Mukoviszidose

Die Mukoviszidose, auch als zystische Fibrose (engl. cystic fibrosis, CF) bezeichnet, ist eine genetisch bedingte Erkrankung, bei der zäher Schleim („visköser Mukus“, daher der Name) Ursache für eine Vielfalt von Organbeteiligungen und Symptomen ist.


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Das Wichtigste

Kurzgefasst
Die Mukoviszidose, die auch als zystische Fibrose bezeichnet wird, ist eine genetisch bedingte Erkrankung. Charakteristisch ist der zähe, nicht abfließende Schleim, der zu vielen Symptomen und Komplikationen führt. Hauptsächlich betroffen sind die Lungen mit ihrem Bronchialsystem, die Bauchspeicheldrüse (Pankreas) und die Leber mit ihren Gallenwegen.
  • Klinisches Bild: Zurückbleibender Schleim verursacht schwere Funktionsstörungen und Entzündungen vor allem der Lungen (Folge: Lungenentzündungen), der Leber (Folge Gallestau, Cholestase), der Bauchspeicheldrüse (Folge Verdauungsinsuffizienz, Diabetes mellitus, Entwicklungsverzögerung) und der Geschlechtsorgane (Folge Infertilität). Häufige schwere Lungenentzündungen werden durch antibiotikaresistente Keime kompliziert und werden lebensbedrohlich.
  • Diagnostik: Die Diagnostik beruht auf einem pathologischen Schweißtest und, wenn Zweifel bestehen, auf einer genetischen Analyse.
  • Therapie: Die Behandlung ist schwierig und multimodal: sie muss viele Aspekte berücksichtigen.
    • Symptomatische Behandlung: Vorrangig ist meist eine möglichst gute Pflege des Bronchialsystems durch Inhalationen. Aufflammende Infektionen werden aggressiv antibiotisch behandelt. Die Inhalation von Antibiotika (Makrolide, Ciprofloxacin) ist meist sehr wirksam – solange keine Antibiotikaresistenz eingetreten ist. Werden Organe funktionsschwach (insuffizient), kommen Organtranplantationen (Lungen-, Leber-, Pankreastransplantation) in Betracht.
    • Neue Therapieperspektiven:
      • Eine neu entwickelte inhalative Gen-Therapie lässt eine deutliche Verbesserung der Prognose erwarten.
      • Medikamente, die den Chloridkanal verstärken, haben in Studien zu einer Verbesserung der Atemfunktion geführt.
  • Prognose: Die mittlere Lebenserwartung war früher sehr gering. Sie liegt heute durch konsequente Behandlung bei etwa 40 Jahren.

 Inzidenz

Die Mukoviszidose ist weltweit verbreitet. Die Inzidenz ist bei Menschen kaukasischer (europäischer) Abstammung besonders hoch. Sie lag zwischen 1968 und 1995 in Großbritannien bei etwa 1 von 2500 Neugeborenen; die jährliche Kindersterblichkeit lag bei 20 pro 1000 1)Arch Dis Child. 1997 Dec; 77(6): 493–496. In Deutschland kommen bei 700.000 Geburten jährlich 2-300 Kinder mit Mukoviszidose zur Welt. In der Schweiz wurden 83198 Neugeborene auf Mukoviszidose untersucht (Screening-Programm mit Guthry-Test). Von ihnen wurde bei 30 (0,1%) durch genetische Analyse eine Mukoviszidose bestätigt 2)Dtsch Arztebl Int. 2013 May;110(20):356-63.

Genetik

Die Mukoviszidose wird autosomal rezessiv verebt. Das verantwortliche CFTR-Gen liegt auf Chromosom 7 und kodiert für den „Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator“ (CFTR), der in den Zellmembranen sekretorischer Zellen als Chloridkanal (apikaler  Cl/HCO3-Kanal in Drüsenzellen) fungiert. Sein Defekt führt zu einer Sekretionsstörung aller exokrinen Drüsen (Haut, Lunge, Darm, Pankreas etc.). Die in Westeuropa häufigste Mutation ist die Deletion eines Basentripletts an Position 508 (Delta-F508). Etwa 800 Genmutanten sind bekannt, die häufigste ist F508del 3)Nat Rev Genet. 2015 Jan;16(1):45-56.

Entstehung

Durch Mutationen des CTRF-Gens kommt es zu einem Funktionsverlust der Chloridkanäle mit der Folge einer verminderten Flüssigkeitssekretion und einer Eindickung der Sekrete. Die dadurch bedingte Verstopfung der Ausführgänge führt zu Entzündungen und Gewebe- und Organschädigungen. Betroffen sind das Bronchialsystem der Lungen, das Gallenwegssystem der Leber, der Magendarmtrakt, die Schweißdrüsen der Haut und der Genitaltrakt.

Die verminderte Bikarbonatsekretion in den Schleim der Atemwege führt zu einer verringerten Neutralisation saurer Valenzen. Eine zusätzliche Säuerung durch Entzündungsprozesse führt zur Abnahme des pH-Werts, was das Wachstum von Keimen wie Pseudomonas aeroginosa begünstigt. Eine Adaptation dieses Keims an die lokalen Wirtsbedingungen führt zu einer Dauerbesiedlung, die wiederum zu einer fortdauernden lokalen Entzündung mit Bildung einer Schleimhautmetaplasie und verringerten Befeuchtung führt, was wiederum eine Stase des Schleims und vermehrte Keimbesiedlung fördert (siehe hier).

Mikro-RNA (miR), die als regulatorische Biomoleküle fungieren, spielen bei der Entwicklung von Organmanifestationen, besonders von Entzündungen, eine bedeutende Rolle 4)Int J Biochem Cell Biol. 2014 Jul;52:108-12 5)Mediators Inflamm. 2015;2015:529642. doi: 10.1155/2015/529642. Sie vermögen die Bereitschaft zu entzündlichen Reaktionen über Induktion von Immunzellen zu beeinflussen. Von Bedeutung sind vor allem miRs-155, -146 und -21 6)Int Immunol. 2011 Jul;23(7):421-5. Eine Veränderung der Abwehrlage führt zu einer Veränderung der Mikrobiota und beeinflusst das Infektionsrisiko, wie es für das Bronchialsystem diskutiert wird 7)Int Immunol. 2011 Jul;23(7):421-5.

Mikro-RNA regeln die Aktivität des Mukoviszidose-Gens

Die Expression des CFTR-Gens wird durch hemmende Mikro-RNA kontrolliert. Normalerweise nimmt ihre Hemmwirkung nach der Geburt deutlich ab und die CFTR-Aktivität damit zu 8)Eur Respir J. 2015 Jan;45(1):116-28. Bei einem Mukoviszidose-Patienten wurde eine Mutation des CFTR-Gens an der Bindungsstelle einer Mikro-RNA gefunden, wodurch seine Affinität für miR-509-3p erhöht wurde. Seine dadurch gesteigerte Hemmwirkung auf die CFTR-Gen-Aktivität verursachte eine zu geringe Expression der Chloridkanäle und bewirkte eine Mukoviszidose-ähnliche Symptomatik. Die klinischen Auswirkungen betrafen in diesem Fall ein beidseitiges Fehlen des Vas deferens und multiple Bronchiektasen. Die Chloridausscheidung im Schweißtest war gering vermindert 9)PLoS One. 2013;8(3):e60448. doi: 10.1371/journal.pone.0060448..

Patienten mit einer p.Phe508del-CFTR-Mutation weisen ebenso eine Mukoviszidose-ähnliche Symptomatik und einen pathologischen Schweißtest auf. Durch einen speziell entworfenen Hemmstoff (MBBO) der miR-Bindung konnte eine Erhöhung der Chloridausscheidung bewirkt werden. Dies könnte eine therapeutische Perspektive für die Formen einer Mukoviszidose darstellen, die durch eine gesteigerte Wirkung von Mikro-RNA zustande kommen (s. u.) 10)Eur Respir J. 2015 Jan;45(1):116-28.


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Literatur   [ + ]

1. Arch Dis Child. 1997 Dec; 77(6): 493–496
2. Dtsch Arztebl Int. 2013 May;110(20):356-63
3. Nat Rev Genet. 2015 Jan;16(1):45-56
4. Int J Biochem Cell Biol. 2014 Jul;52:108-12
5. Mediators Inflamm. 2015;2015:529642. doi: 10.1155/2015/529642
6, 7. Int Immunol. 2011 Jul;23(7):421-5
8, 10. Eur Respir J. 2015 Jan;45(1):116-28
9. PLoS One. 2013;8(3):e60448. doi: 10.1371/journal.pone.0060448.