Nierenzellkarzinom

Das Nierenzellkarzinom (RCC, renal cell carcinoma) ist eine bösartige Geschwulst der Niere, die oft erst spät und in fortgeschrittenem Stadium erkannt wird und daher schwer zu therapieren ist. Meist handelt es sich um ein Adenokarzinom der Tubuluszellen der Niere. Es wird auch als Hypernephrom oder hypernephroides Karzinom (Hypernephrom) bezeichnet. In der zweiten Lebenshälfte gehäuft auf, überwiegend bei Männern. In frühen Stadien kann eine Radikaloperation heilen, in späteren Stadien kommen medikamentöse Therapieoptionen in Betracht, wobei zunehmend Biologika eine Rolle spielen.

Im Kindesalter treten Nephroblastome (Wilms-Tumore) auf. Sie gehen aus embryonalem Nierengewebe hervor.  Es besteht eine genetische Disposition durch Mutationen im Wilms-Tumorgen auf Chromosom 11.

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Epidemiologie

Das Nierenzellkarzinom tritt überwiegend im 5. und 6. Lebensjahrzehnt auf. Männer erkranken dreimal häufiger. Die Inzidenz liegt bei 9/100.000 pro Jahr. Sie steigt langsam, vor allem die frühen Stadien treten häufiger auf, was auf eine frühere Diagnosestellung zurückzuführen ist. (1)Cancer Epidemiol. 2021 Apr;71(Pt A):101883. doi: 10.1016/j.canep.2020.101883. Epub 2021 Jan 22. … Continue reading Das Nierenzellkarzinom stellt den dritthäufigsten urologischen Tumor dar.

Entstehung

Die Ursachen sind weitgehend unbekannt. Als Risikofaktoren und Auslöser gelten Rauchen, eine chronische Analgetika-Einnahme, Übergewicht und Hypertonie. Patienten mit einer Niereninsuffizienz oder der von-Hippel-Lindauschen Krankheit (einem hereditären Krebssyndrom vaskulärer Tumore) haben ein erhöhtes Risiko. Bei den meisten Typen des Nierenzellkarzinoms wurden genetische Mutationen identifiziert. (2)BMJ. 2014 Nov 10;349:g4797. doi: 10.1136/bmj.g4797. PMID: 25385470; PMCID: PMC4707715. (3)J Cancer. 2021 Feb 22;12(8):2359-2370. DOI: 10.7150/jca.50462. PMID: 33758612; PMCID: PMC7974878.

Klassifikation

Das Nierenzellkarzinom lässt sich histologisch in verschiedene Typen einteilen. Die häufigsten sind folgende: (4)BMJ. 2014 Nov 10;349:g4797. DOI: 10.1136/bmj.g4797. PMID: 25385470; PMCID: PMC4707715.

• Klarzell-RCC (clear cell renal cell carcinoma, ccRCC): es ist mit 70% die häufigste Form. Die Tumorzellen sehen klar aus und sind umgeben von einem dichten endothelialen Netzwerk (wegen ungewöhnlich hoher Dichte an Rezeptoren epithelialen Wachstumsfaktoren, weshalb VEGFR-Hemmer wirksam sind, s. u.). Dieser Typ ist durch den Verlust des Hippel-Lindau-Tumor-Suppressorgens charakterisiert. (5)Annu Rev Pathol. 2007; 2():145-73. Heute werden molekulare Subtypen differenziert. (6)J Cancer. 2021 Feb 22;12(8):2359-2370. DOI: 10.7150/jca.50462. PMID: 33758612; PMCID: PMC7974878. Sie können unterschiedliche Prognose und Medikamentenempfindlichkeit aufweisen. (7)Int J Gen Med. 2021 Jul 23;14:3761-3773. DOI: 10.2147/IJGM.S318271
• Papilläres RCC: und imponiert histologisch als papillär mit schwammigen Histiozyten.
• Chromophobes RCC: die Tumorzellen sehn leer aus; selten sind Mitosen und eine Metastasierung zu finden.

Klinik

Das Nierenzellkarzinom ist im Frühstadium häufig symptomlos. Im Spätstadium kommt es oft zur spontan auftretenden, schmerzlosen Hämaturie. Bei Koagel-Bildung im Nierenbecken können Koliken auftreten. Weitere Symptome: Flankenschmerz, B-Symptomatik (Fieber, Gewichtsverlust, Nachtschweiß).

Paraneoplasien (Fernwirkungen von Tumoren) treten bei ca. 5% der Tumoren auf.

• metabolisch: Stauffer Syndrom
• hämatologisch: Polyglobulie (vermehrte Blutbildung)
• endokrin: Renin (-> Hypertonie), ACTH (-> Hyperkaliämie), Parathormon (-> Hyperkalzämie)

Diagnostik

Erste Hinweise: Meistens werden Nierenzellkarzinome im Frühstadium bei weitgehender Symptomlosigkeit bei einer Routineuntersuchung durch Nachweis von Blut im Urin oder als Zufallsbefund bei einer Sonographie entdeckt. Die Befundsicherung erfolgt durch bildgebende Verfahren, wie der Computertomographie. Im Urogramm (Röntgenuntersuchung der Harnwege durch Kontrastmittel) ist eine Kelchverdrängung sichtbar.

In späteren Stadien dominieren: Hämaturie (blutiger Urin, früher Einbruch des Tumors in das Nierenbecken), Flankenschmerzen, Gewichtsverlust, Anämie, palpabler Tumor.

Bei 1/3 der Patienten werden bei Erstdiagnose des Primärtumors bereits Fernmetastasen festgestellt, vorwiegend in Lunge, Knochen, Leber und Gehirn.

Befall der ipsilateralen Nebenniere in 7% der Fälle.

Laborwerte: Veränderungen von Laborwerten sind unspezifisch: Erhöhung der BSG, Anämie (evtl. sogar Polyzythämie), Harnanalyse, Bestimmung von alkalischer Phosphatase, Kalzium und Kreatinin.

Andere Raumforderungen in den Nieren: Relativ häufige gut abgrenzbare Raumforderungen in einer Niere, die im Ultraschallbild sehr reflexreich sind, können einem Angiomyolipom entsprechen. Differenzialdiagnostisch ist bei einer Raumforderung auch an ein Leiomyom oder an Metastasen eines Tumors zu denken.

TNM-Klassifikation

T 1	Tumor < 7cm, auf die Niere begrenzt
T 2	Tumor > 7cm, auf die Niere begrenzt
T 3a	Gerota-Faszie intakt, perirenales Fett infiltriert
T 3b	Gerota-Faszie intakt, Infiltration der Nierenvenen oder V. cava inf.
T 3c	Gerota-Faszie intakt, Infiltration der V. cava. inf. bis oberhalb des Zwerchfells
T 4	Durchbruch der Gerota-Faszie

Therapie

Operative Therapie

Eine Teilresektion ist bei T1-Tumoren unter 4cm möglich. Ausgedehnte M1-Tumoren (dh. viele Fernmetastasen vorhanden) werden nur dann operativ versorgt, wenn die Raumforderung Schmerzen bereitet oder Blutungen verursacht. Strahlentherapeutische Ansätze haben bislang keinen Nutzen gezeigt.

Radikale Nephrektomie

Sie ist die Therapie der Wahl bei M0-Tumoren und evlt. bei Solitärmetastasen. Es wird durch eine komplette Entfernung der tumortragenden Niere mit ihrer Fettkapsel und ggf. der Nebenniere und Gefäße eine vollständige Heilung des Patienten angestrebt. Der Eingriff erfolgt je nach Tumorlage und -ausbreitung transperitoneal (d.h. von der vorderen Bauchhöhle aus) oder retroperitoneal (d.h. vom hinteren Bauchraum aus). Chemotherapie erlangen einen Wirkungsgrad von 20-30%, wirken sich aktuellen Studien nach aber nicht auf die Überlebenszeit aus.

Ist die kontralaterale Niere funktionstüchtig, ist postoperativ die Lebensqualität des Patienten nicht eingeschränkt. Ist dies nicht der Fall, muss auf Dialysepflichtigkeit hingewiesen werden.

Der Eingriff wird bei kleinen Tumoren an spezialisierten Zentren auch laparoskopisch vorgenommen.

Komplikationen: Milzverletzung, Nachblutungen, Pleuraverletzungen mit Pneumothorax, postoperative Darmatonie

Medikamentöse Therapie

Bevacicumab

Studien besagen, dass Bevacizumab (ein Antikörper gegen vaskulären Epidermal Growth Factor) und Erlotinib (ein Tyrosinkinase-Inhibitor) in Kombination einen Progress wirkungsvoll verhindern können. (8)J Clin Oncol. 2005 Nov 1;23(31):7889-96 Auch die Kombination von Bevacizumab mit Interferon alfa-2a führt zu einer Verbesserung des progressionsfreien Überlebens i. G. zu Interferon alfa-2a alleine. (9)Lancet. 2007 Dec 22;370(9605):2103-11

Sunitinib und neuere Kombinationstherapien

Inzwischen ist Sunitinib , ein Hemmer des VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor), zur Standardtherapie von inoperablem Nierenkrebs geworden.  Allerdings reagiert er häufig unzureichend oder wird resistent. Von einem ungewöhnlich großen Erfolg berichtet jetzt eine neue Studie, die eine Kombination verschiedener Wirkprinzipien getestet hat: Lenvatinib stört die Bildung neuer Blutgefäße im Tumor (VEGFR-Hemmer); Pembrolizumab hemmt den programmierten Zelltod (PD-1-Hemmer). Die Kombination beider Medikamente führte zu einem mittleren progressionsfreien Überleben (ohne Krankheitsfortschritt) von 23,9 Monaten vs. 9,2 Monaten unter Sunitinib – ein bedeutender Anstieg! Die höhergradigen Nebenwirkungen waren jedoch auch häufiger (82,4% vs. 71,8%). (10)N Engl J Med 2021; 384:1289-1300 DOI: 10.1056/NEJMoa2035716

Eine Studie berichtet, dass die Kombination eines VEGFR-Hemmers (Axitinib), der die Bildung von Tumor-Blutgefäßen hemmt, mit einem Hemmer des programmierten Zelltods (Avelumab), der es den abnormalen Zellen wieder erlaubt, sich geordnet selbst zu zerstören, einen besonders guten Effekt aufweist. Das mittlere progressionsfreie Überleben erhöhte sich auf 13,8 Monate (vs. unter Sunitinib 7,2 Monate) (11)N Engl J Med . 2019 Mar 21;380(12):1103-1115. DOI: 10.1056/NEJMoa1816047 . Epub 2019 Feb 16.

Die Kombination von Cabozantinib (ein Tyrosinkinasehemmer, hemmt die Gefäßneubildung in Tumoren) plus Nivolumab (ein Antikörper gegen PD-1, zielt auf den programmierten Zelltod) und Ipilimumab (Antikörper gegen CTLA-4, reaktiviert zytotoxische T-Zellen) führte bei mehr Patienten zu einem progressionsfreien Überleben (nach 12 Monaten 57%) als die Behandlung mit Nivolumab und Ipilimumab allein (49%). Bei 79 % traten unerwünschte Ereignisse 3. oder 4. Grades auf. (12)N Engl J Med. 2023 May 11;388(19):1767-1778. DOI: 10.1056/NEJMoa2212851

Prognose

Die postoperative 5-Jahres-Überlebensrate ist stark abhängig von der Ausdehnung des Primärtumors:

Ausdehnung	Mittlere 5-J-ÜZ
auf Niere begrenzt	86%
Kapselinfiltration	64%
Veneninfiltration	41%
N 1	18%
N 2	20%
N 3	0%

Verweise

• Stauffer Syndrom
• Paraneoplasie

Patienteninfos

• Die Nieren

 

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Autor: Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (s. Impressum)

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