Refluxkrankheit

Von Fachärzten verständlich geschrieben und wissenschaftlich überprüft

Die gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD, gastroesophageal reflux disease) ist eine Erkrankung, die durch Rückfluss von Mageninhalt in die Speiseröhre zustande kommt. Sie erhöht das Risiko einer Erkrankung der Speiseröhre und von Komplikationen im HNO-Bereich beträchtlich.

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Das Wichtigste verständlich

Kurzgefasst
Kleine Hiatusgleithernie und Entzündung im unteren Ösophagus
Spiegelung: Blick von der unteren Speiseröhre (Ösophagus) auf den Mageneingang. Kleine Hiatusgleithernie mit Zeichen einer Entzündung am Schleimhautübergang von der Magenschleimhaut zur helleren Schleimhaut des Ösophagus: Zeichen einer Refluxösophagitis.

Die Refluxkrankheit ist eine Erkrankung, die durch Rückfluss von Magensaft in die Speiseröhre (Ösophagus) bedingt und durch eine Entzündung (Refluxösophagitis), Sodbrennen und gehäuftes saures Aufstoßen charakterisiert ist.

Entstehung: Ursache ist eine Fehlfunktion des muskulären Verschlussmechanismus zwischen Ösophagus und Magen. Ein Zwerchfellbruch (Zwerchfellhernie) und eine Schlauchmagen-Operation (zur Verringerung von starkem Übergewicht) verschlimmern häufig die Refluxsymptomatik. Besonders aggressiv ist zurückfließender saurer und vor allem galliger Magensaft.

Komplikationen durch zurück fließenden Mageninhalt kommen vor allem im Bereich der Atemwege und im Hals-Nasen-Ohrenbereich zustande. Häufiger Reflux kann eine chronische Bronchitis und auch eine chronische Nasennebenhöhlenentzündung unterhalten. Unbehandelt erhöht die Refluxkrankheit das Risiko für Speiseröhrenkrebs.

Beschwerden einer Refluxkrankheit sind saures Aufstoßen und Hochkommen von Mageninhalt bei Bauchpresse (z. B. beim Bücken); ein brennendes Gefühl hinter dem Brustbein kann Herzbeschwerden ähneln. Daher ist bei älteren Menschen, die Beschwerden hinter dem Brustbein verspüren, auch an eine Refluxkrankheit zu denken.

Die Diagnostik beinhaltet eine Magenspiegelung (Gastroskopie), bei der die Speiseröhre und die Dichtigkeit des Mageneingangs mitbeurteilt werden. Auch eine Langzeit-pH-Metrie (Säuremessung über 24 Stunden) in der Speiseröhre und eine Ösophagusmanometrie (Druckmessung in der Speiseröhre) können helfen, die Ursache herauszufinden und die richtige Therapie zu wählen.

Die Behandlung beinhaltet diätetische Maßnahmen, eine Schräglagerung beim Schlafen, eine Überprüfung der Medikation auf Reflux-fördernde Medikamente, eine medikamentöse Säurehemmung und eine Förderung der Entleerung des Magens durch Prokinetika. Bei ausgeprägter Undichtigkeit am Mageneingang (Hiatusinsuffizienz) kommt ggf. auch eine Operation in Betracht (s. u.).

Patienteninfos zur Refluxkrankheit siehe hier.


Definition

Reflux bedeutet Rückfluss; Refluxkrankheit bedeutet speziell übermäßig häufiger und / oder verlängerter Rückfluss von Mageninhalt in die Speiseröhre (Ösophagus); genauer wird von gastroösophagealer Refluxkrankheit gesprochen. Sie kann mit oder ohne einer Entzündung der unteren Speiseröhre einhergehen: “non erosive reflux disease” (NERD) bzw. “erosive reflux disease” (ERD).

Einteilungen

Klinisch und endoskopisch werden folgende Klassifikationen verwendet:

Klinische Montreal-Klassifikation

Eine gastroösophageale Refluxkrankheit (gastroesophageal reflux disease, GERD) liegt nach der Montreal-Klassifikation (1)Am J Gastroenterol 2006 Aug;101(8):1900-20 dann vor, wenn Reflux von Magensaft zu subjektiven Symptomen und/oder zu Komplikationen führt. .

Endoskopische Klassifikation der Refluxösophagitis

Die Refluxösophagitis wurde bisher nach der Savary-Miller-Klassifikation eingeteilt. Jetzt sollte laut Leitlinie 2014 (2)Z Gastroenterol 2014; 52: 1299-1346 die etwas differenziertere Los-Angeles-Klassifikation bevorzugt werden.

Schweregrad Savary-Miller Los-Angeles
Einzelne Läsionen < 5mm I A
Einzelne Läsionen > 5mm I B
Konfluierende Läsionen bis 75% der Gesamtzirkumferenz II C
Konfluierende Läsionen ab 75% der Gesamtzirkumferenz III D

Entstehung

Erosive Refluxösophagitis endoskopisch
Erosive Refluxösophagitis: Entzündung der Schleimhaut der Speiseröhre mit längsverlaufenden Geschwüren.

Die Entstehung einer gastroösophagealen Refluxkrankheit beruht auf dem Zusammenwirken von drei Faktoren:

  • Die Refluxbarriere ist „inkompetent“ (Hiatusinsuffizienz),
  • die Selbstreinigung des Ösophagus ist unzureichend (gestörte Motilität),
  • das Refluat ist aggressiv (sauer, gallig).

Gestörte Selbstreinigung: Bereits unter physiologischen Bedingungen kommt es immer wieder zu einem („normalen“) Rückfluss von Mageninhalt in die Speiseröhre, ohne dass dies als Refluxkrankheit angesehen werden muss. Das Regurgitat (aufgestoßener Mageninhalt) wird durch einen wirksamen Selbstreinigungsmechanismus rasch in den Magen zurück befördert. In der Regel führen erst gehäufte und verlängerte Regurgitationen zu Symptomen. Dabei können subjektive Beschwerden auch schon ohne makroskopische Zeichen einer Refluxösophagitis auftreten.

Erhöhte Schmerzempfindlichkeit: Wenn Refluxbeschwerden geklagt werden, muss daher nicht immer eine Entzündung vorliegen. Auch eine erhöhte Empfindlichkeit auf Säure kann zu der Symptomatk führen. Sie kann durch eine Säure- und anschließende Alkalibesprühung der Schleimhaut während einer Endoskopie geprüft und nachgewiesen werden.

Der wichtigste ursächliche Faktor für eine vermehrte Regurgitation ist eine Dyskinesie (Fehlfunktion) des unteren Ösophagussphinkters (muskulärer Schließmechanismus am Übergang von Speiseröhre und Magen). Eine Hiatushernie erhöht den Reflux. Eine Fundoplicatio (s. u.) korrigiert den anatomischen Faktor, nicht dagegen die Fehlfunktion der Ösophagusmotilität inklusive des Schließmuskels am Mageneingang (Dysmotilität des Sphinkters). (3)Gastroenterology. 2001 Jul;121(1):5-14. doi: 10.1053/gast.2001.25486.

Saurer Magensaft wird zwar von der Magenschleimhaut gut vertragen, nicht dagegen von der Ösophagusschleimhaut. Es bilden sich entzündliche Veränderungen bis hin zu Ulzerationen. Sie beginnen am cardioösophagealen Schleimhautübergang und reichen mehr oder weniger weit in den Ösophagus hoch. Unter Therapie heilen sie aus, können jedoch Narben hinterlassen, die zu Bewegungsstörungen des Ösophagus und damit zu Schluckstörungen führen.

Nüchternseketion und Sekretion nach Mahlzeiten: Von besonderer Bedeutung für die Symptomatik und die Entwicklung einer Entzündung im unteren Ösophagus scheint eine erhöhte Nüchternsekretion von Säure zu sein. Aber auch nach Mahlzeiten kommt es zu kritischen pH-Belastungen der Speiseröhre. Die Säureüberschichtung des Mageninhalts führt durch Reflux zu einem besonders niedrigen pH-Wert (um pH 1,6) im unteren Ösophagus. Bei normal funktionierender Selbstreinigung reicht sie bis fast 2 cm hoch. Dies ist die Begründung für die Wirksamkeit einer therapeutischen Überschichtung des Mageninhalts mit dem abschirmenden Alginat (siehe unter Therapie). (4)Gastroenterology 2001; 121: 775-783  (5)Aliment Pharmacol Ther. 2015 Nov;42(10):1232. doi: 10.1111/apt.13392.

Galliger Reflux verstärkt die Symptomatik einer Refluxkrankheit und bewirkt gelegentlich eine Therapieresistenz gegenüber Protonenpumpenblockern.

Faktoren, die eine gastroösophageale Refluxkrankheit fördern:

  • eine Insuffizienz des unteren Ösophagussphinkters (innerer Sphinkterdruck),
  • eine Aufhebung des His´schen Winkels,
  • eine mangelhafte Beweglichkeit des Zwerchfells (Zwerchfellrelaxation, -parese),
  • Überdruck im Abdominalraum (Schwangerschaft, massiver Aszites),
  • Medikamente (wie z.B. Anticholinergika),
  • obstruktive Schlafapnoe, (6)Internist 2003; 44: 58-62

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Symptomatik

Die gastroösophageale Refluxkrankheit führt zu einer Symptomatik, die sehr unterschiedlich ausgeprägt sein kann.  Häufig werden Sodbrennen (besonders im Liegen und beim Bücken), saures oder bitteres Aufstoßen und retrosternaler Druck angegeben und auch über Schluckbeschwerden geklagt.

Sodbrennen empfinden nur etwa 20% der Menschen mit Reflux. Etwa 1/3 aller Menschen verspüren im Laufe eines Jahres Sodbrennen, 5-10% sogar täglich. In fortgeschrittenem Stadium können Symptome durch narbige Stenosen wie Dysphagie und das Gefühl, dass Nahrung stecken bleibt, hinzu kommen.

Differentialdiagnostisch muss bei retrosternalen Beschwerden an eine Angina pectoris und damit an eine koronare Herzkrankheit gedacht werden.

Laryngitis: Entzündlich geschwollene Schleimhaut am Eingang in die Atemwege. Gerötete und geschwollene Aryknorpel. Ursache: Refluxkrankheit. Das Bild wurde bei einer Magenspiegelung (Gastroskopie) aufgenommen.

Die gastroösophageale Refluxkrankheit kann Komplikationen im Nasenrachenraum und im Atemwegssystem hervorrufen. Daher sollte immer auch nach entsprechenden Symptomen gefragt werden:

  • eine Sinusitis kann sich durch eitrigen Nasenschleim und Kopfschmerzen bemerkbar machen,
  • eine Laryngitis macht sich durch Stimmveränderung und Hüsteln bemerkbar,
  • rezidivierende Tracheobronchitiden (Entzündungen der Luftröhre und der Bronchien) und eine chronische Bronchitis sind durch Husten und Auswurf gekennzeichnet.

Folgen eines Refluxes

Durch Reflux, gleich ob er subjektiv bemerkt wird oder nicht, können Erkrankungen des Respirationstrakts und der Nasennebenhöhlen ausgelöst und unterhalten werden:

Wird bei diesen Erkrankungen keine andere Ursache gefunden und Reflux nicht bemerkt, so ist eine genauere Refluxdiagnostik mit Manometrie des unteren Ösophagussphincters und einer Langzeit-pH-Metrie im Ösophagus angezeigt (s. u.).

Long-Barrett: Umwandlung der Ösophagusschleimhaut entlang der entzündlichen Refluxstraßen in Barrett-Schleimhaut. Endoskopischer Blick von Mitte Ösophagus in Richtung Mageneingang.

Barrett-Metaplasie: Chronischer Reflux kann zu einer Umwandlung der Schleimhaut (Metaplasie) führen. Statt des Zylinderepithels findet man histologisch Plattenepithel (Barrett-Syndrom). Es handelt sich dabei um dysplastischen Schleimhautveränderungen, die Vorstufen zum Ösophaguskarzinom darstellen. Das Ösophaguskarzinom im unteren Abschnitt der Speiseröhre ist meist aus einer Zylinderzellheterotopie einer Barrett-Metaplasie entstanden und daher in der Regel histologisch ein Adenokarzinom.

Zum Barrett-Syndrom siehe hier.
Zum Ösophaguskarzinom siehe hier.

Diagnostik

Anamnese

  • In der Regel weist die Symptomatik von vermehrtem Sodbrennen bereits auf die richtige Diagnose.
  • Patienten mit chronischer Bronchitis oder Laryngitis (Kehlkopfentzündung: Veränderung der Stimme), die nicht rauchen, sollten hinsichtlich einer Refluxkrankheit (nächtlicher Reflux!) befragt und untersucht werden.

Spiegelung der Speiseröhre

Aussagekraft einer Spiegelung: Durch eine Spiegelung (Endoskopie) der Speiseröhre (Ösophagoskopie, durchgeführt im Rahmen einer Magenspiegelung) können folgende Veränderungen erkannt werden:

In der Regel lässt die Untersuchung auch eine Aussage über eine Entzündung des Stimmapparates zu.

Ziel der Spiegelung ist die Erkennung einer Entzündung der Schleimhaut und eines Barrett-Ösophagus, d. h. von metaplastischen Veränderungen, die als Prädisposition für ein Ösophaguskarzinom gelten. Um solche Schleimhautmetaplasien besser zu erkennen, werden spezielle Methoden angewendet, so das „narrow band imaging“ (NBI) und die Chromoendoskopie (mit Essigsäure, Indigokarmin oder Cresylviolett), optimalerweise in Kombination mit einer Zoom-Endoskopie.

Vorteil der Endoskopie ist die Möglichkeit der Entnahme von gezielten Gewebeproben zur histologischen Überprüfung oder die Möglichkeit zur vollständigen Entfernung einer suspekten Stelle durch Mukosektomie. Kurzstreckige Metaplasien (Short-Barrett unter 3 cm Länge) sind weniger gefährlich hinsichtlich einer Karzinomrisikos als langstreckige Metaplasien (Long-Barrett über 3 cm Länge).

Zur Methode der Spiegelung im einzelnen siehe hier.

pH-Metrie

Ösophagus-pH-Metrie
pH-Metrie im Ösophagus. Gelb: Mahlzeiten, Grün: Liegephasen. Obere Kurve pH-Verlauf im Ösophagus, untere Kurve im Magen. Tags gehäufter Reflux in den Ösophagus. In der ersten Schlafphase Mageneingang dicht schließend, in der späten Nachtphase dagegen stark gehäufte Episoden von Reflux sauren Magensafts.

Die pH-Metrie weist einen sauren Reflux durch pH-Wert-Erniedrigung im Ösophagus nach.

Manometrie

Die Manometrie des unteren Ösophagussphinkters weit einen reduzierten Druck nach.

Röntgen-Breischluck

Diese Methode zeigt in leichter Kopftieflage den Reflux direkt und weist auch eine oft vorliegende Hiatushernie nach.

EKG und Belastungs-EKG

Elektrokardiographische Untersuchungen dienen der Differentialdiagnostik kardial bedingter retrosternaler Beschwerden. Eine koronare Herzkrankheit darf nicht übersehen werden. Refluxbeschwerden können einer Angina pectoris ähneln.

 

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Therapie

Folgende Prinzipien der Therapie einer gastroösophagealen Refluxkrankheit werden laut Leitlinie 2014 empfohlen. (7)Z Gastroenterol 2014; 52: 1299-1346

  • Bei unklaren Symptome keine testweise Therapie mit Protonenpumpenhemmern, sondern zunächst eine weitere Abklärung erfolgen.
  • Liegt dagegen eine typische Refluxsymptomatik vor und ist der Endoskopiebefund unbekannt, so sollte eine Behandlung mit Protonenpumpenblockern in Standarddosis empirisch erfolgen.
  • Ist eine erosive Ösophagitis endoskopisch nachgewiesen, so sollte als Therapieziel sowohl eine Symptomfreiheit als auch eine Heilung der Erosionen gelten.

Therapie der unkomplizierten Refluxkrankheit

  • Schlafen mit erhöhtem Oberkörper durch Anheben des Bettkopfendes (ca 15 cm)
  • kleine Mahlzeiten mehrfach über den Tag verteilt, letzte Mahlzeit etwa 4 h vor dem Schlafengehen
  • Vermeidung von Nahrungs- und Genussmitteln, die den unteren Sphinktertonus vermindern (Schokolade, Fette, Nikotin)
  • Vermeidung enger Gürtel und Druck auf den Bauch durch Bücken oder Heben
  • Antazida jeweils 1 h postprandial (nach einer Mahlzeit) und zur Nacht
  • Prokinetika zur orthograden schnelleren Magenentleerung und besseren Tonisierung des unteren Ösophagussphinkters (z.B. Metoclopramid, Domperidon)
  • Protonenpumpenblocker (PPI) sind die wirksamsten Medikamente bei ansonsten therapierefraktären Refluxbeschwerden und bei der Refluxösophagitis und ihren Folgen. (8)Gastroenterology 2003; 124 (Suppl 1): A226 Vielfach wird bei einer gut behandelbaren Refluxösophagitis (Stadium 1) mit Rezidivneigung eine ärztlich eingeübte und kontrollierte Selbstmedikation durch die Patienten („On-Demand-Therapie“) propagiert. Allerdings eliminiert die Säuresuppression nicht den Reflux; und nicht-saurer Reflux kann ebenso zu Beschwerden führen. (9)Gastroenterology 2001; 120: 1599-1606 In bis zu 30% ist eine PPI-Therapie nicht effektiv. (10)Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016;13:281–294
  • Ursodesoxycholsäure bringt bei therapierefraktären Beschwerden und galligem Reflux manchmal den therapeutischen Durchbruch und kommt bei Versagen von PPI infrage.

Therapie der komplizierten Refluxkrankheit

  • Erweiterung (Dilatation) von Strikturen z.B. durch einen Ballonkatheter,
  • Antirefluxoperation (z.B. laparoskopische Hiatoplastik und Fundoplicatio)
  • Blutstillung endoskopisch oder chirurgisch
  • Lasertherapie von Barrett-Metaplasien und Dysplasien
  • bei obstruktiver Schlafapnoe CPAP-Therapie (continuous positive airway pressure); sie führt zu einer deutlichen Reduktion der Refluxepisoden (11)Arch Intern Med 2003; 163: 41-45

Der therapeutische Erfolg wird in der Regel endoskopisch überwacht, speziell auch um eine maligne Entartung, wie sie bei chronischer Refluxkrankheit auftreten kann, rechtzeitig erkennen zu können.

Fundoplikation bei Refluxkrankheit

Als Goldstandard wir meist eine laparoskopische Fundoplicatio nach Nissen angesehen. Beste Kandidaten dafür sind Patienten, die gut auf eine medikamentöse Therapie angesprochen haben, diese aber aus anderen Gründen nicht gut vertragen oder ablehnen. Etwa 60% der operierten Patienten benötigen auch postoperativ eine Säurehemmung. Eine wesentliche Reduktion des Risikos eines ösophagealen Adenokarzinoms durch eine Fundoplikation ist nicht zu erkennen. (12)JAMA 2001; 285: 2331-2338

Eine effektive Säurehemmung beeinflusst wahrscheinlich die postoperative ösophageale Motorik nicht (s.o.). Eine Dysmotiliät des unteren Ösophagussphinkters wird durch eine Fundoplikation nicht korrigiert. (13)Gastroenterology 2001; 121: 5-14

Endoskopische Antirefluxtherapie

Hierzu gehören die intraluminale Valvuloplastik, endoskopische Gastroplikatio und endoskopische Injektionstherapie des unteren Ösophagussphinkters. (14)Dtsch Arztebl 2002; 99: A 859-866 Diese Methoden sind zum Teil experimentell; größere Studien am Menschen und Langzeitergebnisse fehlen noch.

Neuere Methoden

Eine elektrische Stimulationsbehandlung (Electric stimulation therapy, EST) und magnetische Sphincterverstärkung (magnetic sphincter augmentation, MSA) sind in Erprobung; bisher sind mangels größerer Studien keine sicheren Aussagen zu Effektivität und Sicherheit vorhanden. (15)Gastroenterology Res. 2018 Jun;11(3):161-173. doi: 10.14740/gr1024w. Epub 2018 May 31. PMID: … Continue reading

Das Magnetsystem (Linx™ Reflux Management System) besteht aus einem implantierbaren magnetischen Ring, der um den unteren Ösophagussphincter positioniert wird. Es soll ähnlich wirksam Reflux verhindern wie eine Fundoplicatio, ist aber in seltenen Fällen mit Komplikationen behaftet (Dysphagie, Durchwanderung in die Speiseröhre. (16)Med Devices (Auckl). 2018 Aug 31;11:291-300. doi: 10.2147/MDER.S113679. PMID: 30214323; PMCID: … Continue reading Der Stellenwert wird von Autoren als Überbrückung zu einer Fundoplicatio gesehen. (17)World J Clin Cases. 2020 Jan 26;8(2):294-305. doi: 10.12998/wjcc.v8.i2.294. PMID: 32047777; PMCID: … Continue reading

Neuere endoskopische Methoden werden in Review-Artikeln zusammengefasst. Die laparoskopische Fundoplikatio und die magnetische Schließmuskelaugmentation gelten als wirksame chirurgische Optionen. Spezielle Methoden, wie eine transorale schnittlose Fundoplikatio können bei ausgewählten Patienten eine Option sein, sind aber auf Zentren beschränkt. (18)Endosc Int Open. 2021 Sep 16;9(10):E1549-E1555. DOI: 10.1055/a-1535-1279.  (19)Cureus. 2022 Aug 29;14(8):e28563. doi: 10.7759/cureus.28563

Prognose

Patienten mit einer nicht erosiven Refluxkrankheit (NERD) entwickeln in ca 25% trotz Behandlung innerhalb von 2 Jahren eine erosive Refluxkrankheit. Bei Patienten mit einer ERD lässt sich nach 2 Jahren (unter Therapie) meist keine Entzündung mehr nachweisen; sie leiden jedoch zu 60% unter Refluxbeschwerden (Symptome einer NERD) und in ca 6% entwickelt sich mit der Barrett-Metaplasie eine Präkanzerose. (20)Am J Gastroenterol 2006; 102: 2457-62

Das Barrett-Karzinoms scheint früher als Komplikation überbewertet worden zu sein; es beträgt etwa 1 Karzinom auf 6000 Patientenjahre. (21)Dtsch Arztebl 2002; 99: A 1754-1759 Aber immerhin würde danach unter der Voraussetzung eines Refluxleidens von durchschnittlich 30 Jahren Dauer jeder zweihundertste Patient ein Ösophaguskarzinom ausbilden.

Die Prognose der Refluxkrankheit wird nicht nur durch lokale Komplikationen sondern zudem auch durch örtlich entfernte Komplikationen bestimmt. Von besonderer Bedeutung sind dabei die chronisch obstruktive Lungenkrankheit und eine rezidivierende Nasennebenhöhlenentzündung (Sinusitis).

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Verweise

Barrett-Ösophagus
Barrett-Karzinom
Cardiainsuffizienz
Hiatusinsuffizienz
NERD und ERD
Sodbrennen
Husten

Patienteninfos

 


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).


 

 

Literatur

Literatur
1 Am J Gastroenterol 2006 Aug;101(8):1900-20
2 Z Gastroenterol 2014; 52: 1299-1346
3 Gastroenterology. 2001 Jul;121(1):5-14. doi: 10.1053/gast.2001.25486
4 Gastroenterology 2001; 121: 775-783
5 Aliment Pharmacol Ther. 2015 Nov;42(10):1232. doi: 10.1111/apt.13392.
6 Internist 2003; 44: 58-62
7 Z Gastroenterol 2014; 52: 1299-1346
8 Gastroenterology 2003; 124 (Suppl 1): A226
9 Gastroenterology 2001; 120: 1599-1606
10 Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016;13:281–294
11 Arch Intern Med 2003; 163: 41-45
12 JAMA 2001; 285: 2331-2338
13 Gastroenterology 2001; 121: 5-14
14 Dtsch Arztebl 2002; 99: A 859-866
15 Gastroenterology Res. 2018 Jun;11(3):161-173. doi: 10.14740/gr1024w. Epub 2018 May 31. PMID: 29915626; PMCID: PMC5997468.
16 Med Devices (Auckl). 2018 Aug 31;11:291-300. doi: 10.2147/MDER.S113679. PMID: 30214323; PMCID: PMC6124788.
17 World J Clin Cases. 2020 Jan 26;8(2):294-305. doi: 10.12998/wjcc.v8.i2.294. PMID: 32047777; PMCID: PMC7000944.
18 Endosc Int Open. 2021 Sep 16;9(10):E1549-E1555. DOI: 10.1055/a-1535-1279.
19 Cureus. 2022 Aug 29;14(8):e28563. doi: 10.7759/cureus.28563
20 Am J Gastroenterol 2006; 102: 2457-62
21 Dtsch Arztebl 2002; 99: A 1754-1759