Gastrinom

Das Gastrinom ist ein Hormon produzierender neuroendokriner Tumor, der für das Zollinger-Ellison-Syndrom (ZES) verantwortlich ist. Er ist ganz überwiegend im unteren Magen, im Zwölffingerdarm oder im Pankreaskopf lokalisiert und macht sich durch die Wirkung des übermäßig produzierten Gastrin symptomatisch bemerkbar; es führt zu eine Überproduktion sauren Magensafts. Die Symptome bestehen in schlecht therapierbaren Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren, die wiederkehren, besonders groß sind und auch tief im Dünndarm lokalisiert sein können. Bei Diagnosestellung ist der Tumor meist noch klein, hat aber oft bereits Tochtergeschwülste (Metastasen) gesetzt. Er sollte so früh wie möglich gefunden und operativ entfernt werden. Die überschießende Säureproduktion lässt sich durch hochdosierte Protonenpumpenblocker (PPI) meist recht gut beherrschen. Ein Gastrinom kann auch im Rahmen einer genetisch fixierten multiplen neuroendokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN1) auftreten und wird dann im Zusammenhang mit den anderen MEN-Tumoren behandelt. 1)Dtsch Med Wochenschr 2003; 128: S81-S83


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Häufigkeit

Die Inzidenz des Gastrinoms ist sehr gering; sie ist nicht genau bekannt. Das Zollinger-Ellison-Syndrom soll für weniger als 1% der Zwölffingerdarmgeschwüre (Duodenalulzera) verantwortlich sein.

Pathophysiologie

Gastrin ist ein Hormon der Magenschleimhaut, das hauptsächlich im Bereich des Magenausgangs (Antrum) gebildet wird. Es stiimuliert die Bildung der Magensäure, die im oberen Teil des Magens (Fundus) erfolgt. Gastrin ist gleichzeitig ein Wachstumsfaktor für die Schleimhaut. Beim Gastrinom mit seiner überschießenden Gastrinproduktion erhöht sich daher die Masse der Säure bildenden Zellen (Parietalzellen) des Magenfundus (zum Magen siehe hier). Die übermäßige und ständige Säurebildung führt zur wiederkehrenden Geschwüren im Antrum, am Magenausgang und im Zwölffingerdarm (Duodenum).  Es können auch Ulzera im oberen Teil des Dünndarms (Jejunum), der sich an das Duodenum anschließt, bilden. Solche Geschwüre entstehen, wenn die Neutralisationskapazität des Duodenums für die große Säuremenge nicht ausreicht. Dann bleibt auch der Speisebrei aus dem Magen noch lange sauer, was die Verdauung durch die Enzyme der Bauchspeicheldrüse und des Dünndarms, die ein alkalisches Milieu benötigen, hindert.

Die ungenügende Verdauung und Resorption der Nahrung bewirkt, dass osmotisch wirksame Produkte des Nahrungsabbaus im Dickdarm (Kolon) Durchfall (Diarrhö) verursachen. Weil durch die Säureinaktivierung der Lipasen (Fett verdauende Enzyme) auch die Fettverdauung gestört ist, können Fettstühle zustande kommen (Steatorrhö). Die unzureichende Ausnutzung der Speisen führt in ausgeprägten Fällen zur Mangelernährung (Malnutrition) und zu Vitaminmangelzuständen. Das klinische Bild kann dadurch bunt werden.

In einem Gastrinom können neben Gastrin auch andere Hormone, wie sie in anderen neuroendokrinen Tumoren vom MEN1-Typ vorkommen, gebildet werden, was das klinische Bild noch vielfältiger werden lässt:

  • Parathormon: bewirkt eine Erhöhung des Kalziumspiegels im Blut (Hyperkalzämie),
  • Adiuretin (ADH, antidiuretisches Hormon, Vasopressin): schränkt die Urinproduktion ein,
  • VIP (vasoaktives intestinales Polypeptid): senkt den Blutdruck, relaxiert glatte Muskulatur im Magendarmkanal, beeinflusst den Tag-Nacht-Rhythmus,
  • Insulin: senkt den Blutzucker,
  • Glukagon: erhöht den Blutzucker,
  • ACTH (adrenocortikotropes Hormon): ist in etwa 30% der Fälle zu finden, stimuliert die Nebennierenrinde zur Bildung von Hormonen, wie Kortison und Kortikosteron.

Genetische Grundlage

Ein Gastrinom kann sporadisch durch eine lokale Spontanmutation oder im Rahmen einer genetisch fixierten und familiär weitergegebenen multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN1) auftreten. Bei einem hereditären MEN1-assoziierten Gastrinom findet man das MEN1-Gen in allen Körperzellen mutiert; der Genort kodiert für Menin, ein Tumor unterdrückendes Protein. Seine Aktivitätsabnahme führt zum Wegfall einer Repression und damit zu einer dauerhaft erhöhten Stimulation verschiedener Hormondrüsen und fördert die Entstehung von MEN1-Tumoren, so auch eines Gastrinoms. 2)Gastroenterology. 2017 Dec;153(6):1555-1567.e15. doi: 10.1053/j.gastro.2017.08.038.

Lokalisation

Gastrinome sind meistens in der Duodenalwand (> 50%, Submukosa) und im Pankreaskopf lokalisiert (Gastrinomdreieck) und häufig multifokal. Sie können sehr klein sein, so daß sie mit bildgebenden Verfahren nicht erkannt werden. Wenn sie diagnostiziert werden, sind sie in ca 2/3 der Fälle bösartig (maligne) transformiert, und in 1/4 der Fälle bestehen bereits Lebermetastasen.

Klinik

Das klinische Erscheinungsbild des Gastrinoms ist das Zollinger-Ellison-Syndrom (ZES). Es wurde 1955 erstmalig beschrieben. 3)Ann Surg. 1955;142(4):709–23. doi: 10.1097/00000658-195510000-00015. Folgende Symptome können sich finden:

  • peptische Geschwüre (in 95%), typischerweise
    • häufig mehrere,
    • schlecht heilend,
    • besonders tief im Duodenum oder Jejunum lokalisiert,
    • häufig besonders groß,

Das Gastrinom kann im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie auftreten (MEN Typ 1). Es muß daher auch nach anderen endokrin aktiven Tumoren gesucht werden: nach einem Tumor der Nebenschilddrüse mit Hyperparathyreoidismus, Insulinom, Glukagonom, VIPom und Hypophysen-Prolaktinom.

Diagnostik

An ein Zollinger-Ellison-Syndrom (ZES) muss gedacht werden

  • bei rezidivierenden, multiplen, besonders großen oder schlecht heilenden Geschwüren, besonders wenn sie tief im Duodenum oder Jejunum lokalisiert sind,
  • bei gastroskopisch erkennbarer erheblicher Hypersekretion von Magensaft.

Folgende Untersuchungen können zur Diagnose führen:

Gastrinbestimmung: die Gastrinbestimmung erfolgt in einer PPI-Pause. Die Werte beim Gastrinom liegen typischerweise weit über 1000 pg/ml. (Neben hormonell aktiven Formen des Gastrins werden beim Gastrinom große Mengen inaktiver Formen sezerniert, die immunreaktiv sind und beim Gastrin-Test mitbestimmt werden.)

Provokationstest bei Patienten ohne starke Hypergastrinämie: Eine Sekretin-Injektion führt beim ZES zu einer dramatischen Erhöhung des Serum-Gastrins, nicht dagegen beim Gesunden.

Lokalisationsdiagnostik: zur Diagnostik des Primärtumors und von Tochtergeschwülsten (Metastasen) dienen bildgebende Verfahren: Sonographie, Endosonographie, Computertomographie, Magnetresonanztomographie (MRT).

Therapie

Sporadisches ZES vs. ZES im Rahmen eines MEN1:

  • Wenn beim sporadischen ZES keine Metastasierung vorliegt, sollte eine gezielte Resektion des Tumors erfolgen. Wenn eine Lokalisation nicht gelingt, was in etwa 10% der Fall ist, wird empfohlen, das “Gastrinomdreiecks” (inkl. Gallenblasenausführgang, zweitem und drittem Drittel des Duodenums und Pankreaskopf) 4)Am J Surg. 1984;147(1):25–31. doi: 10.1016/0002-9610(84)90029-1. zu entfernen, da dort > 95% der Gastrinome lokalisiert sind. 5) 2019 Aug 28;25(32):4673-4681. doi: 10.3748/wjg.v25.i32.4673.
  • Für ein ZES im Rahmen einer MEN1 wird empfohlen, erst bei einer Tumorgröße von über 2 cn zu resezieren. Wenn ein Hyperparathyreoidismus gleichzeitig besteht, sollte erst der Nebenschilddrüsentumor operiert werden. 6) 2019 Aug 28;25(32):4673-4681. doi: 10.3748/wjg.v25.i32.4673.
  • Wenn bereits eine Lebermetastasierung vorliegt, wird eine hepatische Resektion vorgeschlagen. Auch eine Lebertransplantation kann möglicherweise gerechtfertigt sein. 7) 2019 Aug 28;25(32):4673-4681. doi: 10.3748/wjg.v25.i32.4673.

Ziel einer frühen Operation ist die Verhinderung einer bösartigen Entartung (Entstehung eines Malignoms). Durch die Operation wird die Gastrinproduktion normalisiert.

Wenn keine Operabilität vorliegt, kann mit einer ausreichend hohen Medikation von Protonenpumpenblockern (PPI) die Säuresekretion und damit die Symptomatik effektiv unterdrückt werden. Somatostatinanaloga wie Octreotid scheinen wegen eines möglichen antiproliferativen Effekts bei differenzieren neuroendokrinen Tumoren einen Vorteil zu bringen. 8) 2018 Apr;60(1):15-27. doi: 10.1007/s12020-017-1420-4. 9) 2019 Dec 9;17(1):213. doi: 10.1186/s12957-019-1758-6. Eine weitere Therapieoption für metastasierte Gastrinome ist eine Somatostatin-basierte Radiopeptidtherapie; es wird bei einem Protokoll von einem mittleren Überleben um 60 Monate berichtet. 10) 2014 Dec 15;5(1):46-55. eCollection 2015.

Prognose

Die Überlebenswahrscheinlichkeit ist abhängig vom Vorliegen von Tochtergeschwülsten. Metastasen in Lymphknoten scheinen keinen wesentlichen Einfluss auf das Überleben zu haben (5-Jahresüberlebensrate von 90%). Lebermetastasen dagegen bedeuten eine Verschlechterung der Prognose (5-Jahresüberlebensrate von 25%).

Verweise

Patienteninfos


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).



Literatur   [ + ]

1. Dtsch Med Wochenschr 2003; 128: S81-S83
2. Gastroenterology. 2017 Dec;153(6):1555-1567.e15. doi: 10.1053/j.gastro.2017.08.038.
3. Ann Surg. 1955;142(4):709–23. doi: 10.1097/00000658-195510000-00015.
4. Am J Surg. 1984;147(1):25–31. doi: 10.1016/0002-9610(84)90029-1.
5, 6, 7. 2019 Aug 28;25(32):4673-4681. doi: 10.3748/wjg.v25.i32.4673.
8. 2018 Apr;60(1):15-27. doi: 10.1007/s12020-017-1420-4.
9. 2019 Dec 9;17(1):213. doi: 10.1186/s12957-019-1758-6.
10. 2014 Dec 15;5(1):46-55. eCollection 2015.