Colitis ulcerosa

Die Colitis ulcerosa ist eine chronisch entzündliche Erkrankung des Dickdarms mit der Tendenz zu einem schubweisen Verlauf und zu Komplikationen. Die Krankheit kann Fernwirkungen auf viele Organe und funktionelle Systeme des Körpers ausüben (extraintestinale Manifestationen) und ist für die Betroffenen außerordentlich belastend.


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Das Wichtigste

Kurzgefasst
Endoskopisches Bild eine akut entzündeten Darmschleimhaut mit Schleimschlieren

Die Colitis ulcerosa ist eine chronische entzündliche Darmkrankheit, die

  • sich auf das Kolon und dort auf die Schleimhaut (Mukosa) beschränkt,
  • meist bereits im Jugend- oder jungen Erwachsenenalter beginnt,
  • schubweise fortschreitend (progredient) verläuft,
  • klinisch durch schleimige und häufig blutige Durchfälle (Diarrhö) gekennzeichnet ist und
  • vielfach Krankheitsmitbeteiligungen außerhalb des Darms (extraintestinale Manifestationen, z. B. an Gelenken, Haut, Augen und Leber) aufweist.

Verlauf:

Die Verläufe sind im Schweregrad individuell sehr unterschiedlich. Es gibt

  • schleichende Verläufe mit leichten und seltenen Schüben, die anfangs von einer Colitis im Sinne eines Morbus Crohn sogar schwierig zu differenzieren sind (Colitis indeterminata),
  • von Beginn an heftig ausfallende Darmentzündungen mit häufigen Schüben und blutigen Durchfällen und
  • alle möglichen Verläufe dazwischen ohne oder mit verschiedenen extraintestinalen Manifestationen.

Bei leichten Verläufen ist die Darmentzündung meist nahe am Darmausgang gelegen (Proctitis ulcerosa), bei schweren dehnen sie sich oft (nicht immer) immer weiter nach oben (proximal) und schließlich auf den gesamten Dickdarm aus.

Schwere Schübe können einen hohen Blutverlust mit transfusionsbedürftiger Anämie hervorrufen. Auch gehen sie gelegentlich mit bakteriellen und viralen Begleitinfektionen einher, die eine Therapie oft schwierig machen, vor allem, wenn sie nicht rechtzeitig erkannt werden. Das sich daraus entwickelnde “toxische Megakolon” hat eine hohe Mortalität (Sterberate).

Diagnostik:

anlass für eine Diagnostik ist meist die Angabe dünner, schleimiger und/oder blutiger Stühle. Der Nachweis einer Dickdarmentzündung (Kolitits) sowie ihrer Ausdehnung erfolgt durch Darmspiegelung und Untersuchung von Gewebeproben (Histologie).

Symptome an anderen Stellen des Körpers (Gelenkbeschwerden, Erhöhung von Leberwerten, Hautentzündungen, Augenentzündungen) können als “extraintestinale Manifestationen” der Colitis ulcerosa gedeutet werden. → Mehr zur Diagnostik siehe hier.

Therapie:

Die Behandlung richtet sich nach dem Schweregrad und beinhaltet antientzündlich wirkende Medikamente und diätetische Maßnahmen.

Primär stützt sich die Behandlung auf Mesalazin, bei mittelschweren und schweren Verläufen zudem auf Glukokortikoide (Kortisonpräparate) und Azathioprin. Biologika (wie Infliximab oder Adalimumab)  werden bei mittelschweren und schweren und steroidrefraktären Verläufen und Komplikationen eingesetzt. Diätetische Maßnahmen sind günstig. Enzymhemmer wie Tofacitinib scheinen eine neue Therapieoption darzustellen. → Mehr zur Therapie siehe hier.

Verlaufskontrollen:

Die Therapiekontrolle erfolgt durch anamnestische Erfragung der Zahl der Stühle und der Stuhlbeschaffenheit, über die Darmsonographie sowie über Laborkontrollen (vor allem Entzündungsmarker inkl. fekalem Calprotectin, Anämiediagnostik) und die Kontrolle extraintestinaler Manifestationen. Endoskopische Kontrollen können dadurch auf das Nötigste reduziert werden.

Bei Verläufen mit chronisch rezidivierenden Entzündungen steigt nach 10-15 Jahren das Darmkrebsrisiko. Ab dann sollten in regelmäßige Abständen (z. B. jährlich) Vorsorgekoloskopien durchgeführt werden.

→ Patienteninfos zur Colitis ulcerosa siehe hier.
Colitis ulcerosa in Bildern


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Epidemiologie

Inzidenz: Es wird mit etwa 5-10 Neuerkrankungen pro Jahr und 100.000 Einwohner gerechnet.

Prävalenz: In der westlichen Welt finden sich um 200 Erkrankungen pro 100000 Einwohner. [1]

Zunahme der Häufigkeit: Die Häufigkeit nimmt weltweit zu, was auf die Ausbreitung westlichen Lebensstils (mit Einfluss von Rauchen, minderer Hygiene, Mikroorganismen, Appendectomie, Medikamenten Ernährung, Stress), insbesondere auf die Verbreitung westlicher Ernährung (auch in Entwicklungsländern) zurückgeführt wird. 1) 2015 Dec 15;8(12):22529-42 2) 2018 Dec 23;390(10114):2769-2778. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32448-0

Geschlechtsverteilung: Männer und Frauen sind etwa gleich häufig betroffen.

Erstmanifestationsalter: Es liegt meist zwischen 20 und 40 Jahren, zweiter kleiner Gipfel existiert jenseits 60 Jahren.

Unterschiede ethnischer Gruppen: Weiße erkranken häufiger als Schwarze, was mit der “westlichen Ernährung” zusammenhängen kann. Da sie in den afrikanischen Ländern zunimmt, steigt auch dort die Inzidenz.

Entstehung

Die Colitis ulcerosa ist wie auch der Morbus Crohn eine autoentzündliche Erkrankung und tritt familiär gehäuft auf. Es wird angenommen, dass die übersteigerte entzündliche Reaktion der Schleimhaut des Dickdarms durch eine veränderte Wechselwirkung der Kolonschleimhaut mit den Bakterien des Darms, dem Mikrobiom, zustande kommt [2]. Die natürliche Toleranz gegenüber der normalen Darmflora ist durchbrochen; Bakterien dringen in die Schleimhaut ein und entlassen dort Toxine (Giftstoffe), die im Körper Entzündungsreaktionen hervorrufen. Als Ausdruck des Abwehrkampfs finden sich Entzündungsvermittler (Mediatorstoffe) und Antikörper gegen bakterielle Antigene im Blut.

Genetische Prädisposition: Die Untersuchungen zur genetischen Grundlage haben den Fokus auf Chromosom 6p21 gelenkt [3]. Es wurden Veränderung von Genen gefunden, die die Schleimhautbarriere für Bakterien aufrechterhalten (ECM1, CDH1, HNF4? und laminin B1) und die für die Leukozytenwanderung in Entzündungsgebiete verantwortlich sind. Im Gegensatz zum Morbus Crohn spielt eine Veränderung der NOD2-geregelten Autophagie bei der Colitis ulcerosa keine Rolle.

Inzwischen zeigen genomweite Assoziationsstudien eine Assoziation von mehr als 200 Loci mit einer IBD-Susceptibilität (Empfänglichkeit für entzündliche Darmkrankheiten) auf. Die Aktivität der Suszeptibilitätsgene wird durch epigenetische Mechanismen reguliert, die wiederum von Faktoren des Lebensstils und Umweltfaktoren abhängen. 3)PLoS ONE 13(3): e0194036. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0194036 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0194036 Die Vielfalt der möglichen genetischen Prädispositionen erklärt vermutlich die verschiedenen Verlaufsformen der Colitis ulcerosa.

Veränderungen in Signalwegen: Bei der Colitis ulcerosa finden sich auch genetische Veränderungen des Interleukin-23-Signalwegs, die zur Assoziation mit einer Psoriasis und einer ankylosierenden Spondylitis (Morbus Bechterew) prädisponieren [4].

Eine Veränderung im Interleukin-10 (IL10) Signalweg scheint von zentraler Bedeutung für die Entzündungsbereitschaft zu sein, und das erhöhte Risiko für Darmkrebs scheint mit E-Cadherin zusammenzuhängen [5] [6].

Der Transkrptionsfaktor NF–kappaB p65 ist bei der Colitis hochreguliert [7]. Curcumin unterdrückt die Bildung von NF–kappaB und senkt die entzündliche Aktivität in der Darmschleimhaut ebenso wie Sulfasalazin deutlich [8]. Es wird angenommen, dass eine inadäquate Überproduktion dieses Faktors bei der Entwicklung der Chronizität des Colitis eine Rolle spielt, und dass eine medikamentöse Unterdrückung seiner Aktivität ein therapeutisches Ziel sein könnte.

Entzündungsmediatoren: Bei der Auslösung der Entzündung sind folgende Mediatorstoffe von Bedeutung; insbesondere sind es  Interleukine (proinflammatorische und inhibitorische IL), Prostaglandine mit Thromboxan und Leukotriene.

Einfluss der Ernährung

Der Einfluss der Ernährung auf die bakterielle Zusammensetzung (Mikrobiom) des Darms wird zunehmend erforscht. Es wird angenommen, dass eine geeignete Zusammensetzung der Nahrung zu einer günstigen Beeinflussung des Mikrobioms, der Schleimhautabwehr und des Immunsystems führt (s.u.). 4) 2014 Nov 14;20(42):15657-63. doi: 10.3748/wjg.v20.i42.15657. 5) 2017 Nov 28;8:1674. doi: 10.3389/fimmu.2017.01674. eCollection 2017.

Einfluss der Darmflora

Die Darmflora hat sich mit dem Menschen in einer Koevolution mitentwickelt. Im gesunden Zustand besteht ein Gleichgewicht zwischen Abwehr und Toleranz gegenüber den Bakterien.

Eine Immunschwäche führt damit unweigerlich zu einer erhöhten Entzündungsbereitschaft. Überwiegen die aggressiven Angriffe, so kommt es zu einer Schleimhautzerstörung und bakteriellen Invasion. Und diese perpetuiert nun leicht. Die Entzündung bewirkt wiederum eine Veränderung des Milieus im Darm und der Schleimhaut, die es pathogenen Keimen (Krankheitserregern) erlaubt hochzukommen und den Entzündungprozess weiter anzuheizen.

Wenn die Schleimhaut aus einem beliebigen Grund geschädigt wird, so ist bei einer entsprechenden Veranlagung (siehe zur genetischen Prädisposition oben) das Risiko einer fortdauernden Entzündung erhöht.

So kommt es, dass in der Folge einer ansonsten “harmlosen” Durchfallerkrankung ein erhöhtes Risiko für die Auslösung einer Colitis ulcerosa besteht.

Veränderungen des Mikrobioms: Die Bakterienflora des Darms (Mikrobiom) ist bei Patienten mit einer chronisch entzündlichen Darmkrankheit qualitativ und quantitativ verändert. Eine jede intestinale Entzündung führt (unabhäng vom NOD2/CARD15-Status) zu einer Verminderung kommensaler Bakterien. 6)Gut. 2004 May; 53(5):685-93 Bei der Colitis ulcerosa sind die Gruppen 14a und 4 der Firmicuten vermindert und die Proteobakterien vermehrt [9]. Speziell die Butyrat-produzierenden Roseburia hominis und Faecalibacterium prausnitzii nehmen quantitativ ab und zwar mit umgekehrter Relation zur Krankheitsaktivität. 7) 2014 Aug;63(8):1275-83. doi: 10.1136/gutjnl-2013-304833.

Bei Kindern wurden adherent-invasive Coli-Bakterien (AIEC) charakterisiert, die bei chronisch entzündlichen Darmkrankheiten in die Schleimhaut des Darms eindringen und dort in Makrophagen überleben können. Sie erhöhen die Bildung von Entzündungsvermittlern (der Entzündungsmediatoren TNF-alpha und Interleukin-8 (IL8)) und schädigen die epitheliale Barrierefunktion [10]. Die Dichtigkeit der Darmschleimhaut nimmt ab und bakterielle Gifte (endogene Toxine) können leichter in die Darmwand und den gesamten Körper eindringen.

Therapeutische Erwägungen: Das Mikrobiom des Darms ist ins Zentrum auch therapeutischer Überlegungen gerückt, da es direkten Einfluss auf die Immunreaktionen in der Darmschleimhaut und im gesamten Körper ausübt. Es wird durch die Ernährung entscheidend beeinflusst, so dass die Überlegungen dahin gehen 8)World J Gastroenterol. Mar 28, 2017; 23(12): 2124-2140  Published online Mar 28, 2017. doi: 10.3748/wjg.v23.i12.2124,

  • dass die Veränderungen der Ernährungssituation hin zu westlicher Ernährung zur Ausbreitung der entzündlichen Darmkrankheiten beiträgt,
  • dass über eine geeignete Umstellung der Ernährung ein heilender Einfluss auf den Verlauf der Erkrankungen zu erzielen sei.

Speziell der Einfluss der Mikronährstoffe (die großenteils nicht auf den Verpackungen deklariert sind) ist in das Blickfeld der Forschung gerückt.

Zur Darmflora siehe hier.

Risikofaktoren für die Entstehung

Die Colitis ulcerosa (C.u.) ist assoziiert mit Rauchen, diätetischen Faktoren, Stress. Insgesamt scheinen Faktoren des westlichen Lebensstils die Entstehung zu begünstigen. Eine “Hygiene-Hypothese” legt nahe, dass zunehmende Hygiene und abnehmende Erreger-Exposition in der Kindheit zu einer mangelhaften Ausformung des Immunsystems und damit zu einer verminderten Abwehr gegenüber Darmbakterien führt (ähnlich zu einer erhöhten Asthmabereitschaft). Auch sollen orale Kontrazeptive und nicht-steroidale Antiphlogistika, wenn sie häufig genommen werden, ein erhöhtes Risiko darstellen. Pathogene Darmkeime können als Auslöser fungieren. 9)Dig Dis. 2016;34 Suppl 1:48-55. doi: 10.1159/000447283

Ernährungsgewohnheiten sind als Risikofaktoren inzwischen unstrittig. Bei Colitis-Patienten ist der Kohlenhydrat- und Proteinanteil in der Nahrung höher als in der Kontrollbevölkerung. 10)Eur J Gastroenterol Hepatol. 1995 Jan;7(1):47-51 Unter den Nahrungsbestandteilen wurden bei vermehrtem Konsum in einer Studie weitere positive Assoziationen mit der Erkrankung gefunden:

  • Sucrose mit einem OR 2,85
  • tierisches Fett mit einem OR von 4,09
  • Cholesterin mit einem OR von 4,57

Laktose war nicht, Fruktose und Gemüse negativ assoziiert. 11)Gut. 1997 Jun;40(6):754-60 In einer weiteren Untersuchung wird gezeigt, dass der Genuss von

  • Soft-Drinks (mit hohem Zuckergehalt) das Risiko einer C.u. erhöht (RR 1,69),
  • Kaffee und Tee dagegen erniedrigt (RR 0,58 und 0,69). 12)Medicine (Baltimore). 2017 Dec;96(49):e9070. doi: 10.1097/MD.0000000000009070.

In einer japanischen Studie wurde eine negative Assoziation der C.u. mit der Einnahme von Vitamin C (OR 0,45) gefunden. 13)Inflamm Bowel Dis. 2005 Feb;11(2):154-63

Pathologische Anatomie und Histologie

Die Schleimhautentzündung einer floriden Colitis ulcerosa beginnt meist im Enddarm als Proktitis, Proctosigmoiditis und Linkskolitis. Sie kann sich nach proximal hin bis hin zur Pankolitis ausbreiten. Das Rektum kann dabei gelegentlich ausgespart sein. Die Ausbreitung erfolgt kontinuierlich und nicht fleckförmig (wie beim Morbus Crohn).

Typisch für die Colitis ulcerosa sind berflächliche Ulzerationen mit spontanen Blutungen. Bei chronischem Verlauf mit multiplen Schüben kommt es zur Aufhebung der Haustrierung und zur Verkürzung des Kolons (Fahrradschlauchkolon). Es bilden sich bei lang dauernder schwerer Entzündung durch lokale Regenerationen Hyperregeneration von Schleimhautinseln aus, die polypös imponieren und als Pseudopolypen bezeichnet werden.

Im Falle einer sehr ausgeprägten Entzündung des Kolons kommt es zur Ausbildung eines stark dilatierten toxischen Megakolons mit Perforationsgefahr.

Wenn die Bauhin´sche Klappe entzündet ist, wird sie undicht, und es kommt zum Reflux von Koloninhalt ins terminale Ileum und damit zur Refluxileitis („Back-wash-Ileitis“).

Histologisch findet sich eine Entzündung der Mukosa mit Granulozyten, Eosinophilen, Plasmazellen und Makrophagen) mit oberflächlichen Ulzerationen und typischen Kryptenabszessen. Die Dichte der Becherzellen nimmt ab. Im Gegensatz zum Morbus Crohn kommt es nicht zu einer entzündlichen Durchsetzung der gesamten Darmwand, und es finden sich keine Epitheloidzellgranulome.


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Klinik

Symptome

Die subjektiven Beschwerden werden bestimmt durch die dünnen, schleimigen und blutigen Stühle, seltener durch Schmerzen. Später kommt eine durch die Blutungsanämie bedingte Schlappheit und Leistungsinsuffizienz hinzu.

„Extraintestinale Manifestationen“ können frühzeitig zum Beschwerdebild beitragen: Gelenkbeschwerden, Augensymptome (Episkleritis, Uveitis), Hautsymptome (Pyoderma gangränosum).

Symptome einer primär sklerosierenden Cholangitis (PSC), die die gefürchtetste Komplikation darstellt, umfassen Ikterus, Juckreiz, rezidivierende eitrig-fiebrige Gallenwegsentzündungen (Cholangitiden) und die Leberzirrhose mit ihren Symptomen).

Krankheitsaktivität

Die Krankheitsaktivität wird durch klinische und laborchemische Befunde zusammengesetzt und im Wesentlichen beurteilt nach:

Der Kolitis-Index nach Walmsley [11] schätzt die Schwere der Erkrankung nach 5 klinischen Kriterien ab: Stuhlfrequenz, Stuhldrang, Blut im Stuhl, allgemeines Befinden und extraintestinale Manifestationen.

Die Montreal-Klassifikation und der ECCO-Konsensus [12] bewertet die Aktivität der Colitis ulcerosa folgendermaßen:

  • leicht (S1): täglich bis 4 durchfällige, nicht blutige oder blutige Stühle ohne pathologische Erhöhung von Puls, Temperatur oder Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) und ohne Erniedrigung des Hämoglobins im Blut.
  • mittelschwer (S2): täglich 4-6 blutige Stühle ohne pathologische Erhöhung von Puls, Temperatur oder Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) und ohne Erniedrigung des Hämoglobins im Blut.
  • schwer (S3): täglich mehr als 6 blutige Stühle und eins oder mehrere folgender Kriterien im pathologischen Bereich: Puls, Temperatur oder Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) und ohne Erniedrigung des Hämoglobins im Blut.

Remission

Eine klinische Remission ist gekennzeichnet durch nicht mehr als 3 Stühle pro Tag ohne Anzeichen einer systemischen Beteiligung und ohne Entzündungsparameter.

Eine mukosale Heilung ist heute Therapieziel; sie ist bei einer klinischen Remission nicht immer bereits vorhanden und nur endoskopisch und ggf. histologisch nachzuweisen. Sie bedeutet eine Abnahme des Risikos für neue Entzündungsschübe. Im Zweifel muss durch Darmsonographie und ggf. zusätzliche Endoskopie der Nachweis einer Entzündungsfreiheit geführt werden, da eine Restsymptomatik durch ein Reizdarmsyndrom bedingt sein kann, das zu einer unangemessenen Weiterbehandlung verleiten würde.

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Literatur   [ + ]

1. 2015 Dec 15;8(12):22529-42
2. 2018 Dec 23;390(10114):2769-2778. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32448-0
3. PLoS ONE 13(3): e0194036. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0194036 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0194036
4. 2014 Nov 14;20(42):15657-63. doi: 10.3748/wjg.v20.i42.15657.
5. 2017 Nov 28;8:1674. doi: 10.3389/fimmu.2017.01674. eCollection 2017.
6. Gut. 2004 May; 53(5):685-93
7. 2014 Aug;63(8):1275-83. doi: 10.1136/gutjnl-2013-304833.
8. World J Gastroenterol. Mar 28, 2017; 23(12): 2124-2140  Published online Mar 28, 2017. doi: 10.3748/wjg.v23.i12.2124
9. Dig Dis. 2016;34 Suppl 1:48-55. doi: 10.1159/000447283
10. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1995 Jan;7(1):47-51
11. Gut. 1997 Jun;40(6):754-60
12. Medicine (Baltimore). 2017 Dec;96(49):e9070. doi: 10.1097/MD.0000000000009070.
13. Inflamm Bowel Dis. 2005 Feb;11(2):154-63