Alpha1-Antitrypsinmangel

Der Alpha1-Antitrypsinmangel (AAT-Mangel) ist eine seltene genetisch bedingte Stofwechselstörung mit Auswirkungen auf verschiedene Organe des Körpers, vor allem auf die Lungen und die Leber. Sie führte zu einem nicht aufhaltbaren Krankheitsverlauf, bis eine Substitutionstherapie zur Verfügung stand.


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Das Wichtigste

Kurzgefasst
Der Alpha1-Antitrypsinmangel ist eine seltene angeborene Stoffwechselstörung, die jedoch trotz sicherer Diagnosemöglichkeiten wahrscheinlich nur in jedem 10. Fall erkannt wird.

Betroffen sind schätzungsweise 8 – 16000 Menschen.

Die Krankheit führt zu unzureichendem Schutz der Alveolen und mit der Zeit zu einer Zerstörung der Lungenstruktur mit Entwicklung entzündlicher Aussackungen der Atemwege (Bronchiektasen) und einer frühzeitigen Lungenüberblähung (Lungenemphysem).

Auch die Leber ist betroffen und reagiert mit einer Gallestau (Cholestase). Die Behandlung mit humanem Anti-1-Antitrypsin stellt eine neue Perspektive dar, die sich in Studien bereits bewährt. Eine Gentherapie ist in Entwicklung.

 

Ursache und Entwicklung

Es handelt sich beim Alpha-1-Antitrypsinmangel ursächlich um eine Mutation des Gens für alpha1-Antitrypsin (AAT) auf Chomosom 14 (a1AT-Gen). Die homozygote Ausprägung (PiZZ = Proteaseinhibitor, ZZ Phänotyp) bedeutet Erkrankung, die heterozygote Ausprägung (PiMZ) bedeutet Überträger (normaler Phänotyp = PiMM). Die Häufigkeit der Erkrankung wird auf etwa 1 auf 2000-3500 Neugeborene geschätzt. Die Ausprägung ist sehr variabel, was auf einen Einfluss von Umweltfaktoren schließen lässt [1]

Allele, die bei Leberbeteiligung gefunden werden: Z, S, Mi, duarte, M malton. Am häufigsten liegt die ZZ-Mutation vor.

In der Leber kommt es zur Bildung großer Mengen an mutiertem Z-Protein, das wegen atypischer Faltung nicht normal sezerniert wird und keine Antitrypsin-Wirkung mehr erzielt. Seine Ansammlung lässt sich histochemisch nachweisen und ist für die Störung der Leberfunktion mit Cholestase bei Säuglingen und Kleinkindern verantwortlich.

In der Lunge kommt es durch den AAT-Mangel zu einer verminderten Hemmung der Elastase von neutrophilen Granulozyten und damit zu einem vermehrten Abbau von Elastin des alveolären Interstitiums mit der Folge einer Zerstörung der Lungenalveolen und der frühzeitigen Bildung eines Emphysems.

Klinik

Bei Neugeborenen ist der Alpha-1-Antitrypsinmangel die häufigste Ursache einer neonatalen Lebererkrankung (Hepatopathie) mit erhöhten Leberwerten und Cholestase, die in einigen Fällen zu einer konsekutiven Fibrose und Leberzirrhose führen kann. Etwa 1/4 der homozygoten PiZ-Träger entwickeln eine Leberzirrhose. In diesen Fällen besteht auch ein erhöhtes Leberkrebs-Risiko. Die Leberwerte können sich jedoch auch wieder bessern.

Bei Erwachsenen dominiert in etwa 3/4 der Fälle eine Lungenerkrankung mit einem früh, meist im 3.-5. Lebensjahrzehnt auftretenden Lungenemphysem mit chronischem Husten und Bronchiektasen.

Auch bei heterozygoten PI MZ Genotyp-Trägern besteht ein erhöhtes Risiko für eine Lungenerkrankung.  1) 2017 Nov 27;6:2049. doi: 10.12688/f1000research.12399.1

Diagnostik

Die Prognose ist vom frühzeitigen Verdacht auf das Vorliegen der Erkrankung und der daraufhin frühzeitigen Diagnostik abhängig. Hinweise können sein: eine verlängerte Neugeborenengelbsucht und eine Neigung zu Atemwegserkrankungen, insbesondere zu Bronchitiden mit Schleimretention, häufigem Husten sowie frühzeitigem Emphysem bei Jugendlichen. 2) 2017 Nov 27;6:2049. doi: 10.12688/f1000research.12399.1

Labor

Elektrophorese: Die normalerweise gut erkennbare Alpha-1-Zacke in der Elektrophorese fehlt oder ist sehr niedrig.

Genetische Analyse

Die Bestimmung des Genotyps (z- und s-Mutation im AAT-Gen) sichert die Diagnose. Als Indikation für die Untersuchung gilt

  • eine erniedrigte Alpha-1-Zacke in der Elektrophorese,
  • eine positive Familienanamnese,
  • eine chronische Bronchitis im Kindesalter,
  • eine ungeklärte Erhöhung der Leberwerte schon bei Säuglingen und Kleinkindern,
  • ein prolongierter neonataler Ikterus.

Histologie

Histologisch findet man PAS-positive Einschlüsse in periportalen Hepatozyten, die resistent gegen die Verdauung durch Diastase sind.

Therapie

Eine intravenöse Applikation von gentechnisch hergestelltem humanen Alpha-1-Antitrypsin (Prolastin ®) zur Behandlung und Vorbeugung der Lungenerkrankung hat eine entscheidende Verbesserung der Prognose ergeben.Eine Zusammenstellung der Erfahrungen über 25 Jahre zeigt den günstigen Effekt einer deutlichen Verzögerung bezüglich des Fortschreitens einer schweren Lungenkrankheit. 3) 2015 Mar;24(135):46-51. doi: 10.1183/09059180.10010714. 4) 2018 Jan 31;13:419-432. doi: 10.2147/COPD.S149429

Bei fortgeschrittener Lungenkrankheit kann eine Lungentransplantation, bei fortgeschrittener Leberzirrhose eine Lebertransplantation in Frage kommen. Eine Lebertransplantation bedeuet, da das Alpha-1-Antitrypsin in der Leber gebildet wird, Heilung.

Gen-Therapie: eine Perspektive

Eine Gentherapie ist möglicherweise ein therapeutischer Weg der Heilung. Das Prinzip besteht darin, das nicht mutierte AAT-Gen über ein Virus in die Leberzellen zu schleusen. In Studien wird nach intramuskulärer Injektion eines viralen Vektors (rAAV1-AAT: recombinant adeno-associated virus (rAAV) mit Erbinformation für AAT) ein Anstieg der AAT auf 3% des Zielwerts gefunden [2]. Dies ist damit zwar noch deutlich zu gering, aber begründet therapeutische Hoffnungen. 5) 2015 Mar;15(3):329-36. doi: 10.1517/14712598.2015.978854.

Verweise

Literatur

  1. ? Curr Gastroenterol Rep. 2014 Jan;16(1):367
  2. ? Expert Opin Biol Ther. 2014 Nov 3:1-8


Literatur   [ + ]

1, 2. 2017 Nov 27;6:2049. doi: 10.12688/f1000research.12399.1
3. 2015 Mar;24(135):46-51. doi: 10.1183/09059180.10010714.
4. 2018 Jan 31;13:419-432. doi: 10.2147/COPD.S149429
5. 2015 Mar;15(3):329-36. doi: 10.1517/14712598.2015.978854.