ZE-Syndrom

Artikel aktualisiert am 11. November 2023

ZE-Syndrom bedeutet Zollinger-Ellison-Syndrom. Es ist ein Komplex von Symptomen, der durch einen Gastrin-produzierenden Tumor, ein Gastrinom, zustande kommt.

Gastrinom


Das Wichtigste verständlich

Kurzgefasst
Ursache: Das Zollinger-Ellison-Syndrom (ZES) ist ein Komplex von Symptomen, die durch eine andauernde und erhebliche Überproduktion sauren Magensafts zustande kommen. Ursache ist ein Gastrin-produzierender Tumor (Gastrinom, ein neuroendokriner Tumor), der in 2/3 der Fälle im Bauchspeicheldrüsenkopf lokalisiert ist und zu 1/3 der Fälle in der Wand des Zwölffingerdarms. Das zugrunde liegende Gastrinom kann
  • sporadisch entstehen (75%; Malignität in >60%),
  • auf dem Boden einer erblichen Anlage (25%, MEN Typ 1).

Im Rahmen eines MEN-1/ZES weist das Gastrinom im Allgemeinen ein besseres Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben auf als das sporadisch auftretende.

Malignität, frühe Metastasen: Bei seiner Erkennung ist der Tumor oft (in > 60%) bereits bösartig geworden und hat Tochtergeschwülste, zuerst in die Leber, gesetzt.

Symptome: Die Beschwerden umfassen in wechselnder Ausprägung die eines Magen- und Zwölffingerdarmgeschwürs mit seinen Komplikationen, einen gastroösophagealen Reflux (GERD) mit saurem Aufstoßen und zudem Durchfälle.

Seine Diagnostik basiert auf der Beobachtung eines besonders großen, im Magen und oft im oberen Dünndarm lokalisierten Geschwürs, das sich therapeutisch schlecht beeinflussen lässt. Wenn die Magensäure dauerhaft unter pH2 und der Gastrinspiegel im Blut weit über 1000 ng/l liegen, so gilt dies für die Diagnose als hochgradig verdächtig oder sogar praktisch beweisend. Der Verdacht löst eine Suche nach der Lokalisation des Tumors aus, die aufwändig sein kann, wenn der Tumor noch sehr klein ist (s. u.).

Therapie: Wenn der zugrunde liegende Tumor rechtzeitig entdeckt wird, kann das ZE-Syndrom operativ geheilt werden. Ansonsten beschränkt sich die Behandlung auf eine Symptomkontrolle. Das am besten wirkende und meisten verwendete Medikament (neben PPI) ist Octreotid.

Gastrin


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Allgemeines

Die unregulierte Produktion von Gastrin durch ein Gastrinom bewirkt eine übermäßige Salzsäureproduktion in der Magenschleimhaut, die wiederum eine Reihe von Symptomen auslöst, welche das ZE-Syndrom ausmachen. Kennzeichnend für das ZE-Syndrom sind wiederkehrende, besonders große und oft tief im Zwölffingerdarm (Duodenum) lokalisierte Schleimhautgeschwüre sowie Durchfälle und Fettstühle. Die Behandlung zielt auf eine operative Entfernung des Gastrinoms oder, wenn eine Heilung nicht erzielt werden kann, auf Symptomfreiheit. Meist handelt es sich um sporadisch auftretende Fälle, seltener um familiär auftretende Fälle im Rahmen, die meist im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie (MEN) auftreten. (1)J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2015 Aug;22(8):602-9. doi: 10.1002/jhbp.209. Epub 2015 Jan 26. PMID: … Continue reading (2)J Endocrinol Invest. 2022 Nov 27. DOI: 10.1007/s40618-022-01961-w Neuroendorkine Tumore MEN Typ1

Ursache und Entstehung

Ursache eines ZE-Syndroms (ZES) ist ein ein Gastrinom. Dies ist ein neuroendokriner Tumor, der das Hormon Gastrin produziert. Die Entwicklung des Gastrinoms erfolgt aus spezialisierten neuronalen Zellen des oberen Dünndarms, den enterischen Gliazellen, die letztlich aus der Neuralleiste stammen. (3)Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2022;14(5):1170-1171. doi: 10.1016/j.jcmgh.2022.08.005 (4)Gastroenterology. 2017 Dec;153(6):1555-1567.e15. doi: 10.1053/j.gastro.2017.08.038.

Zwei Gruppen werden unterschieden:

  • Eine sporadisch auftretende Form (75%) ist bedingt durch eine Spontanmutation.
  • Eine familiäre Form (in 20-25% der Fälle) tritt im Rahmen einer genetisch fixierten und familiär weitergegebenen multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN1) auf. (5)Stratakis CA, Trence DL, Wilson DP, editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, … Continue reading

Bei einem hereditären MEN1-assoziierten Gastrinom ist das MEN1-Gen mutiert; der Genort kodiert für Menin, ein Tumor unterdrückendes Protein. Seine Aktivitätsabnahme führt zu einer erhöhten Stimulation (Wegfall einer Repression) verschiedener Hormondrüsen und fördert die Entstehung von verschiedenen MEN1-Tumoren, so auch eines Gastrinoms. Bei der sporadischen Form finden sich Spontanmutationen.

Das Gastrinom im Rahmen eines MEN-1/ZES weist im Allgemeinen ein besseres Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben auf als das sporadisch auftretende. Auch spricht es besser auf  SSAs (Somatostatinanaloga) an. (6)J Endocrinol Invest. 2022 Nov 27. DOI: 10.1007/s40618-022-01961-w

Lokalisation

Die meisten Gastrinome sind im „Gastrinom-Dreieck“ (Zwölffingerdarm, Magenausgang, Pankreaskopf) gelegen, vor allem aber im Zwölffingerdarm (70 %–90 %) und in der Bauchspeicheldrüse (2 %–30 %). Sie kommen aber auch ektop vor, beispielsweise in Eierstöcken, Magen, Lymphknoten, Herz, Leber und Gallengängen. (7)JAMA Surg. 2018 Mar 1;153(3):e175083. DOI: 10.1001/jamasurg.2017.5083

Symptome

Das symptomatische Gastrinom wird als Zollinger-Ellison-Syndrom bezeichnet. Der Tumor macht auf sich aufmerksam, wenn folgende Symptome schwer behandelbar sind und immer wiederkehren:

Bauchschmerzen durch Geschwüre: Die Symptomatik wird durch die hohe Hormonaktivität des Tumors bereits frühzeitig erkennbar. Das von ihm produzierte Gastrin bewirkt eine Übersekretion von saurem Magensaft, was zu besonders hartnäckigen, häufig wiederkehrenden, meist großen und auch im Dünndarm auffindbaren Geschwüren der Schleimhaut (Ulzera) führt.

Symptome einer Mangelernährung: Die große Säuremenge aus dem Magen kann im Dünndarm durch seine Säfte nicht immer genügend neutralisiert werden, so dass die Enzyme der Bauchspeicheldrüse und des Dünndarms , die bei niedrigem pH nicht arbeiten, nicht aktiv werden können. Der Speisebrei wird dann nur unzureichend verdaut. Mit zunehmender Dauer der Erkrankung kommen daher Symptome durch eine Mangelernährung inklusive eines Mangels an Vitaminen hinzu. Dies entspricht in etwa der Symptomentstehung beim Kurzdarmsyndrom, welches ebenfalls (hier durch zu kurze Verweilzeit im Dünndarm) zu Mangelernährung und Durchfällen führt.

Durchfälle: Der unverdaute Nahrungsbrei gelangt in den Dickdarm und ruft dort durch seine osmotische Wirkung Durchfall (Diarrhö) und Blähungen hervor.

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Tief exkaviertes Magenulkus bei einem Zollinger-Ellison-Syndrom
Tiefes Geschwür im Magen bei einem Zollinger-Ellison-Syndrom
Abb: Riesenulkus an der Angulusfalte des Magens, wie es bei einem ZE-Syndrom vorkommen kann. Bei solch einem Ulkus sollte Gastrin bestimmt werden. Differenzialdiagnostisch ist auch an Magenkrebs (malignes Geschwür, Magenkarzinom) zu denken. 

Diagnostik

Der erste Anhalt auf das Vorliegen eines Gastrinoms sind häufig Magengeschwüre, die besonders groß sind und unter gängiger Ulkustherapie nicht zuheilen, also therapieresistent sind.

Eine Bestimmung des Gastrinspiegels im Blut klärt den Verdacht rasch. Die Werte liegen meist weit über 1000 ng/l.  Protonenpumpenblocker können den Wert verfälschen und sollten bei Vorbereitung des Tests und der Bewertung mit berücksichtigt werden.

Bildgebende Verfahren: Eine Ultraschalluntersuchung des Bauchraums, bei dem vor allem eine Raumforderung in der Bauchspeicheldrüse (Pankreas) interessiert, verläuft anfangs meist ergebnislos, da der Tumor zum Zeitpunkt der ersten Symptome oft noch zu klein ist. Eine Computertomographie klärt die Lokalisation jedoch meist. Wenn ein Zollinger-Ellison-Syndrom diagnostiziert wird, ist der Tumor manchmal noch zu klein, um selbst mit empfindlichen bildgebenden Verfahren, wie einer Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) lokalisierbar zu sein. Häufig (in 60%) ist er jedoch da schon bösartig (maligne) geworden und hat in vielen Fällen bereits Tochtergeschwülste (Metastasen) in benachbarte Lymphknoten und die Leber gesetzt. In solchen Fällen ist nur noch eine symptomatische Therapie möglich. (8)A Case Report. Case Rep Gastroenterol. 2017 Dec 6;11(3):616-623. doi: 10.1159/000485025. PMID: … Continue reading

Eine Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie (Octreotid-Scan, eine nuklearmedizinische Methode) kann in diesen Fällen helfen, die Lokalisation von Tumorgewebe ausfindig zu machen, denn die Tumorzellen enthalten meist solche Rezeptoren besonders ausgeprägt. Hierbei wird radioaktiv markiertes Octreotid in die Blutbahn injiziert; dieses reichert sich dort an, wo sich solche Rezeptoren befinden, so auch in Metastasen eines Gastrinoms. In einer Szintigrafie lässt sich die Lokalisation nur grob erkennen, aber durch eine gleichzeitige CT-Untersuchung einer Struktur zuordnen.

Sequentielle Blutabnahme aus der Milzvene: Eine weitere Methode der Lokalisation des Tumors besteht in einer sequentiellen Blutabnahme aus der Milzvene durch eine Katheteruntersuchung. In sie münden die kleinen Venen aus der Bauchspeicheldrüse: In Höhe der Stelle, an der ein Gastrinanstieg im Blut gemessen wird, muss der Tumor im Pankreas zu finden sein.

Eine intraoperative Ultraschalluntersuchung mit einem hochauflösenden Schallkopf kann die Lokalisation genau festlegen. Die meisten Tumore entwickeln sich im Kopf der Bauchspeicheldrüse oder in der Wand des Zwölffingerdarms; man weiß, wo man suchen muss.

Therapie

Die Behandlung zielt auf eine Heilung oder zumindest eine Symptomfreiheit. (9)World J Gastroenterol. 2021 Sep 21;27(35):5890-5907. DOI: 10.3748/wjg.v27.i35.5890 Bei den sporadisch (nicht familiär) auftretenden Fällen sollte in jedem Fall rasch operiert werden, einmal um die Symptomatik zu beherrschen, dann aber auch um eine bösartige Umwandlung (Tumortransformation) eventuell noch verhindern zu können. Meist ist eine Diagnosestellung jedoch zu spät, so dass eine chirurgische Heilung nur bei weniger als 50 % erreicht wird. (10)Endocrinol Metab Clin North Am. 2018 Sep;47(3):577-601. DOI: 10.1016/j.ecl.2018.04.009 Bei einem Gastrinom im Rahmen einer erblichen, familiär auftretenden (hereditären) neuroendokrinen Neoplasie Typ 1 muss ein Gesamtkonzept individuell entwickelt werden, das auch andere neuroendokrine Tumore vorliegen und zu berücksichtigen sind. So sollte beispielsweise bei Vorliegen eines hormonell aktiven Nebenschilddrüsentumors (mit primärem Hyperparathyreoidismus) dieser zuerst behandelt, am besten operativ entfernt werden.

Symptomatische Therapie

Sind operative Maßnahmen wegen des malignen Fortschritts der Erkrankung nicht mehr möglich, so kann zumindest mit Säureblockern in hoher Dosierung (Protonenpumpenhemmer, PPI) die Symptomatik recht gut beherrscht werden. Ansonsten sind Somatostatinanaloga Mittel der Wahl. (11)Endocrine. 2022 Mar;75(3):942-948. doi: 10.1007/s12020-021-02915-7

Octreotid: Untersuchungen zeigen, dass in  Fällen eines hohen Somatostatinrezeptor-Besatzes der Zellmembranen Somatostatinanaloga und lang wirkende Präparate (chemische Abkömmlinge des Hormons Somatostatin (SSA), z. B. ein lang wirkendes Octreotid oder Lanreotid) zu einer Verlangsamung des Tumorwachstums führen. Selbst in solchen Fällen ist ein mittleres Überleben ohne wesentlichen Krankheitsfortschritt (Progredienz) über einige Jahre möglich. (12)Case Rep Gastroenterol. 2017 Dec 6;11(3):616-623. doi: 10.1159/000485025. (13)Endocrine 60, 15–27 (2018). https://doi.org/10.1007/s12020-017-1420-4 (14)World J Surg Onc 17, 213 (2019). https://doi.org/10.1186/s12957-019-1758-6  Eine Studie an 85 bisher nicht therapierten Patienten jedoch hat keinen eindeutigen Überlebensvorteil einer Octreotid-LAR-Therapie gegenüber Placebo ergeben, allerdings einen Trend zu einem längeren Überleben bei geringer hepatischer Tumorlast (Lebermetastasen). Das mittlere Gesamtüberleben aller 85 Patienten betrug 84,7 Monate, in der Untergruppe mit niedriger Tumorlast (n = 64) und in den Untergruppen mit hoher Tumorlast (n = 21) 57,5 Monate. (15)Neuroendocrinology 2017;104:26-32 https://doi.org/10.1159/000443612 Die Langzeitmedikation von SSA’s kann in seltenen Fällen zu einer Insuffizienz (Schwäche) der Bauchspeicheldrüse führen. (16)Cancer Med J. 2020;3(2):75-84. Epub 2020 Apr 27. PMID: 32405630; PMCID: PMC7219785.
Siehe hier.

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Verweise

 

 

Literatur

Literatur
1J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2015 Aug;22(8):602-9. doi: 10.1002/jhbp.209. Epub 2015 Jan 26. PMID: 25624017.
2J Endocrinol Invest. 2022 Nov 27. DOI: 10.1007/s40618-022-01961-w
3Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2022;14(5):1170-1171. doi: 10.1016/j.jcmgh.2022.08.005
4Gastroenterology. 2017 Dec;153(6):1555-1567.e15. doi: 10.1053/j.gastro.2017.08.038.
5Stratakis CA, Trence DL, Wilson DP, editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000–. PMID: 25905301.
6J Endocrinol Invest. 2022 Nov 27. DOI: 10.1007/s40618-022-01961-w
7JAMA Surg. 2018 Mar 1;153(3):e175083. DOI: 10.1001/jamasurg.2017.5083
8A Case Report. Case Rep Gastroenterol. 2017 Dec 6;11(3):616-623. doi: 10.1159/000485025. PMID: 29430219; PMCID: PMC5803728.
9World J Gastroenterol. 2021 Sep 21;27(35):5890-5907. DOI: 10.3748/wjg.v27.i35.5890
10Endocrinol Metab Clin North Am. 2018 Sep;47(3):577-601. DOI: 10.1016/j.ecl.2018.04.009
11Endocrine. 2022 Mar;75(3):942-948. doi: 10.1007/s12020-021-02915-7
12Case Rep Gastroenterol. 2017 Dec 6;11(3):616-623. doi: 10.1159/000485025.
13Endocrine 60, 15–27 (2018). https://doi.org/10.1007/s12020-017-1420-4
14World J Surg Onc 17, 213 (2019). https://doi.org/10.1186/s12957-019-1758-6
15Neuroendocrinology 2017;104:26-32 https://doi.org/10.1159/000443612
16Cancer Med J. 2020;3(2):75-84. Epub 2020 Apr 27. PMID: 32405630; PMCID: PMC7219785.