Retinoide

Retinoide sind Stoffe, die Vitamin-A-Wirkung ausüben. Zu Vitamin A  sind damit verschiedene funktionell ähnliche Stoffe zusammengefasst. Es übt wesentliche Aufgaben und Funktionen für das Auge, die Haut, die Nieren, die Leber, die Knochen und viele andere Organe des Körpers aus. Eine Unterversorgung führt zu vielfältigen Auswirkungen inklusive solchen auf Wachstum, Immunsystem und Tumorabwehr; am bekanntesten ist die Nachtblindheit bei ausgeprägtem Vitamin-A-Mangel.

→ Zur Vitamin-A-Übersicht siehe hier.


→ Über facebook informieren wir Sie über Neues auf unseren Seiten!


Definition

Vitamin A im weiteren Sinn ist ein Sammelbegriff für verschiedene Substanzen, die strukturähnlich sind, sich enzymatisch ineinander umwandeln lassen und ähnliche oder gleichartige Wirkungen ausüben. Sie werden besser als Retinoide bezeichnet. Hauptvertreter sind Retinol (Vitamin A im engeren Sinn), Retinylpalmitat, Retinal (Vitamin-A-Aldehyd) und Retinsäure (Vitamin-A-Säure). Retinoide sind dadurch gekennzeichnet, dass sie im Körper an spezifische Rezeptoren (Retinol bindende Proteine, RBP) im Plasma und in den Zellen binden.

Vorkommen

Retinoide werden aus pflanzlichen Nahrungsmitteln als ß-Carotin (Provitamin, Vorstufe von Vitamin A, bestehend aus 2 gekoppelten Retinaleinheiten) und aus tierischen Nahrungsmitteln als Retinylpalmitat aufgenommen.

Besonders reich an Retinoiden bzw. an Carotinoiden sind Leber (etwa 4000-8000 µg/100g), Karotten und Süßkartoffeln (etwa 800-1000 µg/100g), Broccoliblätter (etwa 800 µg/100g). Auch andere Nahrungsmittel enthalten Retinoide bzw. die Vorstufen, wie z. B. Butter (etwa 600-700 µg/100g), Kohl oder (je nach Zusammensetzung) Müsli (um 400 µg/100g), Löwenzahn (etwa 5000-6000 µg/100g) [1] In westlichen Industrieländern wird der Vitamin-A-Bedarf zu etwa 65% durch Retinol und zu annähernd 35% durch ß-Carotin gedeckt [2].

Bedarf und Normwerte

Der Tagesbedarf Erwachsener an Vitamin A liegt bei 700 bis 1000 µg (2.600–3.300 IE). Die maximale Tagesmenge wird bei 3000 µg angesehen. Die obere Grenze liegt bei Kindern je nach Alter und Gewicht niedriger 1) [www.iom.edu/Global/News%20Announcements/~/media/474B28C39EA34C43A60A6D42CCE07427.ashx Vitamin-A-Bedarf] . Eine höhere Zufuhr über längere Zeit kann bei normaler Resorption und normalem Stoffwechsel zu Nebenwirkungen und Komplikationen (z. B. eine Vernarbung der Leber bis hin zur Leberzirrhose) führen. Bei schweren Leberkrankheiten kann die tolerierbare Obergrenze abhängig von der Kapazität zur Bildung von RBP (Retinol bindendem Protein) niedriger liegen, bei Hypovitaminose durch Verdauungs- und Resorptionsstörungen evtl. höher (s. u.).

Für eine ausreichende Vitamin-A-Zufuhr ist besonders in Schwangerschaft und Stillzeit zu sorgen, da Retinoide für die Entwicklung des Kindes benötigt werden (s. u.).

Normwerte

Der normale Vitamin-A-Spiegel im Blut liegt zwischen 0,7 und 1,7 µmol/L (etwa 30-80 µg/dl). Der Normbereich für das Retinol-bindende Protein liegt bei 35-58 mg/l.

Physiologie – Pathophysiologie

Resorption

Für die Aufnahme von Vitamin A im Darm ist Galle erforderlich. Sie emulgiert Öle und Fette der Nahrung, in denen das Vitamin gelöst ist, und macht Fettstoffe wie fettlösliche Vitamine resorptionsfähig.

Retinoide sindt fettlöslich und werden zusammen mit den Nahrungsfetten über den Darm aufgenommen. Bei einer mangelhaften Fettresorption, z. B. bei schwerer Pankreasinsuffizienz, einer ausgeprägten Coeliakie oder einem Gallemangel im Darm (bei einer Cholestase) kann es daher zu einem Mangel an Vitamin A kommen (wie auch an den anderen fettlöslichen Vitaminen D, E und K). Auch Alkohol vermindert die Aufnahme von Vitamin A [3].

In den Darmwandzellen (Enterozyten) werden Carotinoide zu Retinal umgewandelt. Die resorbierten Retinoide werden mit langkettigen Fettsäuren verestert in Chylomikronen gepackt und gelangen über Lymphbahnen ins Blut und über den Blutstrom zur Leber. Je nach Bedarf wird Vitamin A von dort wieder an das Blut abgegeben und zu den Organen und Zellen befördert. Transportmittel ist RBP (retinol binding protein), welches in der Leber gebildet wird. Die Abgabe an die peripheren Zellen erfolgt über RBP-Rezeptoren peripherer Zellen, an die RBP (mit dem an es gebundenen Vitamin A) andocken kann.

Transport im Blut über RBP

Nach seiner Aufnahme durch die Darmwand gelangt Vitamin A über Chylomikronen (große Lipoproteinpartikel) ins Blut und zur Leber, seinem Hauptspeicher. Dort wird es in den Ito-Zellen (stellate cells) gespeichert. Diese Zellen können sich in Myofibroblasten umwandeln und Kollagen bilden, welches eine Verfestigung des Organs bewirkt. Über diese Verbindung ist es zu erklären, dass eine Vitamin-A-Hypervitaminose zur Leberfibrose / Leberzirrhose (Narbenleber) führen kann.

Im peripheren Blut werden Retinoide mit dem Retinol-bindenden Protein (RBP4) transportiert. RBP4 wird in Fettzellen (Adipozyten) gebildet und hat neben seiner Transportaufgabe für Retinol Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel: Ein erhöhter Spiegel an RBP4 scheint das Signal für die Entwicklung einer Insulinresistenz und damit für das metabolische Syndrom und den Typ-2-Diabetes zu sein.

Im Tierexperiment führt ein erhöhter RBP4-Spiegel zu einer verminderten Glukoseaufnahme über den Insulin-sensitiven Glukosetransporter GLUT4 in die Skelettmuskulatur, was einer peripheren Insulinresistenz entspricht, und zu einer erhöhten Glukoseproduktion in der Leber.

Ein erniedrigte RBP4-Spiegel führt zu gegenteiligen Reaktionen; er erhöht die periphere Insulinempfindlichkeit. Da das Fettgewebe RBP4 produziert, reduziert es über diesen Weg seine Empfindlichkeit gegenüber Insulin. RBP4 scheint das Bindeglied zwischen Adipositas und Insulinresistenz zu sein 2)Nature. 2005 Jul 21;436(7049):356-62 3)N Engl J Med. 2006 Jun 15;354(24):2552-63 4)Metabolism. 2010 Jan;59(1):118-22.

Bedeutung von Zink

Zink spielt eine Rolle bei der Mobilisierung von Vitamin A aus dem Speicher der Leber. Tierversuche zeigen, dass bei Zinkmangel die Konzentration von Vitamin A im Blut sinkt. Als ursächlich wird eine eingeschränkten Bildung des Retinol bindenden Proteins (RBP) angesehen. Eine Supplementierung von Zink in der Nahrung erhöht die Vitamin-A-Konzentration im Serum speziell bei Proteinmangel. Es kann daher therapeutisch verwendet werden, um den Vitamin-A-Spiegel im Blut zu erhöhen, sofern der Vitamin-A-Speicher in der Leber gefüllt ist und die unzureichende Mobilisierung auf einen RBP-Mangel zurückzuführen ist, wie es bei einer Eiweiß-Unterernährung der Fall sein kann. Bei Alkoholismus besteht oft sowohl ein Proteinmangel als auch ein Zinkmangel. Im Auge ist die Umwandlung von Retinaldehyd in der Retina zu Rhodopsin von Zink abhängig; die dafür zuständige Alkoholdehydrogenase im Auge ist ein Zink-haltiges Enzym. Ein symptomatischer Zinkmangel tritt erst ab Werten unterhalb von 70 ?g/100 ml im Blutplasma auf [4] [5].

Beeinflussung von Genen

Vitamin A (Retinol) wird intrazellulär zu Retinal und dieses zu dem aktiven Metabolit Retinsäure konvertiert. Dieses wird an zelluläres „retinoic acid-binding protein“ (CRABP) gebunden und in der Zellkern transferiert, wo es über spezifische Kernrezeptoren (retinoic acid receptors: RAR?, RAR?, RAR?) die Aktivität von Genen beeinflusst. Retinsäure (retinoic acid, RA) ist damit für insbesondere die biologische Wirkungen zentral verantwortlich, die über die Beeinflussung von Genen zustande kommen [6]. Das Stoffwechselprodukt „all-trans-retinoic acid“ (ATRA) hat eine in dieser Beziehung erhöhte Wirksamkeit bei (im Vergleich zu Retinol) verminderter Toxizität. Die Beeinflussung der Aktivität von Genen ist u. a. ein zentraler Mechanismus, über den Retinsäure die Embyogenese und speziell die Nierenentwicklung fördert [7].

Retinsäure ist ein Antagonist von Kernrezeptoren (nuclear receptor, RARs) und ist so in der Lage, verschiedene biologische Prozesse zu beeinflussen, wie

  • Zellproliferation und -differenzierung (Embryonalentwicklung und während des gesamten Lebens Zellerneuerungen wie z. B. Hautmauserung etc.) sowie die
  • Bildung antientzündlicher und immunmodulatorischer Faktoren

günstig zu beeinflussen (Retinsäure hemmt die Expression proinflammatorischer Zytokine wie IL-6, IL-1ß und TNF-alpha) und das

  • Wachstum und die Apoptose von Krebszellen, was therapeutisch ausgenutzt wird.

Synthetische Retinoide (all-trans-retinoic acid (atRA)) sind in dieser Beziehung weitaus wirksamer als natürliches Vitamin A, ohne die hohe Vitamin-A-Toxizität aufzuweisen [8] [9] [10] [11].

Bedeutung der Ito-Zellen in der Leber

Retinol der Nahrung wird im Darm mit langkettigen Fettsäuren verestert und in Chylomikronen zur Leber transportiert. Dort wird es in Leberzellen (Hepatozyten) aufgenommen, in denen es, gebunden an ein Retinol bindendes Protein (RBP), aus der Veresterung wieder befreit wird. Danach kann es in Ito-Zellen (hepatic stellate cells, HSC) transferiert werden, wo es gespeichert wird, und von wo es bei Bedarf auch wieder abgegeben werden kann. Die Speicherform des Vitamin A ist hauptsächlich Retinylpalmitat. Zeichen der Vitamin-A-Speicherung ist eine eigenständige Fluoreszenz von Vitamin A in kleinen Fetttröpfchen der Ito-Zellen, die unter dem Mikroskop erkennbar ist. Ihre Zahl und Größe sind ein Maß für das Ausmaß der Vitamin-A-Speicherung. Die Speicherung findet überwiegend periportal statt. Nach einer Leberschädigung, bei denen Reparaturvorgänge angestoßen werden, wandeln sich Ito-Zellen in Fibroblasten um, welche für die Bildung von Kollagen und damit für eine zunehmende Fibrosierung verantwortlich sind. Dabei entleeren sie sich von Vitamin A. Leberschädigungen z. B. durch eine Cholestase oder durch Alkohol führen damit zu einer Abnahme der hepatischen Vitamin-A-Speicher [12] .

All-Trans-Retinsäure (all-trans retinoic acid, ATRA) hemmt die Bildung von Prokollagen, Fibronektin und Laminin, aber beeinflusst nicht die Proliferation der Ito-Zellen. Dagegen führt 9-cis-Retinsäure (9RA) zu einer Proliferation der Ito-Zellen und einer erhöhten Bildung von Prokollagen! Verschiedene Abkömmlinge von Vitamin A haben damit unterschiedliche Wirkungen bezüglich der Narbenbildung in der Leber [13].

Wirkungen von Vitamin A

Die Wirkungen von Vitamin A im Körper sind vielfältig. Besonders bedeutsam sind Funktionen bei Sehen, Knochenstoffwechsel, Immunreaktionen, Hautregeneration, Blutbildung, Nierenentwicklung, Embryonalentwicklung sowie eine antioxidative Wirksamkeit.

Wirkungen am Auge

Aus Retinol wird im Körper das Aldehyd Retinal hergestellt, das im Auge mit Opsin zu Rhodopsin (Sehfarbstoff) zusammengekoppelt wird. Durch einfallendes Licht wird eine Trennung der beiden Substanzen eingeleitet, was über eine Signalkaskade zu einer Reizung des Sehnerven führt.

Das Vitamin-A-Derivat 11-cis-Retinal wird für die Bildung von Sehpigmenten in Zapfen und Stäbchen der Retina benötigt. Retinal bildet mit den Opsinen der Stäbchen und Zapfen das Sehpurpur Rhodopsin und aktivierte Zapfenopsine.

Auch spielt Vitamin A eine Rolle bei der Photosignaltransduktion (Bildung der zum Gehirn ziehenden Nervenreize) und beim Schutz der Epithelzellen der Cornea und der Conjuktiven. Vitamin-A-Mangel führt entsprechend zu Nachtblindheit, trockenen Augen (Xerophthalmie) mit Cornealgeschwüren und einer Optikusneuropathie. Bei der Untersuchung des Augenhintergrundes finden sich weißliche Flecken.

Wirkungen an Schleimhäuten

Die normale Regeneration von Schleimhautepithel ist von Vitamin A abhängig. Eine Hypovitaminose A führt zu Keratisinsierungen (Bildung von hornhautartiger Oberfläche) z. B. im Bronchialsystem oder in Harnleitertrakt und prädisponiert zu urogenitalen, pulmonalen und gastrointestinalen Infektionen [14].

Wirkungen an der Haut

Vitamin A beeinflusst die Regeneration der Haut und die Regulation der Dicke der Hornschicht. Darauf beruht seine therapeutische Anwendung bei Akne, Psoriasis und anderen Dermatosen [15].

Wirkungen an der Niere

Retinoide beeinflussen über seine Wirkung auf die Aktivität von Genen die Entwicklung der Nieren in der Embryogenese sowie die Funktion der Glomerula (zur Niere siehe hier). Bei Nierenschädigungen vermag Retinsäure zur Aufrechterhaltung der Funktion der Podozyten in den Glomerula und damit der glomerulären Filtration beizutragen. [16].

Wirkungen am Knochen

Vitamin A ist besonders über sein Stoffwechselprodukt ATRA (all-trans retinoic acid) am Knochenstoffwechsel beteiligt. Es stimuliert die Osteoklasten (Knochen abbauende Zellen). Im Überschuss führt es zu Knochenabbau [17].

Wirkungen an Krebszellen

Retinsäure (all-trans retinoic acid, ATRA) hat über seinen Einfluss auf die Aktivität von Genen wirkungsvolle Effekte auf Zellwachstum, Zelldifferenzierung und Apoptose. Es hemmt die Proliferation von Krebszellen und bewährt sich inzwischen bei der Behandlung verschiedener bösartiger Erkrankungen, wie der akuten Promyelozytenleukämie (siehe hier). Auch andere Malignome, wie das Kaposi-Sarkom, das Ovarialkarzinom, das Blasenkarzinom und das Neuroblastom sprechen auf ATRA an [18].

Toxische Wirkungen

Toxische Wirkungen, wie sie bei einer Überdosierung von Vitamin A vorkommen (s. u.), werden auf freies, nicht gebundenes Vitamin zurückgeführt. Es führt wegen seiner Oberflächenaktivität zur Auflösung von Zellmembranen und damit zu Organschäden [19]. (Siehe unter #Vitamin-A-Hypervitaminose.

Vitamin-A-Mangel

Ein Mangel an Vitamin A entsteht durch Mangelernährung, Verdauungs- und Resorptionsstörungen und/oder Störungen in Vitamin-A-Stoffwechsel und -Speicherung bei schweren Leberkrankheiten.

Die Produktion von Interleukin 10 (IL10) steht in umgekehrter Korrelation mit dem Vitamin-A-Vorrat der Leber. Die Bildung der T-Lymphozyten und die Zahl der T-Zellen im Blut korreliert positiv mit dem Vitamin-A-Gehalt 5)Br J Nutr. 2009 Sep;102(6):797-802.

Die Auswirkungen führen vor allem zu Nachtblindheit, einer Hyperkeratose und Aknebildung, einer Osteoporose mit erhöhter Frakturgefahr, einer Leberzirrhose,
und einer gesteigerten Infektionsgefahr. Auch das Krebsrisiko steigt.

→ Dazu siehe hier.

Vitamin-A-Hypervitaminose

Eine übermäßige Aufnahme von Retinoiden führt zu Symptomen einer Hypervitaminose mit Knochenschmerzen, erhöhter Frakturgefahr, schuppender und geröteter Haut, Muskelsteifheit und Leberzirrhose. Meist kommt eine A-Hypervitaminose durch übermäßige Zufuhr (alimentär, Medikamente) zustande.

Vitamin-A-Substitution

Die Vitamin-A-Dosierung zur Behandlung einer Hautkrankheit liegt meist deutlich niedriger als bei einer A-Hypovitaminose. Die Behandlung sollte durch Blutspiegelkontrollen überprüft werden.

→ Dazu siehe hier.


→ Über facebook informieren wir Sie über Neues auf unseren Seiten!


Verweise

Literatur

  1. ? National Nutrient Database for Standard Reference Release 27 Software v.2.2.6.
  2. ? Mol Nutr Food Res. 2012 Feb;56(2):251-8
  3. ? Am J Clin Nutr. 1980 Dec;33(12):2741-9
  4. ? Am J Clin Nutr. 1980 Dec;33(12):2741-9.
  5. ? Ann N Y Acad Sci. 1980;355:62-75
  6. ? Front Endocrinol (Lausanne). 2015 Mar 11;6:31. doi: 10.3389/fendo.2015.00031
  7. ? Front Med (Lausanne). 2015 Mar 23;2:16. doi: 10.3389/fmed.2015.00016
  8. ? Front Med (Lausanne). 2015 Mar 23;2:16. doi: 10.3389/fmed.2015.00016
  9. ? Physiol Rev. 2008 Jan; 88(1): 125–172
  10. ? Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2009 Jun;9(2):113-31.
  11. ? Cell Death Dis. 2013 Jan 31;4:e479. doi: 10.1038/cddis.2013.5
  12. ? Physiol Rev. 2008 Jan; 88(1): 125–172.
  13. ? Gut. 1999 Jul;45(1):134-42
  14. ? BMJ Case Rep. 2010 Aug 26;2010. pii: bcr0520102965. doi: 10.1136/bcr.05.2010.2965
  15. ? Drugs. 1987 Oct;34(4):459-503
  16. ? Front Med (Lausanne). 2015 Mar 23;2:16. doi: 10.3389/fmed.2015.00016
  17. ? Front Endocrinol (Lausanne). 2015 Mar 11;6:31. doi: 10.3389/fendo.2015.00031
  18. ? Immunopharmacol Immunotoxicol. 2011 Jun;33(2):241-9
  19. ? West J Med. 1988 Jan;148(1):88-90

Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).



Literatur   [ + ]

1. [www.iom.edu/Global/News%20Announcements/~/media/474B28C39EA34C43A60A6D42CCE07427.ashx Vitamin-A-Bedarf]
2. Nature. 2005 Jul 21;436(7049):356-62
3. N Engl J Med. 2006 Jun 15;354(24):2552-63
4. Metabolism. 2010 Jan;59(1):118-22
5. Br J Nutr. 2009 Sep;102(6):797-802