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Immuntherapie von Krebs

Von MC Admin 2020-09

Die Immuntherapie von Krebs ergänzt das Therapiespektrum der Tumorbehandlung ganz wesentlich. Sie beinhaltet

  • die therapeutische Beeinflussung von „immune checkpoints“,
  • die Behandlung mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T-Cell-Therapie),
  • die Behandlung mit einer Nanovakzine zur Intensivierung der Immunantwort.

Das Wichtigste verständlich


Kurzgefasst
Die Immuntherapie von Krebs erweitert die bisherigen Optionen der „klassischen“ Krebsbehandlung wesentlich. Sie wendet sich zentral gegen Kontrollpunkte des körpereigenen Abwehrsystems (Immuncheckpoints). Die an solchen Zentralstellen angreifenden Medikamente werden als Immuncheckpoint-Inhibitoren bezeichnet.

Prinzip: Krebszellen sind in der Lage, der Immunabwehr des Körpers zu entgehen. Dies geschieht teilweise dadurch, dass sie die Abwehrtätigkeit von Immunzellen zu ihrem Vorteil unterdrücken. Inzwischen gibt es Medikamente, die diese Unterdrückung wieder aufheben und die körpereigene Abwehr wieder stärken können. Dazu gehört beispielsweise Ipilimumab (Yervoy®), welches bei ansonsten austherapierten Melanomen und Nierenzellkarzinomen in über 10% noch wirksam ist.

PD-1-Hemmer: Die gesteigerte Toleranz spezieller Abwehrzellen, den T-Lymphozyten, gegen Krebszellen kann auch durch PD-1-Hemmer gesenkt werden. Entwickelt wurden zuerst die Antikörper Pembrolizumab und Nivolumab. Positive Erfahrungen wurden mit mehreren soliden Tumoren, wie mit dem Plattenepithelkarzinom der Lunge, einem Nierenkrebs (dem Nierenzellkarzinom), Darmkrebs, Gallengangskrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs (Pankreaskarzinom) und einem Lymphkotenkrebs (dem Hodgkin-Lymphom), gesammelt.

Jeder Eingriff in das Zusammenspiel der Faktoren des Immunsystems birgt Risiken: So ist die Nebenwirkungs- und Komplikationsrate der neuen Medikamente nicht zu vernachlässigen. Es wurden immer wieder schwerwiegende Infektionen sowie eine Anstoßung (Induktion) von Autoaggressionskrankheiten beschrieben.

→ Immune checkpoints
→ CAR-T-Cell-Therapie

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Beeinflussung von Immun-Checkpoints

Immun-Checkpoints sind zentrale Kontrollpunkte im Stoffwechselgeschehen von Immunzellen, über die die Gesamtheit einer Immunreaktion beeinflusst werden kann. Verschiedene solcher Kontrollpunkte, die die Aktivität des Immunsystems gegen Tumorzellen regulieren, sind untersucht worden (1)Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252-64. doi: 10.1038/nrc3239. , so vor allem

  • das „cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA4; auch bekannt als CD152) und
  • das Apoptose-Protein PD1 (programmed cell death protein 1, PD1; auch bekannt als CD279) (2)Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252-64. doi: 10.1038/nrc3239. .

→ Signalwege und Checkpoints: Basics

CTLA4

CTLA4 ist ein Immunkontrollpunkt-Rezeptor („immune checkpoint“), der in das klinische Interesse gerückt ist. Er wird ausschließlich auf T-Zellen gefunden, deren Aktivierung über die von CTLA4 ausgehenden Signalwege gehemmt wird. CDLA4 wird auf CD4- und CD8-positiven T-Zellen (einem speziellen Typ von Lymphozyten) gefunden, jedoch sind es vorwiegend CD4-positive-T-Zellen, die die Hauptwirkung vermitteln; sie regeln nämlich die Aktivität von T-Helferzellen herunter und verbessern die immunsuppressive Aktivität von regulatorischen T-Zellen (TReg-Zellen). Wird CTLA4 blockiert, so führt dies zu einer Verstärkung der Aktivität der CD4-positiven T-Zellen und zudem zu einer Hemmung der TReg-abhängigen Unterdrückung des Immunsystems, also zu einer Verminderung der Unterdrückung, d. h. Einer Verbesserung einer Immunantwort – was bei Krebszellen, die einer Immunreaktion entkommen wollen, ausgenutzt werden soll.
Antikörper gegen CTLA4 wie Ipilimumab (Yervoy®) erwiesen sich als wirksam in etwa 10-14% von durch Chemotherapie austherapierten Melanomen und Nierenzellkarzinomen. Jedoch lag die Nebenwirkungsrate mit etwa 30% (dominierend eine autoimmune Enterokolitis, aber auch Dermatitis,  Hepatitis, Hypophysitis, Uveitis, Nephritis, z. T. behandelbar mit Kortison) relativ hoch (3)Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Jul 8;100(14):8372-7 (4)J Clin Oncol. 2006 May 20;24(15):2283-9 (5)World J Gastroenterol. 2017 Mar 21;23(11):2023-2028. doi: 10.3748/wjg.v23.i11.2023 . Auch der Anti-CTLA4-Antikörper Tremelimumab wird getestet.

Ca 15-3 / MUC1

Ca 15-3 / MUC1 ist ein Glykoprotein, das in Zellmembranen verschiedener Zelltypen vorkommt, so vor allem in drüsenhaltigen Epithelien und den Tubuli und Sammelrohren der Nieren. Es wird bei einigen Tumoren hochreguliert und fördert über seine Verbindung mit entsprechenden Signalwegen Tumorwachstum und Ausbreitung. Es dient als Tumormarker für gynäkologische Tumore und das Nierenzellkarzinom. Wegen seines Einflusses auf das Tumorwachstum ist es Ziel therapeutischer Überlegungen. Als Glykoprotein ist es wenig immunogen. Es wurden jedoch Derivate durch Verbindung mit niedermolekularen Fetten hergestellt, die dem Molekül amphiphile Eigenschaften verleihen, so dass sie sich in wässriger Umgebung zu Liposomen selbst aggregieren. Diese Derivate sind sehr viel immunogener und können vermutlich als Impfstoffe verwendet werden. Es ist das Ziel, über diesen Weg Tumore zu bekämpfen, die Ca 15-3 vermehrt exprimieren. (6)Chem Asian J. 2019 May 1. doi: 10.1002/asia.201900448. [Epub ahead of print] (Dazu siehe auch hier.)

Apoptose-Protein PD1

Apoptose-Protein PD1 (programmed cell death protein 1, PD1; auch bekannt als CD279) ist ebenfalls ein „immune checkpoint“-Rezeptor. (7)Comput Struct Biotechnol J. 2019 May 23;17:661-674. doi: 10.1016/j.csbj.2019.03.006. PMID: … Continue reading Seine Hauptaufgabe besteht darin, die Aktivität von T-Zellen in peripheren Geweben eine entzündliche Reaktion auf den Ort der Infektion zu begrenzen und einer Autoimmunität entgegenzuwirken (8)Annu Rev Immunol. 2008;26:677-704. doi: 10.1146/annurev.immunol.26.021607.090331. . Die Induktion und Aufrechterhaltung der T-Zell-Toleranz erfordert PD-1. Ihr Ligand PD-L1 auf den verschiedenen Körperzellen kann die  Effektivität der T-Zell-Reaktionen beschränken und die Gewebe vor immunvermittelter Gewebeschädigung schützen. Der durch PD-L1 (durch Bindung an PD-1) ausgelöste Signalweg ist gegen Störungen anfällig. So können ihn einige Mikroorganismen aktivieren. Sie nutzen ihn durch Bildung von PD-1-Liganden (PD-L1) aus, um sich besser im Körper ausbreiten zu können. Und auch einige Tumore, wie das Melanom oder das nicht kleinzellige Lungenkarzinom, benutzen ihn zur Erleichterung ihres Überlebens.

Nebenwirkungen: Antikörper gegen PD-1 (Hemmer des programmierten Zelltods) können diesen Trick der Krebszellen unterbinden, führen jedoch gehäuft zu autoimmunen Entzündungen, wie einer Pneumonitis (Entzündung der Lungen). Sie tritt in etwa 3% auf und verläuft bei 1,5% schwer. Am häufigsten tritt sie bei der Behandlung des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms und dem Nierenzellkarzinom und am wenigsten häufig bei der des Melanoms auf. Die Ausprägung ist offenbar dosisabhängig (9)Sci Rep. 2017 Mar 8;7:44173. doi: 10.1038/srep44173. .

Wirksamkeit und mögliche Indikationen: Verträglichkeit und Wirksamkeit einer PD-1-Blockade sind relativ gut (offenbar günstiger als die einer CTLA4-Blockade). Daher kommen die entwickelten Antikörper als Medikamente (Pembrolizumab, humanisierter Antikörper; Keytruda®, Merck, und Nivolumab, voll humanisierter Antikörper; Opdivo®, Bristol-Myers Squibb) für manche Krebsarten trotz der hohen Kosten als Reserveoptionen in Betracht. Günstige Erfahrungen sind bei vielen Tumoren gemacht worden. Beispiele sind folgende maligne Erkrankungen:

  • Chemisch austherapiertes nicht kleinzelliges Lungenkarzinom (10)Oncologist. 2019 Feb;24(Suppl 1):S31-S41. doi: 10.1634/theoncologist.2019-IO-S1-s05. PMID: … Continue reading,
  • Nierenzellkarzinom (11)Nat Med. 2020 Jun;26(6):909-918. DOI: 10.1038/s41591-020-0839-y. Epub 2020 May 29. PMID: 32472114; … Continue reading,
  • Melanom (12)Clin Ther. 2015 Apr 1;37(4):764-82. DOI: 10.1016/j.clinthera.2015.02.018. Epub 2015 Mar 29. PMID: … Continue reading,
  • Kolorektales Karzinom (Darmkrebs) (13)Biomed Pharmacother. 2019 Feb;110:312-318. DOI: 10.1016/j.biopha.2018.11.105. Epub 2018 Dec 3. … Continue reading,
  • Klassisches Hodgkin-Lymphom (hohe Ansprechrate bei Relaps) (14)N Engl J Med. 2015 Jan 22;372(4):311-9. DOI: 10.1056/NEJMoa1411087. Epub 2014 Dec 6. PMID: … Continue reading und
  • B-Zell-Lymphome (15)Nat Rev Clin Oncol. 2017 Apr;14(4):203-220. DOI: 10.1038/nrclinonc.2016.168. Epub 2016 Nov 2. … Continue reading günstig (16)N Engl J Med. 2015 Jan 22; 372(4):311-9. Epub 2014 Dec 6. (17)Eur J Haematol. 2016 Sep; 97(3): 219–227.  Published online 2016 May 30. doi:  10.1111/ejh.12770.
  • Ösophaguskarzinom und Magenkarzinom: Nivolumab als Zusatz zur Chemotherapie verbessert die Prognose und sollte laut den Autoren der Studie zu einem neuen Standard für die First-Line-Therapie bei diesen Krebsarten werden. (18)Lancet Volume 398, ISSUE 10294, P27-40, July 03, 2021
  • Cervixkarzinom: Das Überleben einer (PDL1-positiven) Untergruppe mit fortschreitendem Karzinom wird durch Pembrolizumab verlängert, und zwar um etwa 2 Monate auf etwas über 10 Monate. Von 548 Patientinnen lebten nach 2 Jahren 53% (vs. 41,7% ohne Pembrolicumab). (19)N Engl J Med 2021; 385:1856-1867 DOI: 10.1056/NEJMoa2112435

Inzwischen eröffnen sich weitere Indikationen, so zu gynäkologischen Tumoren (20)Front Pharmacol . 2019 Feb 1;10:65. DOI: 10.3389/fphar.2019.00065. eCollection 2019., Leberkrebs (21)Theranostics. 2020 May 17;10(14):6530-6543. DOI: 10.7150/thno.44417. PMID: 32483468; PMCID: … Continue reading, Gallengangskrebs (Cholangiokarzinom) (22)Expert Opin Investig Drugs . 2021 Apr;30(4):325-332. DOI: 10.1080/13543784.2021.1863946 . .

Zu den Nebenwirkungen und Komplikationen einer Anti-PD-Therapie (23)Nat Rev Dis Primers. 2020 May 7;6(1):38. DOI: 10.1038/s41572-020-0160-6. PMID: 32382051. gehören Hautsymptome wie Rötung, Juckreiz (24)Am J Clin Dermatol. 2018 Jun;19(3):345-361. doi: 10.1007/s40257-017-0336-3. PMID: 29256113. oder ein bullöses Pemphigoid (25)Cancer Immunol Res. 2016 May;4(5):383-9. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0123. Epub 2016 Feb 29. … Continue reading, eine Schilddrüsenfehlfunktion, eine Herzmuskelentzündung (Myokarditis) (26)Jpn J Clin Oncol. 2018 Jan 1;48(1):7-12. doi: 10.1093/jjco/hyx154. PMID: 29045749., eine Hepatitis und Kolitis (27)Clin Transl Gastroenterol. 2018 Sep 19;9(9):180. doi: 10.1038/s41424-018-0049-9. Erratum in: Clin … Continue reading, eine erhöhte Bereitschaft für Infektionen inkl. der Tuberkulose) (28)Sci Transl Med. 2019 Jan 16;11(475):eaat2702. doi: 10.1126/scitranslmed.aat2702. PMID: 30651320; … Continue reading und eines Diabetes mellitus (29)Acta Diabetol. 2019 Dec;56(12):1239-1245. DOI: 10.1007/s00592-019-01402-w . Epub 2019 Aug 19. … Continue reading (30)BMC Cancer. 2019 Jun 10;19(1):558. DOI: 10.1186/s12885-019-5701-6. PMID: 31182061; PMCID: … Continue reading

CAR-T-Cell-Therapie

Ebenso spektakulär sind die Erfahrungen mit einer CAR-T-Cell-Therapie: im Labor erzeugte chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T-Zellen) kombinieren die Antigenspezifität von Antikörpern mit der zellulären Immunfunktion von T-Zellen. Sie haben sich bei verschiedenen Krebsarten wie Leukämien, dem multiplen Myelom oder dem Neuroblastom in einzelnen Untersuchungen als wirksam erwiesen  (31) 2016;2016:5474602. doi: 10.1155/2016/5474602.. Eine Publikation über die Behandlung von Kindern mit akuter lymphatischer Leukämie konstatiert:  „Chimeric antigen receptor-modified T cells are capable of killing even aggressive, treatment-refractory acute leukemia cells in vivo“. An Nebenwirkungen traten „cytokine-release Syndrome“ auf, in einem Fall schwer; sie waren durch Zytokin-Blockade mit Etanercept und Tocilizumab beherrschbar (32)N Engl J Med. 2013 Apr 18;368(16):1509-1518. doi: 10.1056/NEJMoa1215134..

→ Car-T-Zellen

CRISPR-Cas9 zur Veränderung von Immunzellen

Die Funktion der körpereigenen Immunzellen (T-Lymphozyten) lässt sich heute mit Hilfe von CRISPR-Cas9 so verändern, dass sie Tumorzellen ganz spezifisch angreifen können. Eine Forschergruppe ersetzte das Gen für den endogenen T-Zell-Rezeptor durch ein neues für einen Rezeptor, der gegen ein Oberflächenantigen von Krebszellen gerichtet war. Die veränderten T-Lymphozyten erkannten daraufhin diese speziellen Krebszellen. Damit können sie nun gezielt deren Abtötung vermittelten. (33)Nature. 2018 Jul;559(7714):405-409. doi: 10.1038/s41586-018-0326-5 (34)Int J Mol Sci. 2024 Jan 18;25(2):1195. doi: 10.3390/ijms25021195.

Intensivierung der Immunantwort

Die Kombination einer Immuntherapie mit Nanopartikeln hat verschiedene Ziele. Sie soll den Zugang von Immunzellen zum Tumor sowie die Antigenpräsentation und die Immunantwort verbessern. (35)Int J Mol Sci. 2024 Jan 18;25(2):1195. doi: 10.3390/ijms25021195

Impfung mit Nanovakzine: Um die Aktivität von T-Lymphozyten gegen Krebszellen anhaltend zu erhöhen, sind verschiedene Wege beschritten worden. So ist ein minimalistischer Nanoimpfstoff entwickelt worden, der aus einer einfachen physikalischen Mischung von einem Antigen und einem synthetischen polymeren Nanopartikel, PC7A NP, besteht. Er erzeugt eine starke zytotoxische T-Zell-Antwort mit geringer systemischer Zytokin-Expression. Das PC7A NP bewirkt eine erhöhte Oberflächenpräsentation von Tumorantigenen durch Antigen-präsentierende Zellen im Drainage-Lymphknoten eines Tumors. Gleichzeitig werden Gene aktiviert, die eine Typ-I-Interferonproduktion anstoßen. Die Nanovakzine führte bei Melanomen, Dickdarmkrebs und menschlichen Papillomavirus-E6 / E7-Tumormodellen zu einer starken Hemmung des Tumorwachstums (36)Nat Nanotechnol. 2017 Apr 24. doi: 10.1038/nnano.2017.52..

Ein Problem besteht darin, dass die durch die Impfung induzierten zytotoxischen Lymphozyten nicht immer in ausreichender Menge in den betreffenden Tumor eindringen. Eine Verabreichung des entwickelten Nanoimpfstoffs direkt in den Tumor kann (im Vergleich zur subkutanen Injektion) eine stärkere Antitumorimmunität erzielen. (37)J Immunother Cancer. 2022 May;10(5):e003960. DOI: 10.1136/jitc-2021-003960

Erklärung: Normalerweise erkennt unser Immunsystem Tumorzellen über die von ihnen präsentierten Tumorantigene. Tumorzellen wehren sich jedoch gegen ihre Erkennung, indem sie die dafür erforderlichen Hilfsproteine (Tumor-Stressproteine MICA und MICB) rasch inaktivieren. Die zytotoxischen T-Zellen und natürlichen Killerzellen können sie damit nicht mehr angreifen. Dies wird durch die Impfung verhindert – was bereits bei hoch metastasierenden Tumoren verifiziert wurde. (38)Nature. 2022 May 25.  DOI: 10.1038/s41586-022-04772-4 . (39)Science. 2018 Mar 30;359(6383):1537-1542. DOI: 10.1126/science.aao0505

Tumorabwehr durch Gewichtsabnahme

Starkes Übergweicht (Fettleibigkeit, Adipositas) geht mit einer Verminderung der Immunabwehr von Tumorzellen einher. Die Aktivität der tumorinfiltrierenden CD8 + T-Zellen ist vermindert. Eine Gewichtsabnahme durch Semaglutid (Medikament gegen Diabetes und zur Gewichtsabnahme, ein GLP-1-Rezeptoragonist) hat jedoch keinen Einfluss auf die Immunabwehr von Tumorzellen. Eine Gewichtsabnahme durch diätetische Maßnahmen dagegen verbessert die Immunabwehr wieder. Bei tumortragenden adipösen Mäusen führte nur eine Gewichtsabnahme durch Ernährungsumstellung, nicht aber durch Semaglutid, zu einem verbesserten Ansprechen auf eine Antitumor-Immuntherapie durch Checkpointinhibitoren (40)Nat Commun. 2024 Apr 2;15(1):2835. doi: 10.1038/s41467-024-47359-5.

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Verweise

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Von MC Admin 2020-09

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