Chronisch entzündliche Darmkrankheiten

Chronisch entzündliche Darmkrankheiten sind Erkrankungen des Dünn- und Dickdarms, die zu lang anhaltenden Entzündungsphasen zu führen und zu immer wieder aufflammenden Schüben neigen. Ihnen liegt eine genetische Veranlagung zugrunde; offenbar beginnt die Erkrankung durch besondere Auslöser.

Zu den chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) (inflammatory bowel disease, IBD) im engeren Sinne werden

zusammengefasst. Im weiteren Sinne gehört auch die Coeliakie (einheimische Sprue) hinzu.


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Häufigkeit

Etwa einer unter 200 Menschen in der westlichen Welt leidet an einer chronisch entzündlichen Darmkrankheit, einem Morbus Crohn oder einer Colitis ulcerosa. In Entwicklungsländern, in denen bisher eine geringere Häufigkeit bestand, nimmt die Inzidenz zu 1)Gastroenterology. 2012;142:46–54, wobei wahrscheinlich Umweltfaktoren eine Rolle spielen, so vor allem auch die zunehmend westliche Kost.

Warum Colitis ulcerosa und Morbus Crohn weltweit zunehmen, hängt wahrscheinlich mit westlicher Kost zusammenzuhängen. Wenn spezielle Gene („Suszeptibilitätsgene“) vorliegen, so können sie laut Untersuchungen in ihrer Aktivität durch epigenetische Einflüsse (z. B. durch Methylierung der DNA) verändert werden. Und solche Einflüsse können von Nahrungsbestandteilen und Zusatzstoffen zu Nahrungsmitteln ausgehen. Es gibt eine Reihe solcher Suszeptibilitätsgene, und es werden neue gefunden. 2)PLOS March 16, 2018 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0194036

Genetik

Sowohl die Colitis ulcerosa als auch der Morbus Crohn haben eine genetische Grundlage. Man geht von einer polygenetischen Vererbung aus. Es gibt Familien, in denen beide Erkrankungen und zudem Manifestationen anderer genetisch bedingter Erkrankungen, vor allem auch von Autoimmunkrankheiten vorkommen. Ein einfacher Erbgang besteht nicht.

Multiple Genloci: Inzwischen sind über 100 Genloci bekannt 3)Gastroenterology. 2011 May; 140(6):1704-12, in einer Untersuchung wurden 163 Suszeptibilitätsgene identifiziert. Die meisten Risikogene finden sich bei beiden chronisch entzündlichen Darmkrankheiten, was den fließenden Übergang des Erscheinungsbildes zwischen beiden erklärt 4)Nature. 2012;491:119–124. Eine spezifische Methylierung von Empfänglichkeitsgenen scheint eine Rolle zu spielen. 5) 2018 Mar 16;13(3):e0194036. doi: 10.1371/journal.pone.0194036. Da sie durch Umweltfaktoren zustande kommen kann, erklärt sich möglicherweise die Zunahme der Krankheitsinzidenz in Entwicklungsländern, die mit westlicher Kost in Zusammenhang gebracht wurde. 6)Gastroenterology. 2012;142:46–54

Ethnische Unterschiede: Es sind zwei gemeinsame spezifische Suszeptibilitätsorte für Morbus Crohn und Colitis ulcerosa im Genom identifiziert worden, die spezifisch im ostasiatischen Raum 7) 2016 Jul;51(7):672-81. doi: 10.1007/s00535-015-1135-3. sowie bei Afrikastämmigen 8) 2017 Jan;152(1):206-217.e2. doi: 10.1053/j.gastro.2016.09.032. vorkommen. Die Genetik menschlicher Populationen spielt damit bei der Bereitschaft für eine chronisch entzündliche Darmkrankheit und die Art ihrer Manifestation eine entscheidende Rolle, was sich bei ethnischen Migrantengruppen ebenfalls manifestiert. 9) 2018 Jan 21;24(3):424-437. doi: 10.3748/wjg.v24.i3.424.

Subphänotype: In einer großen Genotyp-Assoziationsstudie, an der 49 Zentren in 16 Ländern mit insgesamt 34 819 Patienten (19713 mit CD, 14683 mit Cu) teilnahmen, wurde durch ein Immunochip-Array eine Genotypisierung durchgeführt. Es zeigte sich, dass drei Genorte (NOD2, MHC und MST1 3p21) mit Subphenotypen der chronisch entzündlichen Darmkrankheiten assoziiert waren, die hauptsächlich die Krankheitslokalisation betrafen. Die genetischen Risikoscores, die sich erstellen ließen, zeigten, dass der Morbus Crohn des terminalen Ileums eine von der Colitis Crohn unterscheidbare Entität (Krankheitseinheit) darstellt 10)Lancet. 2016 Jan 9; 387(10014): 156–167. Der bei Menschen Afrikanerischer Herkunft und Bangladeshis vorherrschende Phänotyp ist mit einer erhöhten Inzidenz an perianaler Manifestation assoziiert. 11) 2018 Jan 21;24(3):424-437. doi: 10.3748/wjg.v24.i3.424.

Assoziation mit andern Autoimmunkrankheiten: Es wurden verschiedene genetische Suszeptibilitätsorte gefunden, die auch mit der Entstehung anderer Autoimmunkrankheiten in Zusammenhang gebracht werden, so vor allem mit der ankylosierenden Spondylitis (Morbus Bechterew) und der Psoriasis. 12) 2012 Nov 1;491(7422):119-24. doi: 10.1038/nature11582.

Auslöser und Entstehung

Es wird angenommen,

  • dass sowohl bei der Colitis ulcerosa als auch beim Morbus Crohn eine genetisch bedingte Veranlagung zu einer autoimmunen Reaktion vorliegt, bei der das Immunsystem des Körpers nicht nur Angriffe von außen abwehrt (Bakterien, Viren, sonstige Substanzen) sondern auch Bestandteile des Körpers selbst angreift (dazu siehe hier),
  • dass zur Manifestation dieser Darmkrankheiten bestimmte Auslöser notwendig sind.

Eine Auslösung der chronisch entzündlichen Darmkrankheiten ließ sich in Zusammenhang bringen mit

  • diätetischen Faktoren (Inhaltsstoffen von Nahrungsmitteln),
  • einer pathogenen Darmflora (krankhafte Darmkeime) und
  • einer beeinträchtigten Unversehrtheit bzw. erhöhten Permeabilität der Darmwand.

Der genetisch empfängliche Körper reagiert mit einer übersteigerten lokalen Abwehrreaktion durch das Immunsystem: die Darmwand entzündet sich stärker und anhaltender als normal 13)Nature. 2011;474:307–317.

Vielfalt der Verlaufsformen

Da es sehr viele Gene gibt, deren Mutation zu solch einer erhöhten Empfänglichkeit für eine CED beitragen können, und weil diese Gene unterschiedliche Effekte zeitigen, gibt es sehr unterschiedliche Ausprägungen der Entzündungen und Verläufe.

Die jeweilige Kombination betroffener Gene bestimmt die individuelle genetische Disposition und die Erscheinungs- und Verlaufsform der Erkrankungen und wie sie auf Medikamente reagiert.

Bedeutung der Ernährung

Die Bedeutung der Ernährung als Krankheitsauslöser wird intensiv untersucht. Ausgangspunkte sind die Überlegungen, dass (a) Zusatzstoffe zu Nahrungmitteln intensive Abwehrreaktionen anregen können, und dass (b) die Nahrungsmittel bei Bakterienflora (Zusamensetzung der Bakterienarten im Darm, das Mikrobiom) entscheidend beeinflussen 14) 2016 Jun;29(1):40-59. doi: 10.1017/S0954422416000019. Epub 2016 Apr 18.. Die Autoren einer Publikation vermuten, dass die Vermeidung solcher Auslöser zur Behandlung genutzt werden kann. 15)World J Gastroenterol. Mar 28, 2017; 23(12): 2124-2140 doi: 10.3748/wjg.v23.i12.2124:

  • Eine veränderte Ernährung fördert eine Veränderung des Mikrobioms (der Darmflora). Sie ist bei chronisch entzündlichen Darmkrankheiten (CED) erheblich verändert. Ein Mikrobiom von Patienten mit CED vermindern direkt die Abwehr der Darmschleimhaut.
  • Nahrungsbestandteile selbst können die Darmschleimhaut beeinflussen: von ihnen wurde gezeigt, dass in ihnen enthaltene (oft zugesetzte !) Mikronährstoffe in der Lage sind, die Erbsubstanz (DNA) im Körper epigenetisch zu modulieren und das Risiko einer chronisch entzündlichen Darmkrankheit zu erhöhen. 16)World J Gastroenterol. Mar 28, 2017; 23(12): 2124-2140 doi: 10.3748/wjg.v23.i12.2124

Bedeutung der Integrität der Darmschleimhaut

Das gesunde Darmepithel stellt eine Barriere dar, die das Eindringen von Krankheitserregern in den Körper verhindert. Gleichzeitig ermöglicht sie der selektiven Eintransport der benötigten Nährstoffe (dazu siehe hier).

Die Unversehrtheit (Integrität) der Darmschleimhaut, die den Körper vor Krankheitserregern schützt,wird durch Darmbakterien angegriffen. Dies ist beispielsweise für bestimmte Coli-Bakterien nachgewiesen. 17) 2016 Oct 22;3(1):41-50. doi: 10.1016/j.jcmgh.2016.10.004. eCollection 2017 Jan.

Die Schleimhautbarriere des Darms ist bei chronisch entzündlichen Darmkrankheiten gestört. Das bedingt Fehlfunktionen bezüglich Verdauung, Resorption und Reparaturmechanismen der Darmzellen und ruft Entzündungsreaktionen hervor.

Eine Hypothese besagt, dass die Störung der Barrierefunktion der Darmschleimhaut der erste Schritt zur Auslösung einer CED darstellt. 18) 2017 Mar 23;4(1):33-46. doi: 10.1016/j.jcmgh.2017.03.007. eCollection 2017 Jul. In Fällen einer Schleimhautstörung (Epithelverletzung) wird unter naormalen Umständen ein Cytokin-Netzwerk von IL-36/IL-23/IL-22 angeregt, das zur Schleimhautheilung führt. Ist dieses Netzwerk defekt (IL-36γ-deficiente Mäuse), so kommt es zu einer verminderten Fähigkeit der Schleimhautheilung und Infektionsabwehr. Interessanterweise führt eine Zufuhr von IL-23 zu einer Schleimhautregeneration und Heilung 19) 2018 May 29;115(22):E5076-E5085. doi: 10.1073/pnas.1718902115. Epub 2018 May 14. .

Befallsmuster und Histologie

Chronisch entzündliche Prozesse können den gesamten Magendarmkanal befallen.

Makroskopisch lassen sich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn i.d.R. gut unterscheiden:

  • Die Colitis ulcerosa befällt den Dickdarm, meist mit Aussparung des Rektums. Der Endbreich des Dünndarms (das terminale Ileum) kann in eher seltenen Fällen im Sinne einer “back-wash-Ileiitis” (Entzündung durch Rückfluss infektiösen Dickdarminhalts bei undichter Bauhin’scher Klappe) mitbetroffen sein.
  • Der Morbus Crohn kann sich im gesamten Magendarmkanal ausbreiten, häufiger findet er sich im Dünndarm als im Dickdarm. Am häufigsten ist der Endbereich des Dünndarms (das terminalen Ileum) betroffen. Es besteht eine Tendenz zur Ausbildung entzündlicher Konglomerate von miteinander verbackener Darmschlingen, sowie von Stenosen und Fisteln. Fistelgänge sind für einen Morbus Crohn (nicht für eine Colitis ulcerosa) typisch. Sie verlaufen häufig zwischen den Darmschlingen oder auch nach außen und können sich stark verzweigen (“Fuchsbau”).
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Morbus Crohn: endoskopisches Bild einer Entzündung der Dickdarmwand. Eine Gewebeprobe zeigt, dass die Entzündung sich histologisch in die mittleren Ebenen (Submukosa und Muskularis) ausbreitet. Sind die Ulzerationen flacher, können sie mit denen einer Colitis ulcerosa verwechselt werden.

Mikroskopisch finden sich zwischen beiden Erkrankungen nicht immer deutliche Unterschiede. Bei klassischer Ausprägung sind folgende Unterschiede erkennbar:

  • Bei der Colitis ulcerosa ist die Entzündung auf die Mukosa (Schleimhaut) beschränkt. Epitheloidzellgranulome sind untypisch.
  • Beim Morbus Crohn sind alle Wandschichten betroffen. Die Entzündungen enthalten mikroskopisch häufig, aber nicht immer Epitheloidzellgranulome. Sind sie nachweisbar, so spricht dies jedenfalls für einen Morbus Crohn, beweist ihn aber nicht.

Colitis indeterminata: In einigen Fällen kann die chronisch entzündliche Darmkrankheit vor allem im Anfangsstadium noch nicht sicher einer Colitis ulcerosa oder einer Colitis Crohn zugeordnet werden; man spricht dann häufig von einer Colitis indeterminata. Der weitere Verlauf kann die Zugehörigkeit klären. Allerdings zeichnet sich ab, dass auch genetische Marker zur Unterscheidung herangezogen werden können, die die spätere Entwicklung der Diagnose vorhersagen 20)Lancet. 2016 Jan 9; 387(10014): 156–167 (s.o.).

Symptomatik

Das klinische Erscheinungsbild chronisch entzündlicher Darmerkrankungen ist in der Regel durch Stuhlunregelmäßigkeiten gekennzeichnet. Während die Colitis ulcerosa häufig blutig schleimigen Durchfall aufweist, ist der Morbus Crohn eher durch breiige Stühle und Bauchschmerzen gekennzeichnet.

Sowohl die Colitis ulcerosa als auch der M. Crohn können auch Symptome außerhalb des Magendarmkanals (extraintestinale Manifestationen) hervorrufen: z. B.


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Einteilung

Die Montreal-Klassifikation chronisch entzündlicher Darmerkrankungen 21)Gut. 2006 Jun;55(6):749-53 22)Curr Opin Gastroenterol. 2012 Jul;28(4):321-6, die sich weitgehend durchgesetzt hat, unterscheidet

  • beim Morbus Crohn Subtypen unter Berücksichtigung der Krankheitslokalisation (Ileum, Kolon, beides, oberer Darm), des Krankheitsverhaltens (Verengung, Penetration, perinanale Symptomatik) und des Alters der Manifestation (Grenzen bei 16 und 40 Jahren),
  • bei der Colitis ulcerosa Subtypen unter Berücksichtigung der Krankheitsausdehnung im Kolon (Proktokolöitis, Linksseitenkolitis, ausgedehnte Kolitis) und der Schwere (asymptomatische, milde, mäßige und schwere Ausprägung nach Stuhlverhalten).

Beim Morbus Crohn lassen sich von der Lokalisation her vor allem zwei Subtypen unterscheiden: einer mit Entzündung im terminalen Ileum (Ileitis terminalis) und einer mit Ausbreitung im Kolon (Colitis Crohn). Beide Typen unterscheiden sich auch genetisch. Varianten des NOD2-Gens sind mit der Ileitis terminalis 23)Gastroenterology. 2002;122:867–874 und solche mit HLA-Allelen (z. B. HLA DRB1*0103) mit der Colitis Crohn 24)Gastroenterology. 2002;122:867–874 assoziiert. Auch davon unabhängige Kombinationen genetischer Varianten, die sich zu Risikoscores zusammenfassen lassen, lassen beide Subtypen recht gut unterscheiden 25)Lancet. 2016 Jan 9; 387(10014): 156–167.

Dazu siehe auch unter Colitis ulcerosa und Morbus Crohn.

Diagnostik

Die Diagnostik chronisch entzündlicher Darmerkrakungen stützt sich auf folgenden Untersuchungen:

  • Koloskopie mit einem typischen endoskopischen Befund: bei der Colitis ulcerosa findet sich eine kontinuierliche Ausbreitung, die ausschließlich das Kolon betrifft (Ausnahme: back-wash-Ileitis), beim Morbus Crohn eher einen disseminierten oder segmentalen Schleimhautbefall, wobei oft das terminale Ileum, prinzipiell aber der gesamte Darmkanal betroffen sein kann,
  • Histologie: bei der Colitis ulcerosa ist die Entzündung auf die Mukosa beschränkt, beim M. Crohn kann sie die Mukosa überschreiten und alle Darmwandschichten umfassen. Beim M. Crohn finden sich oft (dann pathognomonisch) Epitheloidzellgranulome, die bei der C. ulcerosa fehlen.
  • Kapselendoskopie: sie ist dazu geeignet, im Dünndarm Crohn-Läsionen zu finden, die endoskopisch schwierig oder nicht erreichbar sind (Voraussetzung: keine Stenosen, in denen die Videokapsel stecken bleiben kann).
  • Spezielle immunologische Parameter : pANCA finden sich beim M. Crohn in etwa 20%, bei der Colitis ulcerosa in ca. 65%.
  • Antikörper gegen Hefe, Saccharomyces cerevisiae, (ASCA) finden sich beim M. Crohn häufig, seltener bei der Colitis ulcerosa.
  • Antikörper gegen Tropomyosin werden bei der Colitis ulcerosa, nicht dagegen beim M. Crohn gefunden.

Neue Entwicklung: MikroRNA zur Diagnostik

miRNA (MikroRNA) lassen sich zur Diagnostik chronisch entzündlicher Darmerkrankungen heranziehen:

  • miR31 im Blut ist beispielsweise sowohl bei der Colitis ulcerosa als auch beim Morbus Crohn gegenüber Normalpersonen stark vermindert.

Die miR-Muster lassen sich auch zur Unterscheidung von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa verwenden:

  • miR494 ist bei der Colitis ulcerosa gegenüber dem Morbus Crohn erheblich erhöht 26)BMC Immunol. 2015 Feb 10;16:5. doi: 10.1186/s12865-015-0069-0.

Zu Mikro-RNA siehe hier.

Therapie

Die Therapie der chronisch entzündlichen Darmkrankheiten ist je nach Typ und Ausprägung sehr unterschiedlich. Sie wird unter Colitis ulcerosa und Morbus Crohn beschrieben. Heute spielen spezifische rekombinante Antikörper (Biologica) eine zentrale Rolle.

Perspektivisch ergeben sich neue Ansätze zur Therapie, beispielsweise über Beeinflussung des IL IL-36/IL-23/IL-22-Netzwerks. 27) 2018 May 29;115(22):E5076-E5085. doi: 10.1073/pnas.1718902115. Epub 2018 May 14.

Zur Behandlung der Cöliakie, die eine Sonderform einer chronisch entzündlichen Darmkrankheit darstellt, siehe hier.

Verweise

Patienteninfos


Literatur   [ + ]

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