Alpha1-Antitrypsinmangel

Der Alpha1-Antitrypsinmangel (AAT-Mangel) ist eine seltene genetisch bedingte Stofwechselstörung mit Auswirkungen auf verschiedene Organe des Körpers, vor allem auf die Lungen und die Leber. Er führte früher zu einem nicht aufhaltbaren Krankheitsverlauf. Heute steht eine Substitutionstherapie zur Verfügung.


→ Auf facebook informieren wir Sie über Neues auf unseren Seiten!
→ Verstehen und verwalten Sie Ihre Laborwerte mit der Labor-App Blutwerte PRO!


Das Wichtigste

Kurzgefasst
Der Alpha1-Antitrypsinmangel ist eine seltene angeborene Stoffwechselstörung, die jedoch trotz sicherer Diagnosemöglichkeiten wahrscheinlich nur in jedem 10. Fall erkannt wird.

Betroffen sind schätzungsweise 8 – 16000 Menschen.

Die Krankheit führt zu unzureichendem Schutz der Lungenbläschen (Alveolen) und mit der Zeit zu einer Zerstörung der Lungenstruktur mit Entwicklung entzündlicher Aussackungen der Atemwege (Bronchiektasen) und einer frühzeitigen Lungenüberblähung (Lungenemphysem). Das ungeschützte Lungengewebe ist anfällig für wiederkehrende (rezidivierende) bakterielle Infektionen.

Auch die Leber ist betroffen und reagiert mit einem Gallestau (Cholestase) und mit gehäuften Gallenwegsentzündungen (bakterelle Cholangitis). Das Risiko einer Narbenleber (Leberzirrhose) ist stark erhöht.

Die Behandlung mit humanem Anti-1-Antitrypsin stellt eine neue Perspektive dar, die sich in Studien bereits bewährt. Eine Gentherapie ist in Entwicklung.

Die Behandlung konzentriert sich auf die vorbeugende und therapeutische Bronchialtoilette und die Behandlung der rezidivierenden bakteriellen Infektionen.

Eine Lungentransplantation ist die letzte Rettungsmöglichkeit bei ausgebrannter Lunge und Ateminsuffizienz.

Eine Lebertransplantation kommt in Frage, wenn die Leber durch die chronischen Gallenwegsentzündungen vernarbt ist. Eine gesunde neue Leber bedeutet zudem Heilung, da sie die Alpha-1-Antitrypsinbildung übernimmt.

Eine Gentherapie ist in Entwicklung.

Häufigkeit

Die Häufigkeit der Erkrankung wird auf etwa 1 auf 2000-3500 Neugeborene geschätzt.

Ursache und Entwicklung

Es handelt sich beim Alpha1-Antitrypsinmangel ursächlich um eine Mutation des Gens für alpha1-Antitrypsin (AAT) auf Chomosom 14 (a1AT-Gen). Die homozygote Ausprägung (PiZZ = Proteaseinhibitor, ZZ Phänotyp: beide Chromosomen betroffen) bedeutet Erkrankung, die heterozygote Ausprägung (PiMZ, nur ein Chromosom betroffen) bedeutet Überträger (normaler Phänotyp = PiMM). Die Ausprägung ist sehr variabel, was auf einen Einfluss von Umweltfaktoren schließen lässt. 1)Curr Gastroenterol Rep. 2014 Jan;16(1):367

Allele, die bei Leberbeteiligung gefunden werden: Z, S, Mi, duarte, M malton. Am häufigsten liegt die ZZ-Mutation vor.

Inzwischen sind über 100 SERPINA1-Mutationen bekannt. In den meisten Fällen ist die Erkrankung eines Alpha-1-Antitrypsinmangels mit der Homozygotie PIZZ (p.Glu366Lys; p.Glu366Lys (p.Glu342Lys; p.Glu342Lys)) oder PISZ (p.Glu288Val; p.Glu366Lys (p.Glu264Val; p.Glu342Lys) assoziiert. 2) 2016 Nov 18;20:64-67. doi: 10.1016/j.rmcr.2016.11.008.

In der Leber kommt es zur Bildung großer Mengen an mutiertem Z-Protein, das wegen atypischer Faltung nicht normal sezerniert wird und keine Antitrypsin-Wirkung mehr erzielt. Seine Ansammlung lässt sich histochemisch nachweisen und ist für die Störung der Leberfunktion mit Cholestase bei Säuglingen und Kleinkindern verantwortlich.

In der Lunge kommt es durch den AAT-Mangel zu einer verminderten Hemmung der Elastase von neutrophilen Granulozyten und damit zu einem vermehrten Abbau von Elastin des alveolären Interstitiums mit der Folge einer Zerstörung der Lungenalveolen und der frühzeitigen Bildung eines Emphysems.

Symptome und Beschwerden

Bei Neugeborenen ist der Alpha-1-Antitrypsinmangel die häufigste Ursache einer neonatalen Lebererkrankung (Hepatopathie) mit erhöhten Leberwerten und Cholestase, die in einigen Fällen zu einer konsekutiven Fibrose und Leberzirrhose führen kann. Etwa 1/4 der homozygoten PiZ-Träger entwickeln eine Leberzirrhose. In diesen Fällen besteht auch ein erhöhtes Leberkrebs-Risiko. Die Leberwerte können sich jedoch auch wieder bessern.

Bei Erwachsenen dominiert in etwa 3/4 der Fälle eine Lungenerkrankung mit einem früh, meist im 3.-5. Lebensjahrzehnt auftretenden Lungenemphysem mit chronischem Husten und Bronchiektasen.

Auch bei heterozygoten PI MZ Genotyp-Trägern besteht ein erhöhtes Risiko für eine Lungenerkrankung.  3) 2017 Nov 27;6:2049. doi: 10.12688/f1000research.12399.1

Diagnostik

Die Prognose eines Alpha1-Antitrypsinmangels ist vom frühzeitigen Verdacht auf das Vorliegen der Erkrankung und der daraufhin frühzeitigen Diagnostik abhängig.

Anamnese

Hinweise auf einen Alpha1-Antitrypsinmangel können sein:

  • eine verlängerte Neugeborenengelbsucht und
  • eine Neigung zu Atemwegserkrankungen, insbesondere
    • zu Bronchitiden mit Schleimretention,
    • häufigem Husten sowie
    • frühzeitigem Emphysem bei Jugendlichen. 4) 2017 Nov 27;6:2049. doi: 10.12688/f1000research.12399.1

Labor

Elektrophorese: Die normalerweise gut erkennbare Alpha-1-Zacke in der Elektrophorese fehlt beim Alpha1-Antitrypsinmangel oder ist sehr niedrig.

Genetische Analyse

Die Bestimmung des Genotyps (z- und s-Mutation im AAT-Gen) sichert die Diagnose. Als Indikation für die Untersuchung gilt

  • eine erniedrigte Alpha-1-Zacke in der Elektrophorese,
  • eine positive Familienanamnese,
  • eine chronische Bronchitis im Kindesalter,
  • eine ungeklärte Erhöhung der Leberwerte schon bei Säuglingen und Kleinkindern,
  • ein prolongierter neonataler Ikterus.

Histologie

Histologisch findet man PAS-positive Einschlüsse in periportalen Hepatozyten, die resistent gegen die Verdauung durch Diastase sind.

Therapie

Humanes Alpha-1-Antitrypsin: Eine wöchentliche langsame intravenöse Applikation von gentechnisch hergestelltem humanen Alpha-1-Antitrypsin (Prolastin ®) zur Behandlung und Vorbeugung der Lungenerkrankung hat eine entscheidende Verbesserung der Prognose ergeben.Eine Zusammenstellung der Erfahrungen über 25 Jahre zeigt den günstigen Effekt einer deutlichen Verzögerung bezüglich des Fortschreitens einer schweren Lungenkrankheit. 5) 2015 Mar;24(135):46-51. doi: 10.1183/09059180.10010714. Ziel ist ein Serum-AAT-Spiegel von mindestens 11 mM.6) 2018 Sep 19;5(4):267-276. doi: 10.15326/jcopdf.5.4.2017.0161.

Organtransplantation: Bei fortgeschrittener Lungenkrankheit kann eine Lungentransplantation, bei fortgeschrittener Leberzirrhose eine Lebertransplantation in Frage kommen. Eine Lebertransplantation bedeuet Heilung.

Gen-Therapie: eine Perspektive

Eine Gentherapie ist möglicherweise ein therapeutischer Weg der Heilung. Das Prinzip besteht darin, das nicht mutierte AAT-Gen über ein Virus in die Leberzellen zu schleusen. In Studien wird nach intramuskulärer Injektion eines viralen Vektors (rAAV1-AAT: recombinant adeno-associated virus (rAAV) mit Erbinformation für AAT) ein Anstieg der AAT auf 3% des Zielwerts gefunden. 7)Expert Opin Biol Ther. 2014 Nov 3:1-8 Dies ist damit zwar noch deutlich zu gering, aber begründet therapeutische Hoffnungen. 8) 2015 Mar;15(3):329-36. doi: 10.1517/14712598.2015.978854. 9) 2018 Aug 17;5(4):244-257. doi: 10.15326/jcopdf.5.4.2017.0160.

Verweise


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).



Literatur   [ + ]

1. Curr Gastroenterol Rep. 2014 Jan;16(1):367
2. 2016 Nov 18;20:64-67. doi: 10.1016/j.rmcr.2016.11.008.
3, 4. 2017 Nov 27;6:2049. doi: 10.12688/f1000research.12399.1
5. 2015 Mar;24(135):46-51. doi: 10.1183/09059180.10010714.
6. 2018 Sep 19;5(4):267-276. doi: 10.15326/jcopdf.5.4.2017.0161.
7. Expert Opin Biol Ther. 2014 Nov 3:1-8
8. 2015 Mar;15(3):329-36. doi: 10.1517/14712598.2015.978854.
9. 2018 Aug 17;5(4):244-257. doi: 10.15326/jcopdf.5.4.2017.0160.