxidativ wirkenden Enzyme sind die Aldehyddehydrogenase ALDH (entgiftet Aldehyde, die durch Lipidperoxidation entstehen), die Superoxiddismutase (SOD), die Katalase und die Glutathionperoxidase.

Antioxidanzien in der Nahrung

Eine Zufuhr von Antioxidanzien mit der Nahrung kommt bei der Senkung von oxidativem Stress die größte Bedeutung zu. Der Antioxidanzien-Gehalt von Nahrungsmitteln wurde vielfach untersucht; die Ergebnisse sind in einer Datenbank hinterlegt. Sie zeigen, dass pflanzliche Nahrungsmittel die Hauptquellen für die Zufuhr sind und wesentlich mehr Antioxidanzien enthalten als nichtpflanzliche Nahrungsmittel 18)Nutr J. 2010 Jan 22;9:3. doi: 10.1186/1475-2891-9-3.

Pflanzliche Extrakte und Säfte von Früchten, Gemüsen und Gewürzen aus weisen bezüglich ihrer Eisen reduzierenden Kapazität folgende Reihenfolge auf 19)Pak J Pharm Sci. 2017 Nov;30(6):2147-2150:

  • Früchte: Guave > Erdbeere > Granatapfel > Apfel> Melone > Zitrone > Banane.
  • Gemüse: Spinat> Kohl (lila) > Rettich > Paprika > Salat > Karotten > Kohl (weiß) > Zwiebel > Kartoffel > Tomate > Gurke.
  • Kräuter und Gewürze: Gewürznelke > Rosmarin > Thymian > Oregano > Zimt > Kreuzkümmel > Paprika > Fenchel > schwarzes Kardamom > Kurkuma > Koriander > Ingwer > Knoblauch

Um den oxidativen Stress des Körpers zu reduzieren, sind demnach Guave, Erdbeere, Spinat und Gewürznelken besonders geeignet.

Gewürze enthalten eine Reihe antioxidativ wirkender Substanzen. Zu in ihnen gehören Flavonoide, Polyphenole, Tannine, verschiedene Alkaloide und Vitamine. Diese Verbindungen wirken auf unterschiedliche Weise. Flavonoide beispielsweise vermögen freie Radikale zu entfernen, und sie können katalytische Metallionen binden und inaktivieren. 20)Antioxidants (Basel). 2017 Sep 15;6(3). pii: E70. doi: 10.3390/antiox6030070. Die antioxidativ wirkenden Vitamine C und E haben unterschiedliche Wirkorte (siehe jeweils dort).

Pflanzliche Antioxidanzien werden auf ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, die durch chronischem oxidativen Stress unterhalten werden, untersucht. Chalcone beispielsweise sind eine Gruppe natürlicher Flavonoidvorstufen, die in Früchten und Gemüsen vorkommen, und in besonderem Maße antioxidativ wirken. Chemisch modifizierte Derivate weisen eine besondere protektive Funktion bezüglich der nicht-alkoholischen Fettleberhepatitis auf 21)Pharmacol Res. 2017 Nov 23. pii: S1043-6618(17)31077-0. doi: 10.1016/j.phrs.2017.11.022.. Auch andere pflanzliche Polyphenole, wie Resveratrol, haben sich als wirksame Antioxidanzien herausgestellt.

Antioxidativ wirkende Medikamente sind therapeutisch von hohem Interesse. N-Acetylcystein ist ein solches Medikament, welches wirksam des oxidativen Stress senkt. Nachgewiesen ist dies durch seine Wirkung gegen eine Schädigung durch Paraquat und Acetaminophen 22)Int J Sci Basic Appl Res. 2016;26(1):26-46.

Rolle von GSH und GSSG

Das Verhältnis von Glutathion in seiner oxidierten und reduzierten Form (GSSG-zu-GSH Quotient) wird als Biomarker für den Redox-Status von Geweben und damit für ihren oxidativen Stress verwendet 23)Toxicol In Vitro. 2014 Aug;28(5):1006-15. doi: 10.1016/j.tiv.2014.04.017. Mit Hilfe dieses Tests lässt sich an Zellkulturen prüfen, ob Medikamente oxidativen Stress verursachen. Auf diese Weise wurde beispielsweise nachgewiesen, dass Paraquat und Acetaminophen den Stress erhöhen 24)Anal Bioanal Chem. 2013 Mar;405(8):2635-42. doi: 10.1007/s00216-012-6661-8., und dass das antioxidativ wirkende N-Acetylcystein ihn senkt 25)Int J Sci Basic Appl Res. 2016;26(1):26-46.

ROS als Krankheitsursache

Oxidativer Stress, der nicht ausreichend von Abwehrmechanismen neutralisiert werden kann, gefährdet auf vielfältige Weise die Gesundheit. Reaktive Sauerstoffspezies (reactive oxigen species: ROS), z. B. Peroxide, sind außerordentlich toxisch; sie verändern durch (zumeist nichtenzymatische) Oxidation wichtige Zellbestandteile, wie Proteine, Lipide und Nukleinsäuren, und beeinflussen dadurch deren Funktion. Zellmembrane, Mitochondrien, viele Enzyme und die DNA der Erbsubstanz werden geschädigt. So fördern freie Radikale bei oxidativem Stress ganz wesentlich Alterungs- und Krankheitsprozesse, wie Entzündungen, Arteriosklerose (mit Herzinfarkt und Schlaganfall) und Krebs.

ROS und Alterung

Eine chronische oxidative Stressbelastung des Körpers fördert Alterungsprozesse. Sie sind jedoch nur ein Puzzlestein im Gesamtzusammenhang der Faktoren, die synergistisch die Lebensspanne beeinflussen 26)Antioxid Redox Signal. 2014 Feb 1;20(4):727-31. doi: 10.1089/ars.2013.5228 27)J Biol Chem. 2017 Apr 14;292(15):6029-6038. doi: 10.1074/jbc.R116.751164. Epub 2017 Mar 6.

ROS und Hypertonie

Ernährung, die reich an Fruktose und Salz ist, fördert die Entwicklung einer Hypertonie (Bluthochdruck). Es wurde nachgewiesen, dass dabei ein Anstieg der ROS eine Rolle spielt; sie wirkt über eine Aktivierung von „nuclear factor-kappa B“ (NF-κB). 28)Sci Rep. 2017 Apr 11;7:46051. doi: 10.1038/srep46051. Gefördert wird sie durch eine Insulinresistenz mit kompensatorischer Hyperinsulinämie, die die Hypertonie fördert 29)Metabolism. 2004 Oct;53(10):1305-8.

ROS und Diabetes

Die Lipidperoxidation und die Aktivität der Superoxiddismutase (SOD) wurden beim Typ-2-Diabetes erhöht gefunden. Dies gilt als starker Hinweis darauf, dass oxidativer Stress zur Entstehung des Diabetes beiträgt 30)Oxid Med Cell Longev. 2012;2012:819310. doi: 10.1155/2012/819310. Epub 2012 Nov 8.. Eine andere Untersuchung weist nach, dass weiße Blutkörperchen (Leukozyten) von diabetischen Patienten Zeichen von oxidativem Stress aufweisen. Dies soll zu einer verminderten Fähigkeit zur Abwehr von bakterieller Infektion führen 31)Clin Chim Acta. 1996 Jan 31;244(2):221-7.. Medikamente, die zu einer glykämischen Kontrolle führen, bewirken auch einen Anstieg der Aktivität der antioxidativ wirkenden Aldehyddehydrogenase. Sie fördern damit Maßnahmen des Körpers gegen diabetische Komplikationen 32)Eur J Pharmacol. 2017 Apr 5;800:57-62. doi: 10.1016/j.ejphar.2017.02.027..

ROS und Infertilität

Oxidativer Stress führt zu einer verminderten Samenqualität und Geburtenrate. Eine antioxidative Behandlung führt jedoch (laut Studien mit nur eingeschränkter Qualität) nicht zu einem überzeugenden Anstieg, weder beim Mann 33)Cochrane Database Syst Rev. 2014;(12):CD007411. doi: 10.1002/14651858.CD007411.pub3. Epub 2014 Dec 15 noch bei der Frau 34)Cochrane Database Syst Rev. 2017 Jul 28;7:CD007807. doi: 10.1002/14651858.CD007807.pub3..

ROS und Arteriosklerose

Chronischer oxidativer Stress wird als wesentlicher unterhaltender Faktor für das Fortschreiten chronischer Krankheiten und auch der Arteriosklerose angesehen 35)Physiol Rev. 2004 Oct; 84(4):1381-478.

Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) fördern die Bildung von oxidiertem LDL in Intimazellen von Arterien. Oxidiertes LDL wiederum fördert die Bildung von arteriosklerotischen Plaques mit Makrophagen-ähnlichen Schaumzellen. Insbesondere die Makro- und Mikroangiopathie mit Gefäßverengungen beim Diabetes wird durch ROS gefördert. Bei Patienten, deren Superoxiddismutase 2 (SOD2, Enzym zur Reduzierung von ROS, s. o.) durch Mutation funktionsgestört ist, kommt es zu einem raschen Fortschreiten der Gefäßkomplikationen 36)Avicenna J Med Biotechnol. 2016 Apr-Jun;8(2):48-56.

Auch wenn ROS einen fördernden Einfluss auf die Entstehung arteriosklerotischer Plaques ausüben, so konnte bisher nicht nachgewiesen werden, dass Antioxidanzien günstig auf den Verlauf wirken 37)Diseases. 2016 Feb 17;4(1). pii: E11. doi: 10.3390/diseases4010011..

ROS und Fettleber

Besonderes Augenmerk hat der oxidative Stress durch Alkohol erfahren. Es induziert in Mitochondrien die Aktivität von Cytochrom P450-2E1 (CYP2E1). In Tierexperimenten ließ sich nachweisen, dass dies zu einem altersabhängigen erhöhten nitroxidativen Stress mit Anstieg von reaktiven Sauerstoffspecies (ROS) und reaktiven Nitrogenspecies (RNS) beitrug. Dagegen fand sich in Versuchstieren (Mäuse) mit einer Deletion von CYP2E1 (Genaktivität nicht vorhanden) solch ein Anstieg nicht. Und auch die Folgen einer sich entwickelnden Verfettung, vermehrter Apoptose und Fibrose der Leber waren nur im Wildtyp und nicht in den genetisch defizienten Mäusen zu finden. Es wird daraus geschlossen, dass die Aktivität von CYP2E1 ein lohnendes therapeutisches Ziel zur Vorbeugung und Behandlung einer Fettleberhepatitis bei Alkoholabusus sein könne 38)Free Radic Biol Med. 2016 Feb;91:188-202. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.12.016.

Auch cholesterinreiche Kost, die auf Dauer zu einer Leberverfettung (nicht-alkoholische Steatohepatitis) führt, entfaltet seine Wirkung über oxidativen Stress (über CYP2E1) 39)Sci Rep. 2017 Jan 4;7:39764. doi: 10.1038/srep39764., ebenso fruktosereiche Ernährung 40)Food Chem Toxicol. 2017 May;103:111-121. doi: 10.1016/j.fct.2017.02.039..

ROS und Nierendegeneration

Bei Versuchstieren konnte festgestellt werden, dass eine hohe CYP2E1-Aktivität zu Zeichen einer altersabhängigen chronischen Nierenschädigung führt (wie bei der Leber, s. o.); Versuchstiere ohne funktionsfähiges CYP2E1 dagegen zeigten die Folgen nicht 41)Food Chem Toxicol. 2017 Nov;109(Pt 1):48-59. doi: 10.1016/j.fct.2017.08.022.

ROS und Linsentrübung

Auch Formen der Linsentrübungen (Katarakt) sollen Untersuchungen zufolge in einer vermehrten Bildung reaktiver Sauerstoffspezies in den Epithelzellen der Linse liegen 42)Cell Biochem Funct. 2011 Apr;29(3):183-206. doi: 10.1002/cbf.1737..

ROS und Krebsentstehung

Eine vermehrte Bildung wie auch ein verminderter Abbau von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) führen zu einem erhöhten Krebsrisiko:

Vermehrte Bildung: Es gilt als gesichert, dass mitochondriale ROS, die durch eine undichte („leaky“) Atmungskette zustande kommen, die DNA schädigen und Onkogene aktivieren kann. Es können Tumorsuppressoren unterdrückt und Signalwege aktiviert werden, die eine Tumorausbreitung fördern 43)Semin Cancer Biol. 2017 Dec;47:57-66. doi: 10.1016/j.semcancer.2017.04.005.

Verminderter ROS-Abbau: Mutationen bestimmter Enzyme (wie der Mangan-Superoxiddismutase (MnSOD)) vermindern die Fähigkeit der Gewebe, reaktive Sauerstoffmoleküle zu entgiften. Sie sind laut einiger Studien mit einem erhöhten Risiko von Lungenkrebs 44)Cancer Genet Cytogenet. 2009 Feb;189(1):1-4. doi: 10.1016/j.cancergencyto.2008.06.017. und Prostatakrebs 45)Cell Biochem Funct. 2008 Oct;26(7):771-7. doi: 10.1002/cbf.1504. assoziiert. Die Auswertung weiterer Studien ergab jedoch widersprüchliche Ergebnisse; so ließ sich beispielsweise die Assoziation mit dem Mammakarzinom nicht erneut nachweisen 46)Int J Clin Exp Med. 2015 Sep 15;8(9):14647-55.. Laut einer Metaanalyse der einschlägigen Studien kann jedoch eine Assoziation mit dem Non-Hodgkin-Lymphom, Lungenkrebs und Darmkrebs konstatiert werden 47)Int J Clin Exp Med. 2015 Sep 15;8(9):14647-55. eCollection 2015..


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Verweise

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