Protonenpumpenblocker

Von Fachärzten verständlich geschrieben und wissenschaftlich überprüft

Protonenpumpenblocker (Säureblocker, H2-Blocker, Protonenpumpeminhibitoren, abgekürzt PPI) sind Medikamente, die bei Krankheiten oder Beschwerden des Magens eingesetzt werden. Sie senken die Säurebildung in der Magenschleimhaut und tragen zur Heilung Säure-abhängiger Erkrankungen, wie dem Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür oder der Refluxkrankheit sowie zur Eradikation (Entfernung) des Magenkeims Helicobacter pylori bei.


→ Auf facebook informieren wir Sie über Neues und Interessantes!
→ Verwalten Sie Ihre Laborwerte mit der
Labor-App Blutwerte PRO – mit Lexikonfunktion


 Wirkmechanismen

Protonenpumpenblocker sind chemisch substituierte Benzimidazole (Beispiele: Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol). Als Prodrugs (Vorstufensubstanzen) werden sie erst durch Stoffwechselprozesse im Körper in die medikamentös wirksame Form überführt. In ihrer aktiven Form blockieren sie die H+/K+-ATPase der Plasmamembran in den Sekretionskanälchen der Belegzellen. Dieses Enzym ist für die Ansäuerung des Magensafts verantwortlich, indem es intrazellulär gebildetes H+ gegen K+ des Magenlumens austauscht.

Das sezernierte H+ entstammt der aus CO2 und H2O gebildeten Kohlensäure. Wird H+ in das Magenlumen ausgeschieden, bleibt Bikarbonat in den Belegzellen zurück. Dies wird gegen Chlorid ins Blut abgegeben. Das vom Blut in die Zelle einströmende Chlorid gelangt als Gegenion des H+ schließlich in das Magenlumen.

Die Protonenpumpenblocker sind Gemische unterschiedlicher Stereoisomere (Razemate), die durch die intrazelluläre Verstoffwechselung zu achiralen aktiven Verbindungen umgewandelt werden, so dass nicht unbedingt eine Razemat-Trennung zu vorteilhafteren Verbindungen führt. Wichtig für die Wirkung ist die Zugänglichkeit der ATPasen, die je nach Aktivierungszustand durch Mahlzeiten unterschiedlich ist.

Unterschiede einzelner PPI

PPI werden überwiegend über das Cytochrome des CYP 450-System, speziell über CYP2C19 und CYP3A4 abgebaut. Mutationen im CYP3A4-Gen beeinflussen die Wirksamkeit der PPI wenig. Solche des CYP2C19-Gens jedoch können erhebliche Auswirkungen auf Wirksamkeit und Verträglichkeit haben. 1)Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2018 Apr;14(4):447-460. DOI: 10.1080/17425255.2018.1461835. Epub … Continue reading 2) 2013; 15(2): 119–131. doi: 10.1007/s40272-013-0012-x

Pantoprazol erreicht nach oraler Gabe rasch eine hohe und konstante Bioverfügbarkeit; Omeprazol und Esomeprazol haben einen First-Pass-Effekt in der Leber und erreichen erst später eine entsprechend gute Wirkung. Omeprazol und Esomeprazol werden in der Leber über die Cytochrome P450 1A2, 2C19 und 3A4 abgebaut und interagieren damit mit dem Abbau vieler anderer Medikamente (z. B. Diazepam, Phenytoin, Warfarin, Theophyllin). Interaktionen dieser Art sind für Pantoprazol nicht bekannt, da es in der Leber über andere Wege verstoffwechselt wird. Ein verringertes Nebenwirkungsrisiko von Pantoprazol wird in einigen Studien bestritten und eine oft nicht berücksichtigte Gruppe von „Langsammetabolisierer“ mit genetischen Anomalien im Cytochrom-P 450-System als Begründung angeführt. 3)Dtsch Arztebl 2002; 99: A 2424

Mangelhafte Wirksamkeit

Einige Patienten sprechen auf PPI nicht genügend an oder entwickeln ausgeprägte Nebenwirkungen. Dies liegt meist an einer Variation des Gens für das Cytochrom (CYP450), über welches sie metabolisiert werden (CYP2C19)

Indikationen

Protonenpumpenblocker sind bei vielen säureabhängigen Magenkrankheiten indiziert. Sie werden bei erhöhtem Risiko auch vorbeugend verwendet. 4) 2016 Nov 9;14(1):179. 5)Minerva Med. 2018 Oct;109(5):386-399. DOI: 10.23736/S0026-4806.18.05705-1. Epub 2018 May 31. … Continue reading Die Indikationen umfassen:

Nach 2-3tägiger Therapie ist mit einer maximalen Hemmung der Säureproduktion zu rechnen.

Prinzipiell besteht zwischen den verschiedenen Protonenpumpenblockern eine annähernde Dosisäquivalenz (20 mg Omeprazol entsprechen etwa 30 mg Lansoprazol oder 40 mg Pantoprazol). Die Refluxösophagitis (Stadien 2-3 nach Savary und Miller) heilt unter jeweils 40 mg Omeprazol bzw. Pantoprazol nach 4 Wochen praktisch übereinstimmend in einem Prozentsatz von 70% aus. 7)POET-Studie, Amerikanischer Gastroenterologenkongress, Atlanta 2001

Protonenpumpenblocker sind Bestandteil eines jeden Therapie-Schemas für die Eradikation von Helicobacter pylori.

In der Schwangerschaft sind Protonenpumpenblocker offenbar sicher und bewirken keine kindlichen Defekte. 8)N Engl J Med 2010; 363:2114-2123 DOI: 10.1056/NEJMoa1002689

Keine Routineprophylaxe bei Intensivpatienten

Bei Intensivpatienten wird i.d.R. ein Säureblocker zum Schutz des Magens vor einer Blutung wegen Stressgeschwüren (Stressulcera) gegeben. Eine Europäischen Multicenter-Studie besagt jedoch, dass bei Patienten einer Intensivstation durch Pantoprazol die 90-Tage-Sterblichkeit und die Zahl klinisch relevanter Komplikationen gegenüber Placebo nicht gesenkt wurde. 9)N Engl J Med 2018; 379:2199-2208 DOI: 10.1056/NEJMoa1714919

Nebenwirkungen

Protonenpumpenblocker (PPI) sind im Allgemeinen sehr gut verträglich. Allerdings sind auch Nebenwirkungen und Komplikationen, wie Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Blähungen, bekannt: 10)Journal of Gastroenterology and Hepatology. 32 (7): 1295–1302. doi:10.1111/jgh.13737

Eine Zusammenstellung aus Studien 11)Expert Rev Clin Pharmacol. 2013 Jul;6(4):443-51. doi: 10.1586/17512433.2013.811206 ergibt bei Kurzzeiteinnahme von PPI eine Erhöhung des Risikos für Pneumonie um 27-39%. Das Risiko einer Infektion mit Clostridium difficile war 2,15-fach erhöht; es scheint dosisabhängig zu sein. Aus der Literaturzusammenstellung gehen auch erhöhte Risiken auch für Knochenfrakturen, Thrombozytopenie, Magnesiummangel, Vitamin-B12-Mangel, Rhabdomyolyse und interstitielle Nephritis hervor.

Manche dieser Assoziationen scheinen sehr schwach zu sein und werden oder wurden in anderen Arbeiten nicht gefunden. Beispielsweise wurde 2010 eine Assoziation mit Magnesiummangel oder Vitamin-B12-Mangel nicht festgestellt 12)World J Gastroenterol. 2010 May 21;16(19):2323-30. Die Einstellung hat sich jedoch seither kritisch geändert 13) 2016 Nov 9;14(1):179..

Inadäquate Verschreibung

Protonenpumpenblocker beinhalten ein gewisses Suchtpotenzial: einmal begonnen, werden sie oft nicht auf Wirksamkeit überprüft und auch bei Wirkungslosigkeit weiter eingenommen, besonders von älteren Patienten. Nebenwirkungen durch Interaktionen mit anderen Medikamenten nehmen daher zu. In italienischen Klinken ist in Studien ein „Overuse“ von 57,5% (meist bei jungen Patienten ohne zusätzliche Risikofaktoren), auf der anderen Seite ein „Underuse“ von 25-30%  festgestellt worden 14)BMC Med. 2016 Nov 9;14(1):179.. Die PPI-Verordnungen werden oft unreflektiert weitergegeben, von der Intensivstation (wo PPI meist gerechtfertigt sind), auf Allgemeinstation und vor dort zum Hausarzt. Da PPI frei erhältlich sind, ist einer Fortsetzung über den Krankheitszeitraum hinaus kein Riegel vorgeschoben.

PPI und Magnesiummangel

Bei Menschen, die längere Zeit Protonenpumpenblocker einnehmen, kommt es zu einem statistisch signifikanten Magnesiummangel 15)Ren Fail. 2015 Aug;37(7):1237-41. doi: 10.3109/0886022X.2015.1057800. 16)Am J Kidney Dis. 2015 Nov; 66(5):775-82. Davor warnt inzwischen auch die FDA (Food and Drug Administration) 17)http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm245011.htm. Allerdings wird dies auch kritisch hinterfragt 18)Kidney Res Clin Pract. 2016 Jun;35(2):128-9. doi: 10.1016/j.krcp.2016.04.002.. Bei Patienten mit Organtransplantationen (die oft PPI erhalten) ist eine Hypomagnesiämie mit einem erhöhten Risiko eines sich neu entwickelnden Diabetes verbunden 19)J Am Soc Nephrol. 2016 Jun;27(6):1793-800. doi: 10.1681/ASN.2015040391 20)Liver Transpl. 2010 Nov; 16(11):1278-87.

PPI fördern Demenz

Lansoprazol vermag in Zellkulturen und am Mausmodell die Produktion von Amyloid-ß zu fördern. Es wird darauf hingewiesen, dass dies eine Eigenschaft aller PPI sein kann 21)PLoS One. 2013;8(3):e58837. doi: 10.1371/journal.pone.0058837. In einer Literaturrecherche wird dies bestätigt: Laut 4 auswertbaren Studien besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Demenz auch bei Menschen, die PPI einnehmen 22)Ann Transl Med. 2016 Jun;4(12):240. doi: 10.21037/atm.2016.06.14.

PPI und Magenkrebs

Langzeitgebrauch von PPI wurde immer wieder mit der Entwicklung prämaligner Läsionen im Magen in Zusammenhang gebracht. Eine Bestätigung wurde bisher nicht gefunden.Schon 2006 wurde ein 4-fach erhöhtes Risiko einer Polypenbildung durch Parietalzellhyperplasie im Magenfundus festgestellt; aber das Risiko von Dysplasien (Vorstufen von Krebs) war vernachlässigbar gering 23)Aliment Pharmacol Ther. 2006 Nov 1;24(9):1341-8.

Eine große iranische Studie kann keine Assoziation finden 24)Arch Iran Med. 2013 Aug;16(8):449-58. doi: 0013168/AIM.004.. Eine Cochrane-Metaanalyse verschiedener Studien 25)Cochrane Database Syst Rev. 2014 Dec 2;(12):CD010623. doi: 10.1002/14651858.CD010623 besagt, das derzeit keine klare Beweislage dafür vorliegt, dass die langfristige Verwendung von PPIs zu einer beschleunigten  Magenkorpus-Atrophie oder einer intestinalen Metaplasie führt; eine PPI-Langzeittherapie führt jedoch möglicherweise zu einem höheren Risiko, entweder diffuse (einfache) oder lineare / micronoduläre (fokale) ECL-Zell-Hyperplasie zu entwickeln, deren Bedeutung noch unklar ist.

PPI und Darmbakterien

Protonenpumpenblocker beeinflussen die Bakterien des Magendarmkanals. Eine Langzeit-Einnahme führt im Tierexperiment und beim Menschen zu einer Veränderung des Verhältinisses von Firmicutes zu Bakteroides zugunsten Firmicutes. Dies führt, so wird angenommen, zu einem erhöhten Risiko einer Clostridium-difficile-Infektion und anderer Darminfektionen. 26)Biochem Biophys Res Commun. 2009 Apr 17; 381(4):666-70 27)Aliment Pharmacol Ther. 2016 May;43(9):974-84. doi: 10.1111/apt.13568. 28)Gut Liver. 2016 Nov; 10(6): 865–866. Published online 2016 Nov 15. doi:  10.5009/gnl16438 29) 2018 Mar;131(3):244-249. doi: 10.1016/j.amjmed.2017.10.034.


→ Auf facebook informieren wir Sie über Neues auf unseren Seiten!
→ Verstehen und verwalten Sie Ihre Laborwerte mit der
Labor-App Blutwerte PRO!


Verweise

 


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).


 


Literatur

Literatur
1 Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2018 Apr;14(4):447-460. DOI: 10.1080/17425255.2018.1461835. Epub 2018 Apr 12. PMID: 29620484; PMCID: PMC5942154.
2 2013; 15(2): 119–131. doi: 10.1007/s40272-013-0012-x
3 Dtsch Arztebl 2002; 99: A 2424
4, 13 2016 Nov 9;14(1):179.
5 Minerva Med. 2018 Oct;109(5):386-399. DOI: 10.23736/S0026-4806.18.05705-1. Epub 2018 May 31. PMID: 29856192.
6 Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2019 Oct-Dec;42-43:101609. DOI: 10.1016/j.bpg.2019.04.002. Epub 2019 Apr 17. PMID: 31785730.
7 POET-Studie, Amerikanischer Gastroenterologenkongress, Atlanta 2001
8 N Engl J Med 2010; 363:2114-2123 DOI: 10.1056/NEJMoa1002689
9 N Engl J Med 2018; 379:2199-2208 DOI: 10.1056/NEJMoa1714919
10 Journal of Gastroenterology and Hepatology. 32 (7): 1295–1302. doi:10.1111/jgh.13737
11 Expert Rev Clin Pharmacol. 2013 Jul;6(4):443-51. doi: 10.1586/17512433.2013.811206
12 World J Gastroenterol. 2010 May 21;16(19):2323-30
14 BMC Med. 2016 Nov 9;14(1):179.
15 Ren Fail. 2015 Aug;37(7):1237-41. doi: 10.3109/0886022X.2015.1057800.
16 Am J Kidney Dis. 2015 Nov; 66(5):775-82
17 http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm245011.htm
18 Kidney Res Clin Pract. 2016 Jun;35(2):128-9. doi: 10.1016/j.krcp.2016.04.002.
19 J Am Soc Nephrol. 2016 Jun;27(6):1793-800. doi: 10.1681/ASN.2015040391
20 Liver Transpl. 2010 Nov; 16(11):1278-87
21 PLoS One. 2013;8(3):e58837. doi: 10.1371/journal.pone.0058837
22 Ann Transl Med. 2016 Jun;4(12):240. doi: 10.21037/atm.2016.06.14
23 Aliment Pharmacol Ther. 2006 Nov 1;24(9):1341-8
24 Arch Iran Med. 2013 Aug;16(8):449-58. doi: 0013168/AIM.004.
25 Cochrane Database Syst Rev. 2014 Dec 2;(12):CD010623. doi: 10.1002/14651858.CD010623
26 Biochem Biophys Res Commun. 2009 Apr 17; 381(4):666-70
27 Aliment Pharmacol Ther. 2016 May;43(9):974-84. doi: 10.1111/apt.13568.
28 Gut Liver. 2016 Nov; 10(6): 865–866. Published online 2016 Nov 15. doi:  10.5009/gnl16438
29 2018 Mar;131(3):244-249. doi: 10.1016/j.amjmed.2017.10.034.