Bronchialkarzinom

Das Bronchialkarzinom (Lungenkrebs, engl.: lung carcinoma) ist eine bösartige Neubildung im Bereich der Atemwege und Lunge. In den meisten Fällen (> 85%) wird es durch Rauchen ausgelöst. In seltenen Fällen tragen eine genetische Veranlagung und Umwelteinflüsse, wie Asbest, Radon und Feinstaub, zur Entstehung bei. Luftknappheit, Husten und blutiges Sputum sind oft die ersten Zeichen. Röntgenuntersuchugen und eine Bronchoskopie mit Histologiegewinnung klären die Diagnose. Die Behandlung erfolgt nach histologischem Typ und Ausbreitung; in den meisten Fällen ist der Tumor bei Diagnosestellung bereits fortgeschritten und eine Heilung nicht mehr möglich.


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Typen

  • Kleinzeller: kleinzelliges Bronchialkarzinom (small cell lung cancer, SCLC): dieser Tumortyp leitet sich von den APUD-Zellen ab und gehört zur Gruppe der APUDome, die alle die Fähigkeit entwickeln können, verschiedene hormonelle oder neurogene Mediatoren / Neurotransmitter zu bilden. Sie lösen dadurch paraneoplastische Syndrome aus. Das SCLC wird meist in nicht mehr heilbarem fortgeschrittenem Stadium diagnostiziert.
  • Nicht-Kleinzeller: großzelliges Bronchialkarzinom, z. B.
    • Adenokarzinom (non-small cell lung cancer, NSCLC): solche Tumore bilden Schleim und liegen meist etwas tiefer (peripherer) im Lungengewebe. Sie machen etwa 20% der Lungentumore aus. Liegt der Tumor ganz peripher, in der Nähe der Lungenbläschen (Alveolen), so handelt es sich um ein seltenes bronchoalveoläres Karzinom, das im Röntgenbild einer Pneumonie ähnlich sehen kann.
    • Plattenepithekarzinome (etwa 30% der NSCLC), 1)Clin Chest Med. 2011 Dec; 32(4):669-92. Diese Karzinome können verhornen; sie bilden eine dünne Hornschicht aus (wie auf der Haut) oder nicht verhornen. Die nicht verhornenden Plattenepithelkarzinome wachsen rascher (sind bösartiger) als die nicht verhornenden.
  • großzelliges Lungenkarzinom: großzellig sind entdifferenzierte Karzinome wahrscheinlich verschiedener Herkunft (Plattenepithel? Adeno?).
  • andere seltene Tumore, z. B. ein Karzinoid in der Lunge.

Je nach der Lage wird das zentrale und das periphere Bronchialkarzinom unterschieden.

Entstehung

Auslösende Faktoren, die zum Bronchialkarzinom führen können sind:

  • Zigarettenrauchen ist bei weitem die häufigste Ursache!
  • Feinstaub z. B. durch den Straßenverkehr erhöht das Lungenkrebsrisiko (siehe hier).
  • Chronische Umbauvorgänge im Bereich von Lungennarben z.B. nach Tuberkulose (Narbenkarzinom, meist Adenokarzinom),
  • Karzinogene: Asbest, Arsen, Teerstoffe, radioaktive Substanzen, Radon (in Hauswänden!).

Bakterien als Auslöser: Bestimmte Bakterienstämme in der Lungenschleimhaut verändern das lokale Immunsystem und unterhalten Entzündungen. Über diesen Weg können sie Lungenkrebs auslösen. Bei Mäusen mit einer genetischen Krebsveranlagung (Kras-Mutation und p53-Verlust) wird ganz entsprechend die Krebsentstehung durch Antibiotika unterdrückt. 2)Cell. 2019 Jan 25. pii: S0092-8674(18)31654-4. doi: 10.1016/j.cell.2018.12.040.

Genetische Veranlagung

Das Risiko von Lungenkrebs kann durch eine genetische Veranlagung erheblich erhöht sein.

Kras-Onkogen

Die bedeutendsten Tumor-assoziierten Gene (Onkogene) entstammen dem KRAS-Gen durch Mutation. In einer Studie hatten 27% von 1655 Patienten mit Adenokarzinomen der Lunge eine solche Mutation. Ihr mittleres Überleben war tendenzmäßig kürzer als bei Patienten ohne Kras-Mutation. 3) 2019 Feb 5. pii: S1556-0864(19)30097-8. doi: 10.1016/j.jtho.2019.01.020.

Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR)

Der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) wird in etwa 85% der Nichtkleinzeller (NSCLC) exprimiert. 4)Curr Opin Oncol. 2015 Mar; 27(2):87-93. Er wird durch zirkulierende Wachstumsfaktoren angeregt und startet daraufhin (über eine Tyrosinkinase) intrazellulär Signalwege, die das Zellwachstum (Proliferation) fördern. EGFR-aktivierende Mutationen fördern die Krebsentstehung Invasion, Metastasenbildung und Angiogenese. EGFR-Tyrosinkinase-Hemmer (EGFR-TKIs) verbessern die Erfolge einer Chemotherapie bei NSCLC-Patienten mit solchen Mutationen (del19 EGFR) deutlich. 5)Lancet Oncol. 2015 Feb; 16(2):141-51.

Rolle des Immunsystems

In Tumoren von Langzeitüberlebenden von SCLC fand man eine erhöhte Anzahl von Lymphozyten, wobei die Verhältnisse der supprimierenden zu CD3-positiven Lymphozyten von entscheidender Bedeutung für das Langzeitüberleben beim SCLC zu sein scheinen. Ein ungünstiges Verhältnis war assoziiert mit dem Auftreten von Paraneoplasien. Die bei Langzeitüberlebenden (>4 Jahre) höher aktiven Gene betrafen in einer Studie vor allem solche Gene, die für die Immunreaktionen verantwortlich sind. Dies ließ sich durch eine Analyse der Tumor-infiltrierenden Lymphozyten bestätigen. Eine Analyse der Tumor-infiltrierenden Immunzellen kann daher prognostischen Zwecken dienen. 6) 2019 Jul;14(7):1286-1295. doi: 10.1016/j.jtho.2019.03.028.

Symptome und Beschwerden

Die Symptome und Beschwerden sind zwar für sich genommen vieldeutig, können aber in Kombination und im Zusammenhang mit einer Raucheranamnese bereits auf ein Bronchialkarzinom hindeuten:

Komplikationen

Bronchialkarzinom im CT-Querschnittsbild der Lungen. Durch eine Ausbreitung in die Pleura (Lungenfell) hat sich ein großer Pleuraerguss gebildet, der das Atemvolumen deutlich einschränkt.

Das Bronchialkarzinom kann selbst eine Reihe von Komplikationen auszulösen, die alle die Atmung einschränken:

  • Retentionspneumonie: durch Verlegung der Atemwege kommt es zu einer mangelhaften Befreiung von Schleim; retinierter (zurückbleibender) Schleim wirkt als Nährboden für Bakterien und fördert eine Entzündung, die sich zu einer Lungenentzündung (Pneumonie) auswachsen kann.  Ist eine Lungenentzündung auf ein Lungensegment beschränkt, so muss nach einem Hindernis im zuführenden/drainierenden Bronchus gesucht werden.
  • Atelektase: ein vollständiger Verschluss eines Bronchus (Zweig des Atemwegsystems) führt durch Resorption der Luft zu einem Kollaps des dahinter liegenden Lungengewebes, was im Röntgenbild gut erkennbar ist.
  • Phrenikus- und Rekurrensparese mit Stimmveränderung: diese Nervenlähmung führt zu einer Fehlfunktion des Zwerchfells bei der Atmung. Verändert sich in kurzer Zeit die Stimme (höhere Lage, fehlende Modulation), so muss an eine Tumorummauerung gedacht werden.
  • Blut im Sputum und Bluthusten (Hämoptoe): ein gut durchbluteter Tumor kann durch einen Hustenstoß oder auch spontan zu bluten beginnen. Ist die Blutung ausgeprägt, können die Bronchien “voll laufen”. Bei wiederholten Blutungen oder durch eine große Blutung (Blutsturz) kann es zu einer Blutarmut (Anämie) kommen.

Menschen mit einem Bronchialkarzinom neigen dazu, ein Magengeschwür zu bilden.

Paraneoplasien

Der Tumor, vor allem das SCLC, neigt dazu, paraneoplastische Symptome hervorzurufen. Umgekehrt, wenn Paraneoplasien vorherrschen, so liegt häufig ein kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC) vor, das eine Nähe zu den von den APUD-Zellen abgeleiteten Tumoren aufweist (siehe hier). Ein weiterer wesentlicher Mechanismus ist wahrscheinlich in Autoimmunphänomenen zu suchen. 7) 2019 Nov;14(11):1878-1880. doi: 10.1016/j.jtho.2019.07.033.

Zu den mit einem Bronchialkarzinom assoziierten Paraneoplasien gehören:

Metastasierung

Das Bronchialkarzinom, vor allem der Kleinzeller (SCLC), bildet häufig und oft frühzeitig Tochtergeschwülste in anderen Organen, vor allem in Knochen, Leber, Nebenniere (speziell in der Nebennierenrinde) und Gehirn.
Der Nichtkleinzeller (NSCLC) breitet sich häufig in die Lungen hinein aus und streut metastatisch auch in die Pleura (Lungenfell), wo die Metastasen eine Ergussbildung hervorrufen.

Diagnostik

CT-Längsschnitt der Lunge: zentraler Tumor mit Ummauerung der großen Blutgefäße und zentralen Bronchien

Die ersten Zeichen, die zu einer genaueren Diagnostik führen, sind meist Husten mit blutigen Schlieren im Auswurf und Kurzatmigkeit. Daraufhin werden technische Untersuchungen indiziert:

  • Röntgenbild der Lungen: Meist findet sich bereits im herkömmlichen Röntgenbild  eine “Verschattung”, die auf eine Raumforderung oder einen nicht beatmeten Lungenbezirk (Atelektase) weist. Zur Diagostik kleinerer Raumforderungen ist die Computertomographie geeigneter.
  • Computertomographie des Brustraums (CT des Thorax): es lassen sich Raumfoderungen abgrenzen und ihre Lage zu Blutgefäßen und Atemwege feststellen. Auch lassen sich Ausläufer in die Umgebung und Tochtergeschwülste (Metastasen) in der Nachbarschaft erkennen.
  • Spiegelung der Atemwege (Bronchoskopie): Sie ermöglicht eine genaue Diagnose mit Einschätzung einer Blutungsbereitschaft und einer Verlegung der Atemwege und mit der Möglichkeit einer Gewebeprobenentnahme (Biopsie).
  • Histologie: die Untersuchung der durch Biopsie gewonnenen Gewebeprobe unter dem Mikroskop (Histologie) ist für die Diagnostik des Tumortyps beweisend.
  • Ausbreitungsdiagnostik: Um zu erkennen, ob der Tumor bereits zu Tochtergeschwülsten geführt hat, wird eine Ausbreitungsdiagnostik erforderlich. Metastasen werden in den Lungen, der Leber, im Knochen, in den Nebennieren und im Gehirn gesucht. Geeignete technische Untersuchungen sind

Therapie

Kleinzeller (SCLC)

Der Kleinzeller wird meist in einem bereits fortgeschrittenen Stadium entdeckt, so dass eine Heilung praktisch nicht mehr möglich ist. Die Behandlung konzentriert sich daher auf eine medikamentöse und eine palliative Therapie.

Kombinationschemotherapie: Für eine Chemotherapie verwendet wird eine Platin-basierte Kombinationstherapie, z. B. Cisplatin plus Etoposid oder plus Irinotecan. Eine initiale Strahlentherapie des Gehirns erbringt einen gewissen Überlebensvorteil, auch wenn keine Metastasen dort nachweisbar sind 9)Semin Respir Crit Care Med. 2011 Feb;32(1):94-101. Meist kommt es zu einer Remission für etwa 6 Monate. Bei erneutem Fortschreiten ist Topotecan eine Therapiemöglichkeit mit Potenzial zur Lebensverlängerung (etwa 4 – 5,5 Monate). 10) 2018 Dec;9(12):1699-1706. doi: 10.1111/1759-7714.12884. Allerdings sind gelegentliche schwerwiegende Nebenwirkungen (insbesondere eine Neutropenie) zu gewärtigen. 11)Sci Rep. 2015 Oct 21;5:15437. doi: 10.1038/srep15437. Insgesamt ist die Prognose schlecht. 12) 2017 Dec;180:16-23. doi: 10.1016/j.pharmthera.2017.06.002.

Immuntherapie: Beim fortgeschrittenen Kleinzeller (Stadien 3 und 4) wird Etoposid-Platin zur Behandlung verwendet (s. o.). Nach einer Studie führt der Zusatz von Durvalumab, einem anti-PD-L1-Antikörper zu einer Verlängerung des mittleren Überlebens von 10,3 Monate auf 13, 0 Monate. Hochgradige Nebenwirkungen traten in beiden Studiengruppen mit 62% gleich oft auf. 13)The Lancet Volume 394, ISSUE 10212, P1929-1939, November 23, 2019 DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32222-6

Therapie bei Nichtansprechen oder erneutem Auftreten: Eine relativ gut handhabbare Chemotherapie-Kombination bei Therapieversagen oder bei Tumorrelaps eines SCLC nach Ersttherapie besteht in einer wöchentlichen Verabreichung von Doxorubicin plus Topotekan. Das mittlere progressionsfreie Intervall lag darunter bei 3,6 Monaten, das mittlere Gesamtüberleben bei 6 Monaten. 14) 2019 Oct 7;22:100162. doi: 10.1016/j.ctarc.2019.100162.

Nichtkleinzeller (NSCLC)

Prinzipiell stehen drei Therapieoptionen zur Verfügung: Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie.

Operation: Im Gegensatz zum Kleinzeller befindet sich das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom bei Diagnosestellung gelegentlich (nur etwa in 25%) noch lokal und nicht metastasiert. In diesen Fällen kommt eine operative Resektion in Betracht.

Strahlentherapie: Eine der Behandlungsoptionen ist die lokale Bestrahlung. Sie kommt z. B. als Möglichkeit zur Eröffnung eines stenosierten oder verschlossenen Bronchus in Betracht.

Chemotherapie: Die Möglichkeiten einer Chemotherapie brachten bisher nur unbefriedigende Erfolge. Verwendet werden Drittgenerationschemotherapeutika wie Gemcitabine, Vinorelbine, Paclitaxel und Docetaxel. Die Kombination mit Cisplatin erwies sich in Studien den Einzelsubstanzen oder ihren Kombinationen als überlegen. In einer Metaanalyse unterschied sich eine Therapie mit einer Einzelsubstanz hinsichtlich des Einjahresüberlebens nicht von der einer Zweierkombination; allerdings waren die Ansprechrate und die Raten an Anämie und Thrombozytopenie höher 15)Crit Rev Oncol Hematol. 2012 Dec;84(3):340-9. In einer großen Docetaxel-Studie (Docetaxel 60 mg/m(2) an Tag 1, alle 3 Wochen) lag das mittlere Überleben von Patienten über 70 J mit NCLC bei 14,8 Monaten; die Kombination mit Cisplatin brachte keine Verbesserung 16)J Clin Oncol. 2015 Feb 20;33(6):575-81.

Beim Epithelzellkarzinom ergab eine Ergänzung der Carboplatin- und Paclitaxel-basierten Chemotherapie mit Cetuximab lediglich eine tendenzmäßige Verbesserung der Ergebnisse. Bei EGFR-FISH-positiven Krebsarten allerdings lag das mittlere Überleben unter zusätzlich Cetuximab bei 11,8 Monaten (vs. 6,1). 17)Lancet Oncol. 2018 Jan; 19(1): 101–114. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30694-0

Anti-EGF-Therapie: Eine Perspektive bieten möglicherweise Antikörper, wie Cetuximab (ein Antikörper gegen den “epidermal growth factor (EGF)”). Eine Cochrane-Auswertung von Studien besagt, dass das Gesamtüberleben durch Chemotherapie plus Cetuximab mit durchschnittlich 10.5 Monaten etwas höher war als durch die Chemotherapie alleine mit 8.9 Monaten 18)Cochrane Database Syst Rev. 2014 Nov 17;11:CD009948. doi: 10.1002/14651858.CD009948.pub2.

Anti-PD-1-Medikamente: Nivolomab ist ein humaner IgG4 Antikörper gegen den PD-1-Immun-Checkpoint-Inhibitor, der (über Störung des PD-1-vermittelten Signalwegs) die Antitumorimmunität wiederherstellt. Er wurde beim NSCLC gegen Docetaxel getestet und zeigte eine überlegene Wirksamkeit: das mittlere Gesamtüberleben betrug 9,2 Monate vs. 6,0 Monaten mit Docetaxel. 19) 2015 Jul 9;373(2):123-35. doi: 10.1056/NEJMoa1504627. Inzwischen gelten Anti-PD-1-Medikamente wie Nivolumab, Pembrolizumab und Atezolizumab jetzt wegen ihrer Verbesserung der Überlebenszeit als Standard für die Behandlung vorbehandelter NSCLC-Patienten. 20) 2018 Dec;7(Suppl 4):S377-S380. doi: 10.21037/tlcr.2018.09.16. Der Zusatz von Durvalumab (einem anti-PD-L1-Antikörper) zur Chemotherapie eines SCLC mit Platin–Etoposid verlängerte in einer Studie das mittlere Überleben von 10,3 Monate auf 13, 0 Monate. 21)The Lancet Volume 394, ISSUE 10212, P1929-1939, November 23, 2019 DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32222-6

Anti-EGFR-Therapie: In Fällen, in denen eine aktivierende Mutation des EGF-Rezeptors vorliegt (s. o.), scheint eine Anti-Tyrosinkinase-Therapie Erfolg versprechend zu sein. 22) 2015 Feb;16(2):141-51. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71173-8. 23) 2019 Jan 11;19(1):55. doi: 10.1186/s12885-018-5223-7. Auch andere Tyrosinkinasehemmer zeigen einen z. T. deutlichen Effekt. 24) 2018 Oct;109(10):3149-3158. doi: 10.1111/cas.13752.

Lasertherapie: Sie kann lokal zur Erweiterung einer Bronchusstenose und Vorbereitung einer Stenteinlage oder zur Offenhaltung eines Bronchus oder zur Blutungstherapie eingesetzt werden.

Verweise

Patienteninfos


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).



Literatur   [ + ]

1. Clin Chest Med. 2011 Dec; 32(4):669-92.
2. Cell. 2019 Jan 25. pii: S0092-8674(18)31654-4. doi: 10.1016/j.cell.2018.12.040.
3. 2019 Feb 5. pii: S1556-0864(19)30097-8. doi: 10.1016/j.jtho.2019.01.020.
4. Curr Opin Oncol. 2015 Mar; 27(2):87-93.
5. Lancet Oncol. 2015 Feb; 16(2):141-51.
6. 2019 Jul;14(7):1286-1295. doi: 10.1016/j.jtho.2019.03.028.
7, 8. 2019 Nov;14(11):1878-1880. doi: 10.1016/j.jtho.2019.07.033.
9. Semin Respir Crit Care Med. 2011 Feb;32(1):94-101
10. 2018 Dec;9(12):1699-1706. doi: 10.1111/1759-7714.12884.
11. Sci Rep. 2015 Oct 21;5:15437. doi: 10.1038/srep15437
12. 2017 Dec;180:16-23. doi: 10.1016/j.pharmthera.2017.06.002.
13. The Lancet Volume 394, ISSUE 10212, P1929-1939, November 23, 2019 DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32222-6
14. 2019 Oct 7;22:100162. doi: 10.1016/j.ctarc.2019.100162.
15. Crit Rev Oncol Hematol. 2012 Dec;84(3):340-9
16. J Clin Oncol. 2015 Feb 20;33(6):575-81
17. Lancet Oncol. 2018 Jan; 19(1): 101–114. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30694-0
18. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Nov 17;11:CD009948. doi: 10.1002/14651858.CD009948.pub2.
19. 2015 Jul 9;373(2):123-35. doi: 10.1056/NEJMoa1504627.
20. 2018 Dec;7(Suppl 4):S377-S380. doi: 10.21037/tlcr.2018.09.16.
21. The Lancet Volume 394, ISSUE 10212, P1929-1939, November 23, 2019 DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32222-6
22. 2015 Feb;16(2):141-51. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71173-8.
23. 2019 Jan 11;19(1):55. doi: 10.1186/s12885-018-5223-7.
24. 2018 Oct;109(10):3149-3158. doi: 10.1111/cas.13752.