Krebsentstehung

Entstehung von Malignomen

Die Krebsentstehung (Entstehung von bösartigen Wucherungen, Malignomen) ist multikausal. Grob lassen sich maligne Erkrankungen (Tumore, Krebs) in solche unterteilen, bei denen eine genetische (familiäre) Vorbelastung erkennbar ist und solche, die sporadisch auftreten.


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Allgemeines

Malignome mit familiärer Vorbelastung sind in aller Regel genetisch bedingt. Es können auch “erworbene” Krebs fördernde Mutationen und epigenetische Veränderungen in die nächsten Generationen weiter gegeben werden.

Sporadische Krebserkrankungen entstehen durch erworbene genetische und epigenetische Veränderungen. Solche Veränderungen können vielfältig bedingt sein. Beispielsweise können sie durch hochenergetische Strahlen, chemische Substanzen, Umweltgifte, bestimmte Medikamente oder Viren entstehen.

Das Immunsystem spielt insofern eine wesentliche Rolle, als es sporadisch entstehende Krebszellen angreift und eliminiert. Ein Defekt in dieser Fähigkeit führt zu einer verminderten körpereigenen Krebsbewältigung.

Die Kenntnis der Zusammenhänge hat in den letzten Jahren erheblich zugenommen. Im Zentrum neuer Untersuchungen stehen Signalwege, über die bestimmte Auslöser zu einer dauerhaften Stimulation der Zellteilung anregen. Hier seien einige wichtige zusammengestellt.

Netzwerke von Signalwegen

Für die Krebsentstehung bedeutsame Signalpfade

Signalwege, deren Störung mit der Krebsentstehung in Zusammenhang gebracht wird, regulieren beispielsweise 1)PLoS Comput Biol. 2015 Aug 28;11(8):e1004257. doi: 10.1371/journal.pcbi.1004257.

  • Zellmorphologie, Zellanordnung und Organisation,
  • Zellerneuerung, Zellzyklus,
  • Zellteilung,
  • DNA-Reparatur.

Zu Signalpfaden siehe hier.

Störung im Zusammenspiel von Signalpfaden

Die zu Krebs führenden Veränderungen betreffen das Zusammenspiel von Genen komplexer Netzwerke von Signalpfaden, die für Zellneubildung, Zelldifferenzierung und Zelluntergang zuständig sind. Es wird angenommen, dass zur Ausbildung der vollen Malignitätskriterien beim Menschen nur wenige (4-6) kooperierende Mutationen von Genen erforderlich sind, die diese Signalpfade regulieren 2)Nat Rev Cancer. 2002 May;2(5):331-41 3)Cancer Cell. 2002 Jul;2(1):5-7. Es werden wenige „Driver-SGA“ (SGA = somatic genome alterations) vermutet und eine große Zahl von „Passenger-SGA“.

Beispiele für Gene, die bei der Krebsentstehung eine Rolle spielen

Mutationen von Genen, die in diesen Netzwerken eingebunden sind, können bezüglich der Entstehung von Krebs mehr oder weniger ausgeprägt wirksam sein. Beispiele sind:

*Gene, die die „Cellular Assembly and Organization, Cellular Function and Maintenance, Cell Morphology“ kontrollieren, können in zentralem Zusammenhang mit Krebs stehen. Zu ihnen gehören: AURKA, CCNB1, CHEK1, EPHB3, NEK2, STMN1, TACC3, THBS2, TWIST1. Beispiel: beim Ovarialkarzinom vor allem Überexpression von AURKA und CCNB1 4)PLoS Comput Biol. 2015 Aug 28;11(8):e1004257. doi: 10.1371/journal.pcbi.1004257..

*Gene, die „Cell Cycle, DNA Replication, Recombination, and Repair, Cellular Assembly and Organization“ kontrollieren, können in zentralem Zusammenhang mit Krebs stehen: BIRC5, CCNB2, CDC7, CENPE, CENPF, CHEK1, NEK2, TIMELESS, UBE2C. Beispiel: beim Brustkrebs vor allem Überexpression von CENPE und CCNB2 5)PLoS Comput Biol. 2015 Aug 28;11(8):e1004257. doi: 10.1371/journal.pcbi.1004257..

*Gene, die „mitotic nuclear division“ kontrollieren, können in zentralem Zusammenhang mit Krebs stehen: ASPM, AURKA, BIRC5, BUB1B, CCNA2, CCNB2, CEP55, KIF23, KIF2C, NDC80, AURKA, BIRC5, BUB1B, CCNA2, CCNB2, CEP55, KIF23, KIF2C, NDC80, PBK, PTTG1, TIMELESS, TPX2, UBE2C, WEE1 6)PLoS Comput Biol. 2015 Aug 28;11(8):e1004257. doi: 10.1371/journal.pcbi.1004257..

Driver-Gene

Vor großem Interesse sind solche Gene, deren Mutation bei mehreren Tumoren vorkommt; ihnen kommt wahrscheinlich eine zentrale Bedeutung für die allgemeine Krebsentstehung zu 7)Science. 2013 Mar 29;339(6127):1546-58.

Die Suche nach „Driver-Genen“, wie z. B. MMP1, IL8, COL1A2, die direkt für die Entstehung von Krebs verantwortlich sind, im großen Pool der „Passenger-Gene“ ist schwierig. Verschiedene Methoden haben nun zur Identifizierung einiger solcher Gene geführt 8)Cancer Inform. 2015 Feb 3;13(Suppl 6):35-48 9)Genome Med. 2014 Jan 30;6(1):5. doi: 10.1186/gm524.. Die Untersuchung ihrer Zugehörigkeit zu und Funktion in verschiedenen Signalwegen wird als außerordentlich wichtig für die weitere Krebsforschung auch bezüglich neuer therapeutischer Ansätze angesehen.

Krebsentstehung in Stufen

Die Krebsentstehung erfolgt stufenweise. Es wird eine Abfolge von Mutationen in einzelnen Netzwerken postuliert, die Zellproliferation, Zellzyklus und Zelltod regeln, wobei initial „gatekeepers“ betroffen sind, und danach „caretakers“ für die Progredienz (das Fortschreiten) sorgen 10)Nature. 1997 Apr 24;386(6627):761, 763. Die bei den jeweiligen Krebsarten beschleunigend wirkenden „driver mutations“ führen zu einem zunehmend progredienten Tumorwachstum mit Metastasenbildung (Bildung von Tochtergeschwülsten) 11)Science. 2013 Mar 29;339(6127):1546-58.

Beispiel kolorektales Karzinom: Beim kolorektalen Karzinom (Darmkrebs)ist initial das APC-Gen beteiligt. Eine zweite Mutation, beispielsweise die des KRAS-Gens, führt zu einer Wachstumsbeschleunigung, Mutationen in PIK3CA, SMAD4 und TP53 zur Fähigkeit der Invasion proliferierender Zellen über die Gewebe- und Organgrenzen hinaus und damit zur malignen Entartung.

Epigenetisch bedingte Vielfältigkeit der Krebsformen

Bei Tumoren, die im Kindes- und Jugendlichenalter auftreten, ist vielfach das klinische Erscheinungsbild häufig sehr viel vielfältiger als die genetische Grundlage. Dies wurde einer epigenetischen Modulation zugeschrieben, da der Methylierungsgrad der DNA in den Tumoren (gezeigt am Ewing Sarkom) sehr unterschiedlich gefunden wurde, speziell in solchen, die metastatisch wachsen 12)Nature Medicine 23,386–395 doi:10.1038/nm.4273.

Altersabhängigkeit

Die Frequenz, in der solche Mutationen auftreten, ist abhängig vom Alter. Mehr als die Hälfte von ihnen geht der Tumorentstehung voraus. Je älter ein Mensch wird, desto häufiger treten Mutationen an den verschiedensten Stellen des Erbguts auf, auch unter den für die Krebsentstehung wichtigen Genen. Im Fall einer in höherem Alter auftretenden Startermutation (Mutation eines Gatekeepers) liegen schon mehr Drivermutationen vor, als in jüngerem Alter, wie sich durch Analyse des Genoms histologisch gleichartiger kolorektaler Karzinome eines 45-jährigen und eines 90-jährigen Patienten nachweisen lässt 13)Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Feb 5; 110(6):1999-2004 14)Science. 2013 Mar 29;339(6127):1546-58.

Perspektive

Die Kenntnis der Zusammenhänge zwischen den verschiedenen Signalwegen, deren Störung an der Entstehung von Krebs beteiligt ist, führt zu Überlegungen neuartiger therapeutischer Ansätze. Die Entwicklungen gezielt eingreifender Biologika haben für manche Krebsarten bereits wesentliche Fortschritte gebracht. Eines der ersten ist Rituximab gewesen, zu den neueren gehören beispielsweise die BRAF-Inhibitoren.


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Verweise

 


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).


 


Literatur   [ + ]

1, 4, 5, 6. PLoS Comput Biol. 2015 Aug 28;11(8):e1004257. doi: 10.1371/journal.pcbi.1004257.
2. Nat Rev Cancer. 2002 May;2(5):331-41
3. Cancer Cell. 2002 Jul;2(1):5-7
7, 11, 14. Science. 2013 Mar 29;339(6127):1546-58
8. Cancer Inform. 2015 Feb 3;13(Suppl 6):35-48
9. Genome Med. 2014 Jan 30;6(1):5. doi: 10.1186/gm524.
10. Nature. 1997 Apr 24;386(6627):761, 763
12. Nature Medicine 23,386–395 doi:10.1038/nm.4273
13. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Feb 5; 110(6):1999-2004