Kolorektales Karzinom

Artikel aktualisiert am 24. Januar 2024

Kolorektales Karzinom bedeutet Darmkrebs. In dem Begriff werden bösartige Wucherungen des Dickdarms (Kolon) und Enddarms (Rektum) zusammengefasst. Seine Diagnostik und die Vorbeugemaßnahmen stützen sich wesentlich auf eine Darmspiegelung. Die Therapie beinhaltet stadienabhängig verschiedene endoskopische und operative Verfahren. Wenn Metastasen (Tochtergeschülste) aufgetreten sind, kommen eine Bestrahlung und eine Chemotherapie in Betracht.

Darmkrebs – einfach erklärt
Rektumkarzinom.



Das Wichtigste verständlich

Kurzgefasst
Darmkrebs endoskopisch
Darmkrebs am Übergang von S-Darm zum Enddarm. Solch ein Tumor sollte, wenn möglich, operativ entfernt werden, denn er kann lokale Komplikationen, wie eine Blutung und einen Darmverschluss hervorrufen. Dabei werden so viele Lymphknoten wie möglich im Netz (Mesenterium) mit entfernt. Ziel ist es, mit Hilfe einer anschließenden, gegen den Tumor gerichteten Behandlung ein noch viele Jahre dauerndes symptomarmes Überleben zu ermöglichen.

Das kolorektale Karzinom (Darmkrebs) gehört zu den häufigsten bösartigen Tumoren. Bösartige Geschwulste finden sich im gesamten Dickdarm und Enddarm, am häufigsten jedoch in seinen unteren Abschnitten, dem S-Darm (Sigma) und dem Enddarm (Rektum).

Gefährdung: Die häufigsten Fälle von Darmkrebs betreffen Menschen ab dem 50. Lebensjahr. Ab hier steigt das Krebsrisiko zunehmend an. Es kann durch falsche Ernährung (z. B. rotes Fleisch, viel Gegrilltes) erhöht und durch vernünftige Ernährung (u. a. viele Ballaststoffe) gesenkt werden! Wucherungen der Darmschleimhaut (Polypen) können sich zu Krebs weiterentwickeln. Größere Polypen bedeuten ein erhöhtes Krebsrisiko; sie sollten entfernt werden. Darmkrebs entwickelt sich in eher seltenen Fällen auf dem Boden einer genetischen Belastung (Prädisposition). Menschen mit einer positiven Familiengeschichte gehäufter Darmkrebsfälle sollten sich schon in jugendlichem Alter auf eine mögliche Prädisposition hin untersuchen lassen.

Vorsorge: Darmkrebs ist in seinen Anfangsstadien meist heilbar. Nach Aussaat von Tochtergeschwülsten (Metastasen) wird eine vollständige Heilung immer schwieriger. Der Darmkrebsvorsorge durch eine Vorsorgekoloskopie kommt daher eine hohe Bedeutung zu. Sie sollte routinemäßig ab dem 50-sten Lebensjahr erfolgen und nach 10 Jahren wiederholt werden. Menschen mit einer familiären Darmkrebsbelastung sind besonders gefährdet und sollten frühzeitiger und häufiger vorsorglich untersucht werden. Schlafmangel fördert die Aggressivität von Darmkrebs. „Gesunder Schlaf“ vermag möglicherweise einer Ausbreitung von Darmkrebs entgegenzuwirken.

Diagnostik: Blut im Stuhl sowie auch ein Test auf verborgenes Blut (Hämokkulttest, FOBT) sind Warnsignale, die eine Abklärung erfordern. Durch eine Darmspiegelung können Darmpolypen, die Krebsvorstufen darstellen, erkannt und entfernt werden. Zur Abklärung der Ausbreitung eines Darmtumors und von Tochtergeschwülsten dienen bildgebende Verfahren, wie MRT und CT.

Therapie: Solange der Dickdarmkrebs nur in der Schleimhaut wächst, kann er oft durch eine endoskopische Maßnahme vollständig entfernt werden. Wenn er mikroskopisch Zeichen einer Überschreitung der Schleimhaut aufweist, sich aber noch nicht in Lymphknoten auffinden lässt, so wird meist sicherheitshalber eine Chemotherapie empfohlen, auf die aber individuell, z. B. bei schweren weiteren Erkrankungen oder fortgeschrittenem Alter auch verzichtet werden kann. Immerhin kann der Tumor, wenn er sich nicht weiter als bis zu den nächstgelegenen Lymphknoten ausgebreitet hat, noch durch eine Operation vollständig entfernbar sein. Liegen bereits Lymphknotenmetastasen vor, so wird i.d.R. eine Chemotherapie zu empfehlen sein.

Sind Tochtergeschwülste (Metastasen) bereits in entfernteren Lymphknoten oder in Leber oder Lunge nachweisbar, so kann eine Operationen meist nicht mehr zur Heilung führen. Dennoch kann eine operative Resektion zur Vorbeugung lokaler Komplikationen, wie einer Blutung oder einem Darmverschluss, sinnvoll sein. Die Therapie stützt sich in diesen Fällen in erster Linie auf eine Chemotherapie. Sie hat eine Lebensverlängerung und bessere Lebensqualität zum Ziel; eine Heilung ist unrealistisch.

→ Zum Rektumkarzinom siehe hier.
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Definition

Das kolorektale Karzinom ist eine bösartige Neubildung in Rektum oder Kolon; es wird auch als Kolonkarzinom, Dickdarmkrebs oder Darmkrebs bezeichnet.

Häufigkeit

Die Inzidenz (Häufigkeit) des kolorektalen Karzinoms ist hoch. Nach dem Bronchialkarzinom ist es der zweit häufigste bösartige Tumor. In Deutschland werden für 2017 vom Zentrum für Krebsregisterdaten des Robert-Koch-Instituts für Frauen 26592 und für Männer 32320 Neuerkrankungen sowie 10878 und 12873 Sterbefälle angegeben. Die relative 5- und 10-Jahresüberlebensrate beträgt 63 bzw. 62% und 60 bzw. 56%. (1)Angaben zur Darmkrebsstatistik des RKI 2017.

Etwa jeder 20. Bundesbürger entwickelt in seinem Leben ein Kolonkarzinom. Betroffen sind vor allem höhere Altersgruppen. Das Risiko steigt ab dem 50. Lebensjahr deutlich an. Etwa 10% der Darmkrebsfälle finden sich bis zum 50sten Lebensjahr, nach dem 70sten über 50%. Man rechnet mit annähernd 30.000 Todesfällen pro Jahr. (2)Broschüre Krebs in Deutschland 2015/2016 des RKI (3)Epidemiologische Bulletin des RKI Nr. 6 vom 9.2.2015 (4)JAMA. 2021 May 18;325(19):1965-1977. doi: 10.1001/jama.2021.6238

Einteilungen

Nicht-hereditäres Kolonkarzinom

    • Sporadisches Kolonkarzinom: Es entsteht über eine Adenom-Karzinom-Sequenz: zuerst entstehen gutartige Adnome (Polypen), in deren Kopf sich über die Zeit hin Schleimhautdysplasien entwickeln, aus denen schließlich Krebs entsteht (etwa 60%, s. u.).
Flacher, maligne erscheinender Polyp im Dickdarm
Flacher Polyp mit Zeichen einer bösartigen Entartung (Malignität). In solch einem Fall muss an ein „hereditäres“ (vererbliches) Kolonkarzinom gedacht werden.

In den meisten Fällen entsteht das sporadische Kolonkarzinom

    • unvorhersehbar und
    • erst in höherem Alter oder
    • bei längerer Laufzeit einer chronischen Darmentzündung auf.
  • Kolorektales Karzinom bei chronisch entzündlichen Darmkrankheiten: es scheint nicht über die Adenom-Karzinom-Sequenz zu entstehen, sondern sich direkt aus der ständig entzündlich umbauenden Schleimhaut zu entwickeln. Das Risiko steigt ab dem 8. Jahr jährlich um etwa 1%.

Hereditäres Kolonkarzinom

Etwa 5% der Patienten mit kolorektalem Karzinom haben eine erbliche (hereditäre) Disposition. Es gibt 2 Hauptformen:

  • FAP (familiäre adenomatöse Polyposis), etwa 1%.
  • HNPCC (hereditäres nicht polypöses kolorektales Karzinom, Lynch Syndrom), etwa 2-5%.

Eine familiäre Häufung wird in selteneren Fällen gefunden.  Ihre Veranlagung wird vererbt (hereditäres Karzinom), und es muss bereits in frühem Lebensalter mit einer bösartigen Entartung gerechnet werden.

Kolorektale Karzinome, bei denen bei einem oder mehreren Blutsverwandten ebenfalls Darmkrebs, der nicht zu den HNPCC-Tumoren gehört, vorliegt, und das dem sporadischen Darmkrebs ähnelt (etwa 35%). Diese Entität wird mit dem sporadischen Darmkrebs oft zusammen betrachtet.

Einteilung nach Lokalisation

Rektumkarzinom

Bösartige Neubildungen im Dickdarm unterhalb von 16 cm ab der Anokutanlinie (mit dem starren Rektoskop gemessen). Für die Planung einer Bestrahlung ist die Grenze der peritonealen Umschlagfalte von Bedeutung, die etwa dort verläuft (oberhalb ist die Tumorlokalisation nicht fixiert genug). Dazu siehe hier.

Kolonkarzinom

Bösartige Neubildungen im Dickdarm oberhalb von 16 cm ab der Anokutanlinie (mit dem starren Rektoskop gemessen) (5)Abgrenzung nach Fielding LP et al. J Gastroenterol Hepatol 1991; 6: 325-344

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Entstehung

Entstehung aus Adenomen

Adenom-Karzinom-Sequenz: Karzinome entstehen meist aus adenomatösen Polypen (Typen: tubulär, villös oder tubulovillös). Da sie sich bei etwa 30% älterer Menschen finden, muss angenommen werden, dass weniger als 1% maligne entarten. Die Wahrscheinlichkeit zur Entartung steigt mit der Polypengröße (ca 2% bei > 1,5 cm Durchmesser, bis zu 10% bei bis zu 2,5 cm Durchmesser, über 10% bei > 2,5 cm Durchmesser). Prämaligne und maligne Veränderungen tragen eine Reihe von DNA-Veränderungen (z. B. eine Mutation im K-ras proto-Onkogen oder ein Allel-Verlust beim Tumor-Suppressor-Gen auf dem langen Arm des Chromosoms 5, 5q21, oder auf Chromosom 18q). Damit scheinen eine Onkogen-Aktivierung und ein Allelverlust von Genen, die die Tumorentstehung unterdrücken, an der Entstehung der Adenom-Karzinom-Sequenz beteiligt zu sein. Es wird angenommen, dass Adenome meist bis zu 5 Jahren benötigen, bis sie klinisch auffällig werden.

Risikofaktoren

Als Risikofaktoren für die Entstehung kolorektaler Karzinome werden angesehen:

  • ein hoher Anteil tierischer Fette in der Nahrung. Möglicherweise führt eine vermehrte Zufuhr tierischer Fette zu einer relativen Steigerung des Anaerobieranteils der Kolonflora, die für eine metabolische Umwandlung von Gallensäuren in Karzinogene verantwortlich sein sollen.

Viele Risikofaktoren folgen aus dem Lebensstil (6)Methods Mol Biol. 2009;472:191-215 und sind änderbar!

Eine Übersicht über verschiedene Metaanalysen („Umbrella-Review“) ergibt, dass das Risiko für Darmkrebs um so geringer ist, je mehr an diätetischen Ballaststoffen, Kalzium Yoghourt und je weniger an Alkohol und rotem Fleisch aufgenommen wird. (7)JAMA Netw Open. 2021 Feb 1;4(2):e2037341. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2020.37341. PMID: … Continue reading

Überexpression von COX2

Prostaglandine vermögen wahrscheinlich über autokrine und parakrine Wege, die Zellproliferation und die Angiogenese zu stimulieren und so prokarzinogen zu wirken (8)Cancer Lett. 2004; 215: 1-20. Die Cyclooxygenase 2 (COX-2), die die Prostaglandinsynthese aus Arachidonsäure enzymatisch vermitteln, werden in der entarteten Kolonschleimhaut vermehrt exprimiert. Die fortschreitende Entartung hin zum Karzinom kann offenbar durch COX-2-Hemmer gehemmt werden (9)Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008 Aug;17(8):1858-61.

Überexpression von Myoferlin

Myoferlin ist eine Signalsubstanz der Zellen, die bei vielen Prozessen der Plasmamembran eine Rolle spielt. Bei einer Reihe von Tumoren wird es im Überschuss gebildet. (10) 2018 Aug;37(32):4398-4412. doi: 10.1038/s41388-018-0287-z. Bei manchen von ihnen, so auch beim kolorektalen Karzinom hemmt es den programmierten Zelltod, die Apoptose, einen Mechanismus, sich selbst zu zerstören, was normalerweise davor schützt, dass Krebszellen überleben und zu Tumoren werden. Entartete Darmkrebszellen entkommen diesem Mechanismus: sie  bilden das Molekül Myoferlin im Überschuss, das die Apoptose außer Kraft setzt. Wird Myoferlin experimentell stumm geschaltet, steigt die Apoptoserate und sinkt das Tumorwachstum. Hierin wird ein großes therapeutisches Potenzial gesehen. (11)Oncogenesis. 2019 Mar 8;8(3):21. doi: 10.1038/s41389-019-0130-6.

Prädispositionen

Folgende Erkrankungen und Vorbedingungen prädisponieren zur Entstehung eines kolorektalen Karzinoms :

  • Familiäre adenomatöse Polyposis coli (FAP, seltene familiär auftretende Neigung zu multiplen Kolonpolypen, Untertypen Gardner-Syndrom, Turcot-Syndrom)
  • Lynch Syndrom (hereditary nonpolyposis colon cancer, HNPCC, autosomal dominante Vererbung, frühe Karzinomentstehung, meist mehrere Verwandte betroffen)
  • Colitis ulcerosa (zunehmende karzinomatöse Entartung bei multiplen Rezidiven und langem Verlauf, das Risiko steigt deutlich nach 8-10 Jahren.
  • Spezielle Infektionen in der Anamnese: Streptokokkus-bovis-Septikämie oder -Endokarditis in der Vorgeschichte (Zusammenhang mit dem kolorektalen Karzinom unklar)
  • Zustand nach Ureterosigmoideostomie (Anstieg des Krebsrisikos nach 10 Jahren) Die Latenzzeit bis zum Auftreten eines Karzinoms beträgt durchschnittlich zwischen 20 und 26 Jahren. (12)Dis Colon Rectum. 1999 Dec;42(12):1632-8

Darmkrebs und Schlafmangel

Ein Risikofaktor, der mit der Aggressivität des kolorektalen Karzinoms assoziiert ist, ist Schlafmangel. Darmkrebs verläuft umso aggressiver, je kürzer der tägliche Schlaf ist. Laut einer Studie fand sich bei 4869 Darmkrebsüberlebenden in der Kurzschlafgruppe mit einer Schlaflänge unter 5 Stunden gegenüber der Gruppe mit normaler Schlaflänge von 7-8 Stunden eine um 54% erhöhte Sterberate durch den wieder nachgewachsenen Tumor (RR 1,54). (13)Sleep. 2017 Apr 1;40(4). doi: 10.1093/sleep/zsx010.

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Rotes Fleisch und Darmkrebs

Das Darmkrebsrisiko ist bei Menschen, die viel rotes Fleisch essen, erhöht (14)Int J Cancer. 2005 Feb 20;113(5):829-34, wofür verschiedene Erklärungen herangezogen werden. Auch Lammfleisch ist mit einem erhöhten Darmkrebsrisiko assoziiert, nicht dagegen Geflügel. (15)Int J Cancer. 2016 Jan 15;138(2):293-302. DOI: 10.1002/ijc.29423. Epub 2015 Feb 24. PMID: … Continue reading

Karzinogene und Mutagene: Karzinogene, die in „well-done“-Fleisch der Erhitzung entstehen, verantwortlich gemacht wurden (16)Mutat Res. 2002 Sep 30;506-507:205-14. Beim Kochen und Braten von Fleisch entstehen auch Mutagene als Reaktion von Kreatin, Aminosäuren und Zucker, die an der Entstehung von Krebs beim Menschen beteiligt sind. Einige sind identifiziert worden: HCAs und BaP (17)Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2019 Jan;28(1):99-109.DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-17-1017, sowie PhIP, MeIQx, DiMeIQx und Gesamt-HCA sind mit einem erhöhten Krebsrisiko assoziiert. (18)Front Nutr. 2022 Sep 23;9:962688. doi: 10.3389/fnut.2022.962688

Virushypothese: Die Beobachtung, dass es vor allem der Verzehr von nicht durchgebratenem Rindfleisch ist, welcher das Risiko für Darmkrebs erhöht, führt zur neuen Hypothese, dass nicht Kanzerogene allein, sondern möglicherweise mit Rindfleisch assoziierte Viren an der Entstehung von Darmkrebs beteiligt sind. Dafür spricht eine geographische Assoziation von Verzehr nicht durchgebratenen Rindfleischs mit der Inzidenz von Darmkrebs. (19)Int J Cancer. 2012 Jun 1;130(11):2475-83. doi: 10.1002/ijc.27413.

Sialinsäurehypothese: Eine neuere Hypothese besagt, dass eine nicht im Menschen vorkommende Sialinsäure (die N-Glycolylneuraminsäure, Neu5Gc) aus rotem Fleisch in das menschliche Gewebe eingebaut wird und dort als „Xenoautoantigen“ wirkt, welches die Bildung entzündungsauslösender Antikörper auslöst. (20)Mol Aspects Med. 2016 Oct;51:16-30. DOI: 10.1016/j.mam.2016.07.002

Dysbiosehypothese: Rotes Fleisch verändert die bakterielle Zusammensetzung im Dickdarm (Darmmikrobiom). Dies führt zu Stoffwechselprodukten, die über verschiedene Mechanismen, wie oxidativen Stress und DNA-Schäden, das Darmkrebsrisiko erhöhen. (21)J Carcinog Mutagen. 2022;13(3):1000385


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Diagnostik des kolorektalen Karzinoms

Nur etwa 1/3 der Kolonkarzinome sind bei ihrer Entdeckung heilbar; eine Früherkennung bleibt vorrangig anzustreben, besser sogar noch eine Vermeidung durch Erkennung von Polypen, die als Vorstufen gelten.

Ein kolorektales Karzinom wird meist entdeckt bei der Diagnostik von

  • Stuhlunregelmäßigkeiten (s. u.) über einen längeren Zeitraum,
  • positivem FOBT: zufällig positiven Befunden bei Screening-Bluttests im Stuhl (Guajak-Probe, immunologischer Test) oder eines Tests auf dimere Pyruvatkinase M2 (M2-PK)
  • erhöhtem faekalen Calprotectin: empfindlicher als herkömmlicher FOBT,

Die Untersuchungen zur Verifizierung des kolorektalen Karzinoms und seines Stadiums beinhalten eine Koloskopie, Laborwerte inklusive Tumormarker und bildgebende Verfahren.

Laboruntersuchungen

Die Laborwerte können normal sein. Beim in die Leber metastasierten Tumor finden sich in fortgeschrittenem Stadium erhöhte Leberwerte.

Tumormarker

  • Als Tumormarker für das kolorektale Karzinom können CA 19-9 und CEA verwendet werden. Sie dienen zur Verlaufskontrolle, nicht zur Tumorsuche.
  • Eine PCR zur Bestimmung der Hypermethylierung von SEPT9 aus einer Blutprobe detektierte in einer Studie 120 von 252 kolorektalen Karzinomen (48%) und war in 7 von 102 Kontrollen falsch positiv (7%). Positive Befunde bei anderen Karzinomen waren mit 11/96 gering (22)PLoS One. 2008;3(11):e3759.. In einer anderen Studie wurde eine Sensitivität von 72% und eine Spezifität von 93% gefunden (23)Clin Chem. 2009 Jul;55(7):1337-46. Die SEP9-Analyse im Blut scheint sich daher zur Screening-Untersuchung auf Darmkrebs zu eignen.

Liquid Biopsie

Heute wird zunehmend eine „liquid biopsie“ als Screeningmethode eingesetzt. Biomarker im Blut lassen sich leicht bestimmen und haben sich als Diagnostika von hohem prognostischen Wert erwiesen (24) 2017;2017:2195361. doi: 10.1155/2017/2195361..

Eine abnormale DNA-Methylierung findet sich beim kolorektalen Karzinom häufig und kann als zirkulierender DNA-Biomarker zur Entdeckung von Darmkrebs dienen (25) 2017 Apr 15;9(4):142-152. doi: 10.4251/wjgo.v9.i4.142..

Koloskopie

Die entscheidende diagnostische Maßnahme ist die Koloskopie (Darmspiegelung) mit Gewinnung von Gewebeproben für mikroskopische Untersuchungen (siehe auch Vorsorgekoloskopie).

Semizirkuläres blutendes Sigmakarzinom
Sigmakarzinom, blutend, semizirkulär wachsend. Die Dickdarmspiegelung (Koloskopie) wurde durchgeführt, um die Ursache von Blutauflagerungen auf dem Stuhl zu diagnostizieren.

Bei Erstfeststellung eines kolorektalen Karzinoms bestehen bereits in 20-40% Metastasen: diese Rate kann durch eine Vorsorgekoloskopie deutlich gesenkt werden! Bei ihr können nicht nur Tumoren so frühzeitig entdeckt werden, dass eine chirurgische Heilung möglich ist, sonder vor allem auch schon Polypen, die als Vorstadien anzusehen sind und prophylaktisch entfernt werden sollten.

Weniger als 5% der adenomatösen Polypen bewirken einen positiven Hämoccult-Test; der FOBT ist daher zur Früherkennung im Stadium kleiner Polypen nicht geeignet. Ist er aber positiv, zeigt die Endoskopie bereits in deutlich höherem Prozentsatz ein malignes Geschehen auf als bei einer Vorsorgekoloskopie in festgelegten Abständen ohne Anlass durch einen positiven FOBT (siehe hier).

Auch wenn es viele andere Ursachen für einen positiven FOBT gibt (inkl. Nasen- oder Zahnfleischbluten), so ist eine Spiegelung unbedingt anzuraten. Liegt ein blutender Polypen vor, so ist er häufig bereits etwas größer, d. h. keine „Polypenknospe“ mehr und oft schon über 1 cm im Durchmesser. In der Regel wird er mit einer Schlinge abgetragen und histologisch untersucht. Ist er nicht in gleicher Sitzung abtragbar, werden i.d.R. Gewebeproben entnommen. Liegt Malignität vor, muss über eine lokale endoskopische Entfernung in zweiter Sitzung oder eine Operation entschieden werden.

Ab dem 50. Lebensjahr wird eine Vorsorgekoloskopie empfohlen, da ab diesem Alter das Risiko von „sporadischem“ Darmkrebs steigt. (26)Liebermann DA et al. NEJM 2000 343: 162-168

Vorsorgekoloskopie: In Deutschland bezahlen die Krankenkassen eine Vorsorgekoloskopie i. d. R. ab dem 55. Lebensjahr mit einer Wiederholung alle 10 Jahre; die Fachgesellschaften raten (bei nicht erhöhtem Risiko) bereits ab 50 J zur Vorsorgekoloskopie. Patienten mit besonderer familiärer Krebsbelastung müssen früher und häufiger kontrolliert werden (siehe bei HNPCC und FAP).

Bei Nachweis eines kolorektalen Karzinoms folgt ein Staging, das eine Abdominalsonographie, ein Computertomogramm des Abdomens, eine Röntgenuntersuchung des Thorax und ggf. eine gynäkologische und urologische Untersuchung beinhaltet.

Entsprechend einer Kosten-Effektivitätsanalyse in den USA ist die hohe Koloskopie alle 10 Jahre bezüglich gewonnener Lebensjahre durch Krebserkennung effektiver als die Untersuchung des Stuhls auf okkultes Blut jedes Jahr oder eine Sigmoideoskopie alle 5 oder 10 Jahre. (27)A. Sonnenberg et al. Ann Intern Med 2000; 133: 573-584

Nachweis von okkultem Blut im Stuhl

Die Untersuchung auf okkultes Blut im Stuhl: ist i.d.R. alle 2 Jahre abrechnungsfähig. Da sich die Bestimmungen ändern können, sollte man im Zweifelsfall bei der Krankenkasse nachfragen. Mit der Kombination eines Tests auf verborgenes Blut im Stuhl und einer Sigmoideoskopie kann eine fortgeschrittene Neoplasie (definiert als ein Läsion größer als 1 cm, eine tubulöse oder villöse Struktur histologisch oder eine hochgradige Dysplasie bzw. karzinomatöse Entartung) in etwa 1/4 der Fälle übersehen werden (28)NEJM 2001; 345; 555-560. Es sollte daher immer eine vollständige Koloskopie erfolgen.

Histologie der Darmschleimhaut

Die Histologie einer aus einem suspekten Bereich der Darmschleimhaut während einer Spiegelung entnommenen Gewebeprobe ergibt, ob es sich um Darmkrebs handelt oder eine Vorstufe, beispielsweise um einen Polypen mit geringgradiger, mittelgradiger oder hochgradiger Dysplasie. Der Dysplasiegrad bestimmt das weitere Vorgehen bei der Überwachung nach Polypektomie.

Nachsorgeuntersuchungen

Nach Therapie eines kolorektalen Karzinoms werden regelmäßige Koloskopien, die Abdomensonographie, das Computertomogramm des Abdomens und Kontrollen eines Tumormarkers (des carcinoembryonalen Antigens (CEA) oder / und CA 19-9) durchgeführt. Die Positronenemissionstomographie (PET) ist recht sensitiv bezüglich der glukosemetabolisierenden Aktivität des Tumors oder seiner Metastasen und kann zur Metastasensuche und ebenfalls zur Verlaufskontrolle eingesetzt werden. (29)Cancer J. 2004; 10: 243-50

Symptomatik

In den Frühstadien findet sich meist keine wesentliche Symptomatik. Erstes Zeichen kann eine Blutspur im oder auf dem Stuhl sein (Differentialdiagnosen siehe unter Gastrointestinale Blutung). Später kann es zu ungewöhnlicher Obstipation, Wechsel von Durchfall und Verstopfung, bleistiftdünnem Stuhl oder krampfartigen Bauchbeschwerden im Kolonrahmen kommen.

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Stadieneinteilung

Die Klassifikation nach Dukes wurde durch die TNM-Klassifikation abgelöst, wird jedoch immer noch vielfach verwendet.

Die UICC-Stadien (Union Internationale Contre le Cancer) richten sich nach der TNM-Klassifikation:
(I: T1-2, N0, M0; IIA: T3, N0, M0; IIB: T4, N0, M0; IIIA: T1-2, N1, M0; IIIB: T3-4, N1, M0; IIIC: T3-4, N2, M0; IV: Tx, Nx, M1). Ein Stadium 0 ist ein Carcinoma in situ (nur im Epithel gelegen, ohne Überschreitung der Basalmembran, ohne Lymphangioinvasion / Angioinvasion, durch Polypektomie bzw. Mukosektomie komplett entfernbar)

DukesTNMBefall5-Jahresüberleben
AT1N0M0Krebs geht nicht über die Mukosa und Submukosa hinaus> 90%
B1T2N0M0Krebszellen infiltrieren auch die Muscularisca 85%
B2T3N0M0Krebszellen erreichen und infiltrieren die Serosa70-80%
CTxN1M0Regionale Lymphknoten befallen35-65%
DTxNxM1Organmetastasen (meist Leber)ca 5%

Dukes A

= Stadium I: T1-2 (ohne bzw. mit Befall der Muscularis), N0, M0

kein Lymphknotenbefall, keine Organmetastasen.

Therapieziel: Heilung. Die Operation führt zu vollständiger Heilung in etwa 95% (5-Jahresüberlebensrate). Keine weitere Tumortherapie. Kontrollen.

Dukes B

= Stadium II: T 3-4 (alle Wandschichten befallen), N0, M0

Alle Darmwandschichten befallen, Lymphknotenbefall nicht nachweisbar, keine Organmetastasen.

Therapieziel: Heilung bzw. Langzeitüberleben

Die Therapie für Rektum- und Kolonkarzinom ist in diesem Stadium unterschiedlich :

  • Beim Rektumkarzinom: Operation + adjuvante Radiochemotherapie mit 5-Jahresüberlebensrate von 85%, Beginn 4-6 Wochen nach der Op.. Bei großem Tumor ggf. neoadjuvante Radiochemotherapie (bereits vor der Op.).
  • Beim Kolonkarzinom: keine routinemäßige adjuvante Chemotherapie, sie ist aber möglich und sollte im Einzelfall zwischen Arzt und Patient besprochen werden.

Dukes C

= Stadium III: T1-4, N1-2, M0

5-Jahresüberlebensrate 53%

Therapieziel. Langzeitüberleben durch radikale R0-Resektion (chirurgische Heilung) :

  • Rektumkarzinom: Op und zusätzlich neoadjuvante Radiochemotherapie sinnvoll, um den Tumor zu verkleinern, damit der Schließmuskel erhalten werden und ein Anus präter vermieden werden kann.
  • Kolonkarzinom: Op und zusätzlich Chemotherapie. Rezidivrate >50%, daher regelmäßige Nachkontrollen erforderlich.

Dukes D

= Stadium IV: T1-4, N0-2, M1

5-Jahresüberlebensrate 8%

Organmetastasen: 75% Leber, 15% Lunge.

Therapieziel: Verbesserung der Lebensqualität und Lebensverlängerung.

  1. Tumorresektion, Metastasenchirurgie (Lymphknoten, Leber, Lungen).
  2. Chemotherapie, ggf. Radiochemotherapie (Rektum), ggf. lokale Chemotherapie, Chemoembolisation, Lasertherapie, Radiofrequenzablation.

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Therapie des kolorektalen Karzinoms

Die Behandlung des kolorektalen Karzinoms ist nicht einheitlich.

Zustand nach Operation eines Rektumkarzinoms.
Zustand nach erfolgreicher Operation eines oberen Rektumkarzinoms. Es konnte vollständig entfernt und die beiden Darmenden wieder verbunden werden. An der ringförmigen Narbe erkennt man noch eine verbliebene Metallklammer, die keine Symptome bereitet.

Zur Therapie des Kolonkarzinoms (oberhalb 15 cm, bis dorthin wird ein Karzinom als Rektumkarzinom eingeordnet) kommen folgende Optionen in Betracht:

  • Chirurgische Resektion und vollständige Entfernung der Lymphknoten im Abflussgebiet der Lymphe, Operation solitärer Leber- und Lungenmetastasen.
  • Lokale Therapie von Metastasen (besonders in der Leber: z. B: Chemoembolisation, Radiofrequenzablation, SIRT)
  • Minimal invasive Therapie, endoskopische Therapie von Frühkarzinomen (30)Internist 2003; 44: 302-310
  • Chemotherapie in der Regel als Kombinationstherapie verschiedener Medikamente, bei denen 5-Fluorouracil (5-FU) und Folinsäure häufig beteiligt sind.

Zur Therapie des Rektumkarzinoms wird eine neoadjuvante und adjuvante Strahlentherapie als wirksame Möglichkeit in das Behandlungskonzept eingebunden (siehe hier).

Wahl der Therapie

Welche der Therapieoptionen im Einzelfall in Betracht kommt, ist unter der Beschreibung der einzelnen Stadien (siehe oben unter Stadieneinteilung) ausgeführt.

Siehe dazu auch unter Therapie des kolorektalen Karzinoms.

Adjuvante und neoadjuvante Chemotherapie

Adjuvante Chemotherapie: helfende Chemotherapie. Sie wird in Fällen, in denen der Tumor durch eine Operation nicht sicher entfernt werden kann, postoperativ durchgeführt, z. B. beim Kolon-Ca ab Stadium III oder beim Rektum-Ca ab Stadium II. Sie erhöht statistisch das Langzeitüberleben.

Neoadjuvante Chemotherapie: bereits vor einer geplanten Operation einsetzende Radio-/Chemotherapie; sie dient der Verkleinerung des Tumors und führt in machen Fällen auch bei primär nicht operablen Fällen zu einer Operabilität.

Medikamente für die Chemotherapie:

In der Chemotherapie des nicht resektablen metastasierenden Kolonkarzinoms (mCRC) haben sich neue Perspektiven ergeben.

Ein wichtiges Standardregime besteht aus der Kombination von Folinsäure, Fluorouracil und Oxaliplatin (abgekürzt: FOLFOX); ein anderes besteht aus Folinsäure, Fluorouracil und Irinotecan (abgekürzt: FOLFIRI). Zudem haben Angiogenesehemmer wie Bevacizumab einen festen Platz im Behandlungsregime bekommen.

Die Erstlinientherapie des kolorektalen Karzinoms besteht aus einer Kombination von z.B. Oxaliplatin oder Irinotecan mit 5-FU/Folinsäure. Beide Kombinationen sind etwa gleich wirksam. Welche genommen werden sollte, richtet sich u. a. nach den Nebenwirkungen.

Bei mangelhaftem Erfolg einer Standard-Chemotherapie und fortgeschrittenem metastasierendem Kolonkarzinoms kommen Multikinase-Inhibitoren ins Blickfeld; so vermag beispielsweise Regorafenib (Stivarga®) das progresionsfreie Überleben zu verlängern. Dasselbe gilt für Cetuximab. Die Tendenz geht dahin, bei KRAS-Wildtyp (Abwesenheit einer KRAS-Mutation) und nicht resektablem mCRC die Chemotherapie mit einer Anti-EGFR-Therapie (z. B. mit Cetuximab) bereits in der Erstlinientherapie zu kombinieren.

Mehr zur medikamentösen Therapie des Kolonkarzinoms siehe hier.

Neue Entwicklungen

Myoferlin ist eine körpereigene Signalsubstanz, die den programmierten Zelltod (Apoptose) von Darmkrebszellen hemmt. Sie wird in ihnen vermehrt gebildet und fördert die Tumorbildung (s. o.). Eine experimentelle Stummschaltung von Myoferlin steigert ganz entsprechend die Selbstzerstörung der Tumorzellen und hemmt das Tumorwachstum. Es wird angenommen, dass hierin ein hohes therapeutisches Potenzial liegt. (31)Oncogenesis. 2019 Mar 8;8(3):21. doi: 10.1038/s41389-019-0130-6.

Trifluridine–Tipiracil (FTD–TPI) ist eine Medikamentenkombination die bei austherapierten Fällen zu einer Lebensverlängerung führt. Trifluridin stört die DNA-Bildung und führt zum Zelltod. Tipiracil erhöht die Wirkung von Trifluridin (durch Hemmung der Thymidinphosphorylase, TPase). Wenn zusätzlich der Angiogenesehemmer Bevacizumab hinzugegeben wird, verlängert sich das Überleben von Patienten, die nicht mehr auf bisherige Chemotherapie ansprechen, weiter. In einer Studie lag das Gesamtüberleben unter der neuen Kombination bei durchschnittlich 10,8 (vs. 7,5) Monaten und das progressionsfreie Überleben bei 5,6 (vs. 2,4) Monaten. (32)N Engl J Med. 2023 May 4;388(18):1657-1667. DOI: 10.1056/NEJMoa2214963.

Nachsorge

Die Nachsorge wir entsprechend der Interdisziplinäre Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft und ihrer Arbeitsgemeinschaften, der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie und der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (jeweils aktuelles Update)durchgeführt.

  • Röntgen des Thorax: Jahr 1,2,3,5
  • Koloskopie: nach 3 Monaten, nach 2 und 5 Jahren (wird vielfach jährlich durchgeführt), nach 5 Jahren alle 3 Jahre (nach individuell eingeschätztem Risiko auch häufiger)
  • CT-Abdomen befundorientiert (bei unklarem Sonographiebefund, bei CEA-Anstieg, wird vielfach jährlich oder alle 2 Jahre durchgeführt)

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Vorbeugung

Eine Umstellung der Lebensgewohnheiten hat für die Vorbeugung des kolorektalen Karzinoms eine besondere Bedeutung. Gesunde Lebensweise (Rauchen vermeiden), gesunde Ernährung (ballaststoffreich, s.o.), Patienten mit Colitis ulcerosa können ihr Risiko durch UDCA senken (33)Gastroenterology 2003; 124: 889-893. Eine Osteoporoseprophylaxe mit Vitamin D und Kalzium vermag offenbar auch das Polypenrisiko zu senken (s.o.). Die Einnahme von ASS und NSAID scheint ebenfalls mit einem verminderten Risiko von Polypen und Karzinomen einher zugehen. (34)Review: Cancer Lett. 2004; 215: 1-20

Ernährung

Beeinflussung des Mikrobioms: Stoffwechselprodukte bestimmter Bakterienarten fördern die Entstehung von Darmkrebs. Unter besonderer Beachtung stehen sulfidogene Bakterien wie Bilophila wadsworthia, sowie Streptococcus bovis, Helicobacter pylori, Bacteroides fragilis und Clostridium septicum. (35). 2018 Aug; 9(4): 769–777. doi:  10.21037/jgo.2018.04.07

Zu Stabilisierung einer „normalen, gesunden“ Darmflora sollte auf Folgendes geachtet werden:

Ketogene Diät

Ketogene Diät ist kohlenhydratarme Kost. Sie bewirkt eine Zunahme von Stoffwechselprodukten aus dem Fettabbau, so vor allem BHB (Beta-Hydroxybuttersäure). Sie hemmt die Vermehrung derjenigen Zellen, aus denen sich die Schleimhaut des Dickdarms regeneriert. Dies geschieht über einen speziellen Erkennungsmechanismus an der Zelloberfläche (Hcar2), über den im Zellkern ein bestimmtes Gen an- und abgeschaltet wird (Transkriptionsregulation von Hopx). Über diesen Mechanismus wirkt ketogene Diät vermutlich präventiv bezüglich des Kolonkarzinoms. (36)Gastroenterology. 2022 Sep;163(3):776-777. doi: 10.1053/j.gastro.2022.06.046. An dieser Stelle hofft man, therapeutisch ansetzen zu können – ähnlich wie es die ketogene Diät tut. Es eröffnet sich hierdurch eine neue Möglichkeit einer Vorsorge und Behandlung. (37)Nature. 2022 Apr 27. DOI: 10.1038/s41586-022-04649-6

Gewichtsabnahme

Übergewicht ist mit einem erhöhten Darmkrebs-Risiko assoziiert. (38) 2014 May 14;20(18):5177-90. doi: 10.3748/wjg.v20.i18.5177. (39)Biosci Rep. 2017 Dec 12;37(6):BSR20170945. DOI: 10.1042/BSR20170945. Zur gewollten Gewichtsabnahme Übergewichtiger wird die Kombination aus Kalorienrestriktion und moderater körperlicher Bewegung für 30 – 45 Minuten an 3 – 5 Tagen in der Woche empfohlen. Zur Vermeidung einer neuerlichen Gewichtszunahme von früher Übergewichtigen oder Adipösen wird eine 60 – 90 minütige mäßige körperliche Aktivität empfohlen. (40)Obes Rev. 2003 May;4(2):101-14 DOI: 10.1046/j.1467-789x.2003.00101.x Um einen unerwünschten Rebound (erneute Gewichtsabnahme nach Kalorienrestriktion) zu verhindern, sollen probiotische Mikrobiota (speziell Parabacteroides distasonis) helfen. (41) Nat Commun 13, 2060 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-29589-7

Mehr dazu siehe hier.

Vorsorgekoloskopie

Vorsorgeuntersuchungen werden von den Kassen für Männer ab 50 Jahren und für Frauen ab dem vollendeten 55 Lebensjahr propagiert. Etwa 10% der Darmkrebsfälle entstehen vor dem 50sten Lebensjahr. In dieser Gruppe finden sich vor allem Menschen mit familiärer Darmkrebs-Belastung oder anderen Prädispositionen wie Colitis ulcerosa oder einer Polyposis. In diesen Fällen sollte individuell früher mit der Vorsorge begonnen werden.

Vorsorgekoloskopien zur Verhinderung oder Früherkennung des kolorektalen Karzinoms sollten durchgeführt werden

  • bei Männern ab dem vollendeten 50. Lebensjahr und bei Frauen ab dem 55. Lebensjahr, wenn keine genetische bzw. familiäre Belastung vorliegt,
  • drei und 5 Jahre nach Entfernung eines gutartigen Darmpolypen,
  • nach unauffälliger Koloskopie nach 10 Jahren erneut,
  • bei Symptomen, die bei einem Prozess im Rektum oder Kolon auftreten können (z. B. bleistiftdünne Stühle, Blutabgang, Krämpfe im unteren Bauchraum, unerklärliche Gewichtsabnahme, wechselnde Stuhlbeschaffenheiten),
  • bei genetischer Prädisposition für Darmkrebs bei HNPCC und FAP sehr viel früher und häufiger (siehe dort).

Beispiel Regelung in den USA

Die USPSTF (US Preventive Services Task Force) empfiehlt ein Screening auf Darmkrebs bei allen Erwachsenen im Alter von 50 bis 75 Jahren. (Eine Empfehlung) Eine schwächere Empfehlung gilt für die Altersgruppe von 45 bis 49 Jahren. (B-Empfehlung). Die USPSTF empfiehlt eine Untersuchung auf Darmkrebs bei Erwachsenen im Alter von 76 bis 85 Jahren.  (42)JAMA. 2021 May 18;325(19):1965-1977. DOI: 10.1001/jama.2021.6238

Befunde bei Vorsorgekoloskopien

Derzeit wird die Vorsorgekoloskopie noch viel zu wenig genutzt (ca. nur 1,5% der Zielgruppe). In einer Zusammenstellung von 245000 Untersuchungen wurden in etwa 26% der Untersuchten eine kolorektale Läsion gefunden; bei 1,3% waren Karzinome festgestellt worden! Die Komplikationshäufigkeit der Koloskopie lag weit unter 1% (0,22% Blutungen, 0,03% Darmperforationen, 0,06% kardiorespiratorische Komplikationen. (43)Dtsch Arztebl 2008; 105: 434-440
Siehe auch unter Koloskopie.

Sekundärprophylaxe nach Darmkrebsbehandlung

Durch eine Umstellung der Lebensgewohnheiten kann ein Wiederauftreten von Darmkrebs (kolorektales Karzinom, CRC) verzögert oder verhindert werden. Eine Auswertung von Studien dazu besagt: (44) 2017;13(5):370-401. doi: 10.1007/s11888-017-0386-1

  • Erhöhte körperliche Inaktivität, Rauchen und Untergewicht nach CRC-Diagnose bedeuten eine schlechtere Prognose. 
  • Diäten mit hohem Konsum von Zucker (inkl. gesüßte Getränke) verschlechtern das Überleben.
  • Die Aufnahme von rotem Fleisch oder Alkohol scheint sich bei CRC-Patienten nicht auf das Überleben auszuwirken.
  • Übergewicht und Adipositas scheint die Prognose nach Diagnosestellung eines CRC nicht sicher zu beeinflussen.

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Verweise

Patienteninfos

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Literatur

Literatur
1Angaben zur Darmkrebsstatistik des RKI 2017
2Broschüre Krebs in Deutschland 2015/2016 des RKI
3Epidemiologische Bulletin des RKI Nr. 6 vom 9.2.2015
4JAMA. 2021 May 18;325(19):1965-1977. doi: 10.1001/jama.2021.6238
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6Methods Mol Biol. 2009;472:191-215
7JAMA Netw Open. 2021 Feb 1;4(2):e2037341. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2020.37341. PMID: 33591366; PMCID: PMC7887658.
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10 2018 Aug;37(32):4398-4412. doi: 10.1038/s41388-018-0287-z.
11Oncogenesis. 2019 Mar 8;8(3):21. doi: 10.1038/s41389-019-0130-6.
12Dis Colon Rectum. 1999 Dec;42(12):1632-8
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14Int J Cancer. 2005 Feb 20;113(5):829-34
15Int J Cancer. 2016 Jan 15;138(2):293-302. DOI: 10.1002/ijc.29423. Epub 2015 Feb 24. PMID: 25583132.
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