Bronchialkarzinom

Das Bronchialkarzinom (Lungenkarzinom, Lungenkrebs, engl.: lung carcinoma) ist eine bösartige Neubildung im Bereich der Atemwege. Es ist für 14% aller Todesfälle durch Krebs verantwortlich. Hauptursache ist Rauchen. Menschen mit einer genetischen Belastung sind besonders gefährdet. Hinsichtlich der Behandlung gibt es neue Entwicklungen.

→ Rauchen aufhören

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Das Wichtigste verständlich

Kurzgefasst

Das Bronchialkarzinom, auch als Lungenkrebs bezeichnet, ist der häufigste Krebs und weiterhin mit einer besonders hohen Sterblichkeit (Mortalität) behaftet. Es werden zwei Haupttypen unterschieden, der kleinzellige und der nicht kleinzellige Lungenkrebs (SCLC: small cell lung cancer; NSCLC: non small cell lung cancer). Der NSCLC ist mit 80-85% der weitaus häufigere Typ, wovon das Adenokarzinom der Lunge wieder am häufigsten vorkommt. Die Unterscheidung der Typen ist wegen der Wahl der geeigneten Therapie wichtig. In den meisten Fällen (> 85%) wird Lungenkrebs durch Rauchen ausgelöst. Auch eine genetische Veranlagung und Umwelteinflüsse, wie Asbest, Radon und Feinstaub, tragen zur Entstehung bei. Aspirin hat sich in Studien als vorbeugendes Prinzip herausgestellt. Eine Studie zeigt, dass die Einnahme von Aspirin (ASS, Acetylsalicylsäure) bei COPD-Patienten das Risiko um etwa 25% senkte. Die ersten Symptome, die zur Diagnostik veranlassen, sind meist Atemnot, Husten und blutiges Sputum (Hämoptoe). Die Diagnose wird geklärt durch Röntgenuntersuchungen und eine Spiegelung der Atemwege (Bronchoskopie) mit Gewinnung einer Gewebeprobe für eine feingewebliche Untersuchung (Histologie). Die Behandlung richtet sich nach Ausbreitung und Typ. wobei spezielle Tumormarker die Wahl der infrage kommenden Medikamente mitbestimmen. Eine Präzisionsmedizin, die sich auf die individuell aktiven wachstumsfördernden Signalwege richtet, begann mit der Einführung von Gefitinib, einem solchen Hemmstoff (Hemmung des EGFR-Signalwegs). Inzwischen sind weitere Neuentwicklungen hinzugekommen, die die Prognose weiter verbessern. Bei fortgeschrittenem Stadium (Stadium III und höher) liegt die 5-Jahresüberlebensrate bei 5 – 36%. → Lungenkrebs – einfach erklärt.

 

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Typen

• Kleinzeller: kleinzelliges Bronchialkarzinom (small cell lung cancer, SCLC),
• Nicht-Kleinzeller : großzelliges Bronchialkarzinom, z. B.  Adenokarzinom (non-small cell lung cancer, NSCLC), Plattenepithekarzinome (etwa 30% der NSCLC), (1)Clin Chest Med. 2011 Dec; 32(4):669-92.
• andere, seltene Tumore.

Es werden je nach der Lage das zentrale und das periphere Bronchialkarzinom unterschieden.

Entstehung

Umweltfaktoren

• Zigarettenrauchen ist bei weitem die häufigste Ursache.
• Feinstaub z. B. durch den Straßenverkehr erhöht das Lungenkrebsrisiko (siehe hier).
• Karzinogene: Asbest, Arsen, Teerstoffe, radioaktive Substanzen, Radon (in Hauswänden).

Chronische Entzündungen und Umbauvorgänge

Lange bekannt ist das Narbenkarzinom z. B. nach einer Tuberkulose (meist ein Adenokarzinom).

Bakteriom der Bronchialschleimhaut

Bestimmte Bakterienstämme in der Lungenschleimhaut verändern das lokale Immunsystem und unterhalten Entzündungen. Über diesen Weg können sie Lungenkrebs auslösen. Bei Mäusen mit einer genetischen Krebsveranlagung (Kras-Mutation und p53-Verlust) lässt sich entsprechend die Krebsentstehung durch Antibiotika unterdrücken. (2)Cell. 2019 Jan 25. pii: S0092-8674(18)31654-4. doi: 10.1016/j.cell.2018.12.040.

Genetische Veranlagung

Eine genetische Veranlagung erhöht das Risiko von Lungenkrebs erheblich.

• Beim Kleinzeller (SCLC) finden sich Mutationen in den Tumorsuppressorgenen TP53 und RB1 sowie Veränderungen im Chromosom 3p und der Gene JAK2, FGFR1 und MYK. (3)Clin Lung Cancer. 2016 Sep;17(5):325-333. doi: 10.1016/j.cllc.2016.05.014. Epub 2016 Jun 8. PMID: … Continue reading
• Beim Adenokarzinom der Lunge (gehört zu den NSCLC) finden sich Mutationen von EGFR, KRAS, HER2 und BRAF. (4)Surg Today. 2018 Jan;48(1):1-8. doi: 10.1007/s00595-017-1497-7. Epub 2017 Mar 9. PMID: 28280984. Die bedeutendsten Onkogene entstammen Mutationen des KRAS-Gens. In einer Studie hatten 27% von 1655 Patienten mit Adenokarzinomen der Lunge eine solche Mutation. Ihr mittleres Überleben war tendenzmäßig kürzer als bei Patienten ohne eine solche-Mutation. (5)J Thorac Oncol. 2019 Feb 5. pii: S1556-0864(19)30097-8. doi: 10.1016/j.jtho.2019.01.020.
• Mutationen im EGF-Rezeptor (Rezeptor des Epidermal Growth Factors, EGFR) an einer Stelle, die eine mit ihm verbundene Tyrosinkinaseaktivität kodiert (z.B. del19 EGFR) , können zu einer dauerhaften Aktivierung der Zellteilungsprozesse und damit zur Förderung des Tumorwachstums, der Metastasenbildung und der Blutversorgung des Tumors (Angiogenese) führen. Solch eine Mutation findet sich am häufigsten bei Adenokarzinomen und häufiger bei Frauen, bei asiatischen Patienten und bei Rauchern. Gefitinib, Afatinib, Erlotinib, Dacomitinib, Osimertinib, Icotinib und ähnliche Substanzen hemmen die EGFR-Aktivität und führen zu einer Lebensverlängerung bei fortgeschrittenem NSCLC. (6)Cochrane Database Syst Rev. 2021 Mar 18;3(3):CD010383. DOI: 10.1002/14651858.CD010383.pub3. (7)Curr Opin Oncol. 2015 Mar; 27(2):87-93. (8)Lancet Oncol. 2015 Feb; 16(2):141-51.

Symptome

• Appetitverlust,
• Gewichtsverlust bis hin zur Tumorkachexie,
• Husten,
• Hämoptyse (blutiges Sputum).

Begleiterkrankungen und Paraneoplasien

• Thrombosen, Thrombophlebitis saltans,
• Magenulkus,
• Hyperkalzämie-Syndrom,
• neuromuskuläre Störungen (Lambert-Eaton-Syndrom),
• IADH-Syndrom,
• Tumoranämie.

Der Tumor neigt dazu, paraneoplastische Symptome hervorzurufen. Zu ihnen gehören vor allem:

• Thrombophilie (Neigung zu Thrombose und Lungenembolie, häufig)
• Inappetenz und Gewichtsabnahme
• Lambert-Eaton-Syndrom mit Muskelschwäche (meist bei kleinzelligem Bronchialkarzinom, DD zu Myasthenia gravis)
• Hyperkalzämie-Syndrom (Erhöhung von PTH-Aktivität)
• Polyzythämie (durch Erythropoetin-ähnliche Substanz, beispielsweise beim Bronchialkarzinom

→ Zu Paraneoplasie siehe hier.

Komplikationen

Das Bronchialkarzinom kann selbst eine Reihe von Komplikationen auszulösen: Retentionspneumonie, Atelektase, Phrenikus- und Rekurrensparese mit Stimmveränderung, Hämoptoe (Blutsturz).

Metastasierung

Das Bronchialkarzinom metastasiert häufig in Knochen, Leber, Nebenniere und Gehirn.

Diagnostik

Die ersten Zeichen, die eine genauere Diagnostik veranlassen, sind meist Husten mit blutigen Schlieren im Schleim oder Bluthusten (Hämoptoe) und beginnende Atemnot. Daraufhin werden technische Untersuchungen indiziert:

• Röntgenbild der Lungen: Es findet meist bereits im herkömmlichen Röntgenbild sich eine „Verschattung“, die auf eine Raumforderung oder einen nicht beatmeten Lungenbezirk weist. Zur Diagnostik kleinerer Raumforderungen ist die Computertomographie geeigneter.
• Computertomographie des Brustraums (CT des Thorax): es lassen sich Raumforderungen abgrenzen und ihre Lage zu Blutgefäßen und Atemwege feststellen. Auch lassen sich Ausläufer in die Umgebung und Tochtergeschwülste (Metastasen) in der Nachbarschaft erkennen.
• Spiegelung der Atemwege (Bronchoskopie): Sie ermöglicht eine genaue Diagnose mit Einschätzung einer Blutungsbereitschaft und einer Verlegung der Atemwege und mit der Möglichkeit einer Gewebeprobenentnahme (Biopsie).
• Histologie: die Untersuchung der durch Biopsie gewonnenen Gewebeprobe unter dem Mikroskop (Histologie) ist für die Diagnostik des Tumortyps beweisend.
• Ausbreitungsdiagnostik: Um zu erkennen, ob der Tumor bereits zu Tochtergeschwülsten geführt hat, wird eine Ausbreitungsdiagnostik erforderlich. Metastasen werden oft in den Lungen, der Leber, im Knochen, in den Nebennieren und im Gehirn gefunden. Geeignete technische Untersuchungen sind die Sonographie des Abdomens, die Computertomographie des Thorax, des Abdomens und des Gehirns, die Skelettszintigraphie, ein PET-CT (sehr empfindlich, Diagnostik kleiner untypisch gelegener Herde möglich).
• Zellfreie DNA (cfDNA) und zirkulierende Tumorzellen (liquid biopsy) sind Marker für das Ansprechen einer Therapie eines SCLC. (9)Transl Lung Cancer Res. 2022 Oct;11(10):1995-2009. doi: 10.21037/tlcr-22-273. Auch im NSCLC lassen sich durch liquid biopsy prognostische Marker (EGFR-Mutationen) bestimmen, die eine Biopsie von Lungengewebe ersetzen und bei der Wahl einer Therapie helfen können. (10)Front Oncol. 2020 Oct 8;10:572895. doi: 10.3389/fonc.2020.572895

Prognostische Faktoren

Der systemische Immunentzündungsindex (SII) ist ein Index, der auf der Anzahl der peripheren Blutplättchen, Neutrophilen und Lymphozyten beruht.

• SII = Thrombozytenzahl × Neutrophile/Lymphozyten.

SII reflektiert das Gleichgewicht zwischen Entzündungsreaktion und Immunantwort. Er stellt einen Biomarker für verschiedene Tumore inkl. für das NSCLC dar. Patienten mit einem hohen Immunentzündungsindex (SII) haben ein schlechteres progressionsfreies und Gesamtüberleben. (11)J Clin Lab Anal. 2019 Oct;33(8):e22964. doi: 10.1002/jcla.22964 (12)Int J Environ Res Public Health. 2020 Oct 30;17(21):7995. DOI: 10.3390/ijerph17217995

Therapie

Kleinzeller (SCLC)

Nur etwa ein Drittel der Patienten mit SCLC werden in einem so frühen Stadium diagnostiziert, dass mit kurativer Absicht behandelt werden kann. Infrage kommt eine Chemo-Radiotherapie. In ausgesuchten geeigneten Fällen kann eine Operation gefolgt von systemischer Behandlung Heilung versprechen. In einem fortgeschrittenen oder ausgedehnten Stadium wird eine kombinierte Chemotherapie (Platin-Etoposid) und Immuntherapie (Atezolizumab oder Durvalumab während und nach der Chemotherapie) durchgeführt. Sie ist zur Standardbehandlung geworden (Stand 2021). (13)Lung. 2021 Dec;199(6):579-587. DOI: 10.1007/s00408-021-00486-y Die Kombination von Duvalumab plus Platin-Etoposid brachte eine mittlere Überlebenszeit von 13 Monaten, was das Doppelte zu früheren Regimen darstellt. (14)Lancet. 2019 Nov 23;394(10212):1929-1939. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32222-6

Es werden weitere Fortschritte durch eine individualisierte Therapie mit Biologika erwartet, beispielsweise durch Beeinflussung von CD39, einem Schlüsselenzym, das über einen Signalweg die Aktivierung natürlicher Killerzellen des Immunsystems hemmt. (15)Transl Lung Cancer Res. 2020 Aug;9(4):1483-1495. doi: 10.21037/tlcr-20-798. PMID: 32953520; PMCID: … Continue reading

Nichtkleinzeller (NSCLC)

Es handelt sich mehrheitlich um Adenokarzinome. Prinzipiell stehen drei Therapieoptionen zur Verfügung: Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie und Immuntherapie. (16)Semin Cancer Biol. (2018) 52(Pt 1):103–9

Operation:

Im Gegensatz zum Kleinzeller befindet sich das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom bei Diagnosestellung gelegentlich (etwa in 25%) noch lokal und nicht metastasiert. In diesen Fällen kommt eine operative Resektion in Betracht.

Eine Platin-basierte Anschlussbehandlung verbessert den Erfolg nur gering; dazu wird eine Studie erwartet. (17)Medicine (Baltimore). 2019 Jul;98(30):e16468. doi: 10.1097/MD.0000000000016468. PMID: 31348250; … Continue reading

Neue PD1/PD-L1-Hemmer (siehe hier) können den Erfolg einer operativen Tumorentfernung offenbar wesentlich verbessern. Studien sind zu erwarten. (18)Medicine (Baltimore). 2020 Oct 23;99(43):e22349. doi: 10.1097/MD.0000000000022349. PMID: 33120735; … Continue reading

Strahlentherapie:

Eine der Behandlungsoptionen ist die lokale Bestrahlung. Sie kommt z. B. als Möglichkeit zur Eröffnung eines stenosierten oder verschlossenen Bronchus in Betracht.

Chemotherapie

Die Möglichkeiten einer Chemotherapie brachten bisher nur unbefriedigende Erfolge. Verwendet werden Chemotherapeutika der dritten Generation wie Gemcitabine, Vinorelbine, Paclitaxel und Docetaxel. Die Kombination mit Cisplatin erwies sich in Studien den Einzelsubstanzen oder ihren Kombinationen als überlegen. In einer Metaanalyse unterschied sich eine Therapie mit einer Einzelsubstanz hinsichtlich des Einjahresüberlebens nicht von der einer Zweierkombination; allerdings waren die Ansprechrate und die Raten an Anämie und Thrombozytopenie höher (19)Crit Rev Oncol Hematol. 2012 Dec;84(3):340-9. In einer großen Docetaxel-Studie (Docetaxel 60 mg/m(2) an Tag 1, alle 3 Wochen) lag das mittlere Überleben von Patienten über 70 J mit NCLC bei 14,8 Monaten; die Kombination mit Cisplatin brachte keine Verbesserung (20)J Clin Oncol. 2015 Feb 20;33(6):575-81.

Beim Epithelzellkarzinom ergab eine Ergänzung der Carboplatin– und Paclitaxel-basierten Chemotherapie mit Cetuximab lediglich eine tendenzmäßige Verbesserung der Ergebnisse. Bei EGFR-FISH-positiven Krebsarten allerdings lag das mittlere Überleben unter zusätzlich Cetuximab bei 11,8 Monaten (vs. 6,1). (21)Lancet Oncol. 2018 Jan; 19(1): 101–114. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30694-0

Anti-EGF-Therapie

Cetuximab: Eine Perspektive bieten möglicherweise Antikörper, wie Cetuximab (ein Antikörper gegen den „epidermal growth factor (EGF)“). Eine Cochrane-Auswertung von Studien besagt, dass das Gesamtüberleben durch Chemotherapie plus Cetuximab mit durchschnittlich 10.5 Monaten etwas höher war als durch die Chemotherapie alleine mit 8.9 Monaten (22)Cochrane Database Syst Rev. 2014 Nov 17;11:CD009948. doi: 10.1002/14651858.CD009948.pub2.

Anti-PD-1-Medikamente

Nivolomab ist ein humaner IgG4 Antikörper gegen den PD-1-Immun-Checkpoint-Inhibitor, der (über Störung des PD-1-vermittelten Signalwegs) die Antitumorimmunität wiederherstellt. Er wurde beim NSCLC gegen Docetaxel getestet und zeigte eine überlegene Wirksamkeit: das mittlere Gesamtüberleben betrug 9,2 Monate vs. 6,0 Monaten mit Docetaxel. (23)N Engl J Med. 2015 Jul 9;373(2):123-35. doi: 10.1056/NEJMoa1504627. Inzwischen gelten Anti-PD-1-Medikamente wie Nivolumab, Pembrolizumab und Atezolizumab jetzt wegen ihrer Verbesserung der Überlebenszeit als Standard für die Behandlung vorbehandelter NSCLC-Patienten. (24)Transl Lung Cancer Res. 2018 Dec;7(Suppl 4):S377-S380. doi: 10.21037/tlcr.2018.09.16.

Der PD-L1-Hemmer  Durvalumab vermag beim SCLC (kleinzelliger Lungenkrebs) laut einer Studie zusammen mit Platin-Etoposid die mittlere Überlebenszeit signifikant verlängern (13,0 vs 10,3 Monate). (25)Lancet. 2019 Nov 23;394(10212):1929-1939. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32222-6 Beim NSCLC ist die Verlängerung sehr viel deutlicher (47,5 vs. 29,1 Monate). (26)J Thorac Oncol. 2021 May;16(5):860-867. DOI: 10.1016/j.jtho.2020.12.015

KRAS -Mutanten (mit kontinuierlicher Aktivierung des Onkogens KRAS) reagieren besser auf Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) als KRAS-Wildtyp-Tumore. (27)Oncotarget. 2017 Jul 18;8(29):48248-48252. DOI: 10.18632/oncotarget.17594  (28)Cell Rep Med. 2021 Jan 19;2(1):100186. DOI: 10.1016/j.xcrm.2020.100186.

Eine ICI-Monotherapie (ICI: immune checkpoint inhibitor) bietet laut einer Studie eine potenzielle Alternative bei Patienten mit hohem Anteil an PD-L1 (programmed cell death-ligand 1 ≥70 %), sodass die Toxizität einer Chemotherapie vermieden werden kann. PD-L1 unter 70% bedurften einer zusätzlichen Chemotherapie um länger zu überleben. (29)Cancer Manag Res. 2022 Nov 16;14:3191-3202. DOI: 10.2147/CMAR.S376510

Siehe Immuntherapie von Krebs.

ALK-Hemmer

Der ALK-Hemmer Crizotinib wurde zur Behandlung des ALK-exprimierenden nicht kleinzelligen Lungentumors zugelassen (ALK: anaplastische Lymphomkinase) und wird als Standardbehandlung für neu diagnostizierte Patienten mit ALK-Umlagerung verwendet. Wegen häufiger Resistenzentwicklung werden Nachfolgepräparate entwickelt. XMU-MP-5 hat sich dabei als vielversprechend herausgestellt. (30)EMBO Mol Med. 2022 Jan 11;14(1):e14296. DOI: 10.15252/emmm.202114296.

Anti-EGFR-Therapie

In Fällen, in denen eine aktivierende Mutation des EGF-Rezeptors vorliegt (s. o.), scheint eine Anti-Tyrosinkinase-Therapie Erfolg versprechend zu sein. (31)Lancet Oncol. 2015 Feb;16(2):141-51. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71173-8. (32)BMC Cancer. 2019 Jan 11;19(1):55. doi: 10.1186/s12885-018-5223-7.

Gefitinib ist der erste EGFR-Hemmer gewesen, der zugelassen wurde. Er konnte als first-line-Therapeutikum das Überleben der NSCLC-Patienten um 2,2 – 5,9 Monate verlängern (vs. Chemotherapie: 3,5 – 8 Monate). (33)Cochrane Database Syst Rev. 2018 Jan; 2018(1): CD006847. doi: 10.1002/14651858.CD006847.pub2

Auch weitere Hemmer des Tyrosinkinasewegs, wie Erlotinib, zeigen z. T. deutliche Effekte. (34)Cancer Sci. 2018 Oct;109(10):3149-3158. doi: 10.1111/cas.13752. Eine Kombination einer Chemotherapie mit einem EGFR-TKI-Inhibitor (Hemmer der EGFR-assoziierten Tyrosinkinase) führte zu einer signifikant höheren objektiven Ansprechrate als der EGFR-TKI-Inhibitor alleine (RR 1,18). (35)Front Oncol. 2021 Apr 13;11:598265. DOI: 10.3389/fonc.2021.598265. PMID: 33928022; PMCID: … Continue reading

Lasertherapie:

Sie kann im Rahmen einer Bronchoskopie lokal zur Erweiterung einer Tumorverengung der Atemwege und Vorbereitung einer Stenteinlage, zur Offenhaltung eines Bronchus oder zur Blutungstherapie eingesetzt werden.

Vorbeugung

Die wirksamste Vorbeugung ist ein Verzicht auf Rauchen.

Aspirin hat sich in Studien als vorbeugendes Prinzip herausgestellt. Eine Studie zeigt, dass die Einnahme von Aspirin (ASS, Azetylsalizylsäure) das Risiko um etwa 25% senkte. In der Studiengruppe bekam statistisch je 125 Patienten mit COPD (einer chronischen Lungenkrankheit), die über 5 Jahre ASS bekommen haben, einer weniger ein Lungenkarzinom. Nebenwirkungen waren vermehrtes Bluthusten, nicht aber ein erhöhtes Gesamtrisiko für Magen-Darm-Blutungen. (36)PLoS Med. 2022 Jan 13;19(1):e1003880. DOI: 10.1371/journal.pmed.1003880. PMID: 35025879; PMCID: … Continue reading

LDCT-Screening

Menschen, bei denen eine familiäre Häufung von Bronchialkarzinomen vorliegt oder die starke Raucher sind, sollten besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Vorsorge durch LDCT-Screening (low-dose computed tomography) vermag bei ihnen die Lungenkrebsmortalität und die Gesamtmortalität bedeutend zu reduzieren. (37)Prev Med. 2016 Aug;89:301-314. DOI: 10.1016/j.ypmed.2016.04.015 In den USA wird empfohlen, dass starke Raucher (Raucheranamnese von 20 Packyears) im Alter von 50 bis 80 Jahren ein jährliches Screening auf Lungenkrebs durchführen lassen sollten, sofern sie nicht innerhalb der letzten 15 Jahre damit aufgehört haben. (38)JAMA. 2021 Mar 9;325(10):962-970. DOI: 10.1001/jama.2021.1117

Verweise

• Lungenkarzinom – Falldarstellung
• Tumorerkrankungen
• Paraneoplasie
• Inappetenz
• Husten
  • Bluthusten
• Immuntherapie von Krebs

Patienteninfos

• Die Lunge
• Lungenkrebs – einfach erklärt

 

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Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).

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