Der Knochen

Der Knochen ist das Stützskelett des Körpers. Es unterliegt einem ständigen Umbau, der sich nach den Belastungsanforderungen richtet. Wesentliche Faktoren, die ein belastungsstabiles Skelett entwickeln lassen, sind körperliche Aktivität und Vitamin D.

Zu Erkrankungen von Knochen und Gelenken siehe hier.


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Knochenphysiologie

Der Knochen übt im Körper drei Hauptfunktionen aus:

  • Er stabilisiert als Innenskelett die Körperform und ermöglicht zusammen mit den Gelenken die Fortbewegung.
  • Er dient als Reservoir für das im Blut befindliche Kalzium, dessen Konzentration durch ein Hormonsystem fein reguliert wird. Daran hauptsächlich beteiligt sind Vitamin D, Parathormon und Calcitonin.
  • Er beherbergt die Blutbildung im Knochenmark.

Die Stabilität des Knochens wird durch seinen Kalksalzgehalt (im wesentlichen Kalziumphosphat, Hydroxyapatit) und durch die Knochenstruktur mit der außen liegenden Compacta und dem innen liegenden Trabekelsystem bestimmt. Die Trabekel ordnen sich bei besonderen Belastungen entlang von Hauptdrucklinien, den Trajektorien, an. Besonders eindrucksvoll ist dies am Oberschenkelhals zu erkennen. Ändern sich die Belastungsverhältnisse, kommt es zu einem Knochenumbau, der den neuen Drucklinien optimal entspricht. Der Knochen ist daher in ständigem Umbau. Bei hoher körperlicher Aktivität wird die Stabilität erhöht, was insbesondere in der Jugend von großer Bedeutung ist.

Die Knochendichte, die bis zum Alter von etwa 18 Jahren erreicht ist, bestimmt bis ins Alter hinein die Knochenfestigkeit. Die Knochendichte wird durch ständigen An- und Abbau von Knochenmaterial reguliert.

Knochenbildung ist beeinflusst durch den lokalen pH und durch die Sauerstoffversorgung (Sauerstoffspannung im Gewebe) Arnett TR. Arch Biochem Biophys. 2010 Jul 23. [Epub ahead of print]. Eine Azidose hemmt die Mineralisierung des Knochens durch Osteoblasten und fördert die Resorption durch Osteoklasten. Eine Sauerstoffunterversorgung hemmt die die Knochenbildung durch Hemmung der Osteoblasten. Gleichzeitig fördert sie den Knochenabbau durch Stimulierung der Osteoklasten. Diese Zusammenhänge erklären die schlechte Knochenheilung im Alter und bei Krankheiten mit schlechter Extremitätendurchblutung, so beim Diabetes mellitus, bei Lungenkrankheiten und bei kongestiven Herzkranheiten.

Leptin beeinflusst den Knochenstoffwechsel auf komplexe Weise. Übergewichtige postmenopausale Frauen mit erhöhtem Leptin im Blut und Leptin-Resistenz haben beispielsweise ein nur geringes Osteoporoserisiko. Einer der Wege verläuft über den Hypothalamus, wo Leptin primär angreift, der über Neuropeptide und den Sympathicus mit Knochenzellen in Kontakt steht Arch Biochem Biophys. 2008 May 15;473(2):231-6 Physiol Res. 2008;57 Suppl 1:S143-51 Driessler F, Baldock PA. J Mol Endocrinol. 2010 Jul 26. [Epub ahead of print].

Die Knochenzellen

Am Knochenstoffwechsel sind drei Zelltypen beteiligt, die Osteoblasten, die Osteoklasten und die Osteozyten. Die Osteoblasten produzieren die Knochenmatrix und die Osteozyten dienen vermutlich der Umwandlung von mechanischer Belastung in biochemische Signale, die zur Umformung des Knochens (Remodeling) entsprechend der Druckbelastung führen. Die Osteoklasten sind spezialisiert auf den Knochenabbau. Sie werden durch Parathormon aktiviert und durch Calcitonin gehemmt.

Osteozyten als Mechanosensoren

Die Osteozyten entstehen aus Osteoblasten. Zu ihren Funktionen gehört die Regulation der Knochenmineralisation über Kalziumsensoren, und sie fungieren offenbar als Mechanosensoren. Ihre Zellfortsätze, die in Knochenkanälchen verlaufen, vermögen einer Hypothese entsprechend Dehnungen wahrzunehmen und in biochemische Signale umzuwandeln: Die Osteozyten bilden Sklerostin, welches die Knochenbildung unterdrückt. Die Produktion von Sklerostin und damit sein hemmender Einfluss auf die Knochenbildung wird durch mechanische Belastung des Knochens vermindert [1]. Auf diese Weise sind die Osteozyten wahrscheinlich entscheidend am Knochen-Remodeling beteiligt [2].

Knochenwachstum

Das Knochenwachstum geht von der Knorpel-Knochen-Grenzschicht aus. Es wird komplex reguliert. Vom Perichondrium und Periost gehen offenbar lösliche Inhibitoren aus, die das Knochenwachstum modulieren [3].

Osteocalcin ist ein hochspezifischer Marker für Knochenwachstum [4].

Knochenheilung

Der erste bedeutende Schritt bei der Heilung von Knochenfrakturen ist die Kallusbildung, dem ein Kallus-Remodeling folgt.

Abnahme der Knochendichte

Die Physiologie der Abnahme der Knochendichte und Entwicklung einer Osteoporose mit dem Alter wird durch die Alterung der Osteoblasten und eine Abnahme der Sexualhormone erklärt; speziell der Östrogenmangel ist von ausschlaggebender Bedeutung – offenbar nicht nur bei Frauen sondern auch bei Männern. Wenn ein Knochenabbau vor dem senium auftritt spielen ein Hyperparathyreoidismus oder ein Vitamin-D-Mangel die Hauptrolle [5].

Absiedlung von Tumoren im Knochen

Krebszellen des Mammakarzinoms siedeln bevorzugt im Knochen ab. Eine Erklärung dafür liegt wahrscheinlich darin, dass sie im Knochen eine entzündliche Reaktion hervorrufen, die für ihre Absiedlung günstig ist [6]. Osteoblasten sind die Hauptquelle entzündlicher Zytokine in der Mikroumgebung ossärer Metastasen des Mammakarzinoms. [7].

Therapeutische Beeinflussung des Knochenstoffwechsels

Osteoporose

Bisphosphonate hemmen die Aktivität der Osteoklasten zu etwa 50%. Sie werden zur Knochenstabilisierung bei der Osteoporose eingesetzt. Ein neues Polybisphosphonat (ODX) hat zudem eine Apoptose-induzierende Fähigkeit, die zur Behandlung von Knochenmetastasen günstig zu sein scheint [8].

Die postmenopausale Osteoporose kommt durch Östrogenmangel zustande. Grundlage ist eine vermehrte Osteoklastenaktivität, die bei Knochenbrüchen auch den Heilungsprozess verzögert. Da Östrogene mangeln, hat man lange Zeit eine Prophylaxe der postmenopausalen Osteoporose durch Substitution von Östrogenen (meist als Kombination mit einem Progesteronpräparat) durchgeführt. Davor ist man jedoch abgekommen, da Östrogene das Brustkrebsrisiko erhöhen. Heute werden hauptsächlich Bisphosphonate zur Prophylaxe und Therapie verwendet.

Eine neue und sehr effektive Möglichkeit, den osteoporotischen Knochen zu stärken, besteht in der Hemmung der den Knochen abbauenden Osteoklasten. (siehe hier).

Mehr zur Osteoporose siehe hier.

Mehr zur Osteoporose-Therapie siehe hier.

Ossäre Metastasen

Von den malignen Tumoren metastasieren das Mammakarzinom, das Prostatakarzinom und maligne Lungentumore vorzugsweise in die Knochen. Die osteolytische Aktivität von Brustkrebs und Lungenkrebs scheint durch die Hochregulation des RANKL/OPG-Systems (nuclear factor-kappaB ligand (RANKL)/osteoprotegerin (OPG) system) und Osteopontin (OPN) zustande zu kommen; Prostatakrebs wirkt anscheinend ausschließlich über OPG, wodurch bevorzugt osteoblastische Metastasen zustande kommen [9].

Mammakarzinom: Bisphosphonate vermögen bei ossären Metastasen des Mammakarzinoms nicht nur die Chemotherapie-assoziierte Osteoporose zu unterdrücken, sondern verlängern auch die Lebenserwartung [10][11]. Inzwischen werden jedoch selektive Östrogenrezeptor Modulatoren (SERMs) entwickelt, die sowohl die Osteoporose verhindern als auch das Brustkrebsrisiko senken können [12]. Eine aussichtsreiche Substanz ist Raloxifen; allerdings ist mit einem möglicherweise erhöhten Thrombembolierisiko zu rechnen.

Prostatakarzinom: Ossäre Metastasen des Prostatakarzinoms sind nicht nur osteolytisch sondern häufig osteoblastisch. Auch bei den osteoblastischen Metastasen finden sich Hinweise auf eine vermehrte Osteoklastenaktivität. Die Antiandrogentherapie führt zu einer Verstärkung des Knochenabbaus. Von pathophysiologischer Bedeutung ist zudem RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand), ein Mediator der Osteoklastendifferenzierung und -aktivierung. Dieser Mediator kann durch Denosumab, einen humanen monoklonalen Antikörper, inaktiviert werden, was therapeutisch beim ossär metastasierenden Prostatakarzinom ausgenutzt werden kann: es kommt zu einer Erhöhung der Knocherdichte und einer Reduktion von Wirbelkörperfrakturen [13]. Auch das Bisphosphonat Zolendronsäure vermindert das Risiko von Knochenfrakturen [14].


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Verweise

Literatur

  1. ? J Biol Chem. 2008 Feb 29;283(9):5866-75
  2. ? Sci Signal. 2009 Apr 28;2(68):pt3.
  3. ? Foolen J et al. J Orthop Res. 2010 Aug 5.
  4. ? Int J Adolesc Med Health. 2002 Jul-Sep;14(3):235-44
  5. ? Radiol Clin North Am. 2010 May;48(3):483-95
  6. ? Exp Cell Res. 2008 Jan 1;314(1):173-83
  7. ? Bussard KM ez al. J Cell Biochem. 2010 Aug 3. [Epub ahead of print]
  8. ? Int J Oncol. 2010 Sep;37(3):563-7
  9. ? Acta Oncol. 2007;46(2):221-9
  10. ? Oncology (Williston Park). 2010 May;24(6):462-7, 475
  11. ? J Clin Oncol. 2010 Aug 1;28(22):3577-81
  12. ? Maturitas. 2008 Jun 20;60(2):92-107
  13. ? N Engl J Med. 2009 Aug 20;361(8):745-55
  14. ? Prostate Cancer Prostatic Dis. 2010 Mar;13(1):20-7