Alpha1-Antitrypsinmangel

Der Alpha1-Antitrypsinmangel (AAT-Mangel) ist eine seltene genetisch bedingte Stoffwechselstörung mit Auswirkungen auf verschiedene Organe des Körpers, vor allem auf die Lungen und die Leber. Die Erkrankung wird als AATD abgekürzt (AATmangel-disease). Sie führte zu einem nicht aufhaltbaren Krankheitsverlauf, bis eine Substitutionstherapie zur Verfügung stand. Die Häufigkeit der Erkrankung wird auf etwa 1 auf 2000-3500 Neugeborene geschätzt.


→ Auf facebook informieren wir Sie über Neues auf unseren Seiten!
→ Verstehen und verwalten Sie Ihre Laborwerte mit der
Labor-App Blutwerte PRO!


Das Wichtigste

Kurzgefasst
Der Alpha1-Antitrypsinmangel ist eine seltene angeborene Stoffwechselstörung, die jedoch trotz sicherer Diagnosemöglichkeiten wahrscheinlich nur in jedem 10. Fall erkannt wird.

Betroffen sind schätzungsweise 8 – 16000 Menschen.

Die Krankheit führt zu unzureichendem Schutz der Alveolen und mit der Zeit zu einer Zerstörung der Lungenstruktur mit Entwicklung eines schon im Kindesalter entstehenden Emphysems und entzündlicher Aussackungen der Atemwege (Bronchiektasen) und einer frühzeitigen Lungenüberblähung (Lungenemphysem).

Auch die Leber ist betroffen und reagiert mit einer Gallestau (Cholestase).

Der Verlauf ist langsam; die Erkrankung kann sehr verzögert zur Diagnostik gelangen; sie wird häufig übersehen.

Die Behandlung mit humanem Anti-1-Antitrypsin stellt eine neue Perspektive dar, die sich in Studien und in der Praxis bewährt. Eine Gentherapie ist in Entwicklung.

 

Ursache und Entwicklung

Es handelt sich beim Alpha-1-Antitrypsinmangel ursächlich um eine Mutation des Gens für alpha1-Antitrypsin (AAT) auf Chromosom 14 (a1AT-Gen). 1)Methods Mol Biol. 2017;1639:1-8. doi: 10.1007/978-1-4939-7163-3_1. PMID: 28752441.

  • Die homozygote Ausprägung (PiZZ = Proteaseinhibitor, ZZ Phänotyp) bedeutet Erkrankung,
  • die heterozygote Ausprägung (PiMZ) bedeutet Überträger (normaler Phänotyp = PiMM).

Inzwischen sind über 100 Mutationen bekannt. Allele, die bei Leberbeteiligung gefunden werden: Z, S, Mi, duarte, M malton. Am häufigsten liegt die ZZ-Mutation vor.

Die Ausprägung ist sehr variabel, was auf einen Einfluss von Umweltfaktoren schließen lässt 2)Curr Gastroenterol Rep. 2014 Jan;16(1):367.

In der Leber kommt es zur Bildung großer Mengen an mutiertem Z-Protein, das wegen atypischer Faltung nicht normal sezerniert wird und keine Antitrypsin-Wirkung mehr erzielt. Seine Ansammlung lässt sich histochemisch nachweisen und ist für die Störung der Leberfunktion mit Cholestase bei Säuglingen und Kleinkindern verantwortlich. Die unzureichende Sekretion führt zu einem Enzymmangel im Blut, was sich besonders in der Lunge auswirkt. Die Leberzellen (Hepatozyten), die am meisten mit dem pathologischen Z-Polymer überladen sind, unterliegen einem programmierten Zelltod (Apoptose) und bedingen eine Aktivierung der „stellate cells“ (Ito-Zellen), die Kollagenfasern produzieren und eine allmähliche Vernarbung (Leberfibrose) in Gang setzen. 3)Methods Mol Biol. 2017;1639:1-8. doi: 10.1007/978-1-4939-7163-3_1. PMID: 28752441.

In der Lunge kommt es durch den AAT-Mangel zu einer verminderten Hemmung der Elastase von neutrophilen Granulozyten und damit zu einem vermehrten Abbau von Elastin des alveolären Interstitiums mit der Folge einer Zerstörung der Lungenalveolen und der frühzeitigen Bildung eines Emphysems.

Klinik

Bei Neugeborenen ist der Alpha-1-Antitrypsinmangel die häufigste Ursache einer neonatalen Lebererkrankung (Hepatopathie) mit erhöhten Leberwerten und Cholestase, die in einigen Fällen zu einer konsekutiven Fibrose und Leberzirrhose führen kann. Etwa 1/4 der homozygoten PiZ-Träger (PiZZ) entwickeln eine Leberzirrhose. In diesen Fällen besteht auch ein erhöhtes Leberkrebs-Risiko. Die Leberwerte können sich jedoch auch wieder bessern.

Bei Erwachsenen dominiert in etwa 3/4 der Fälle eine Lungenerkrankung mit einem früh, meist im 3.-5. Lebensjahrzehnt auftretenden Lungenemphysem mit chronischem Husten und Bronchiektasen.

Auch bei heterozygoten PI MZ Genotyp-Trägern besteht ein erhöhtes Risiko für eine Lungenerkrankung.  4) 2017 Nov 27;6:2049. doi: 10.12688/f1000research.12399.1

Diagnostik

Die Prognose ist vom frühzeitigen Verdacht auf das Vorliegen der Erkrankung und der daraufhin frühzeitigen Diagnostik abhängig.

Hinweise können sein:

  • eine verlängerte Neugeborenengelbsucht und
  • eine Neigung zu Atemwegserkrankungen, insbesondere zu Bronchitiden mit Schleimretention, häufigem Husten sowie frühzeitigem Emphysem bei Kindern und Jugendlichen. 5) 2017 Nov 27;6:2049. doi: 10.12688/f1000research.12399.1

Labor

Elektrophorese: Die normalerweise gut erkennbare Alpha-1-Zacke in der Elektrophorese fehlt oder ist sehr niedrig.

Genetische Analyse

Die Bestimmung des Genotyps (z- und s-Mutation im AAT-Gen) sichert die Diagnose. Als Indikation für die Untersuchung gilt

  • eine erniedrigte Alpha-1-Zacke in der Elektrophorese,
  • eine positive Familienanamnese,
  • eine chronische Bronchitis im Kindesalter,
  • eine ungeklärte Erhöhung der Leberwerte schon bei Säuglingen und Kleinkindern,
  • ein prolongierter neonataler Ikterus.

Histologie

Histologisch findet man PAS-positive Einschlüsse in periportalen Hepatozyten, die resistent gegen die Verdauung durch Diastase sind.

Therapie

Eine intravenöse Applikation von gentechnisch hergestelltem humanen Alpha-1-Antitrypsin (Prolastin ®) zur Behandlung und Vorbeugung der Lungenerkrankung (einmal wöchentliche Infusion) hat eine entscheidende Verbesserung der Prognose ergeben. Eine Zusammenstellung der Erfahrungen über 25 Jahre zeigt den günstigen Effekt einer deutlichen Verzögerung bezüglich des Fortschreitens einer schweren Lungenkrankheit. 6) 2015 Mar;24(135):46-51. doi: 10.1183/09059180.10010714. 7) 2018 Jan 31;13:419-432. doi: 10.2147/COPD.S149429 Eine große Studie (RAPID/RAPID Extension program) zeigt, dass die Infusionstherapie den Krankheitsverlauf positiv beeinflusst und die Progredienz verlangsamt 8)Lancet. 2015 Jul 25; 386(9991):360-8. 9)Lancet Respir Med. 2017 Jan; 5(1):51-60..

Bei fortgeschrittener Lungenkrankheit kann eine Lungentransplantation, bei fortgeschrittener Leberzirrhose eine Lebertransplantation in Frage kommen. Eine Lebertransplantation bedeuet, da das Alpha-1-Antitrypsin in der Leber gebildet wird, Heilung. Die 5-Jahres-Überlebensrate nach LTX beträgt etwa 90%. 10)Aliment Pharmacol Ther. 2018 Apr;47(7):877-885. doi: 10.1111/apt.14537. Epub 2018 Feb 15. PMID: ...weiter lesen

Gen-Therapie: eine Perspektive

Eine Gentherapie ist möglicherweise ein therapeutischer Weg der Heilung. Das Prinzip besteht darin, das nicht mutierte AAT-Gen über ein Virus in die Leberzellen zu schleusen. In Studien wird nach intramuskulärer Injektion eines viralen Vektors (rAAV1-AAT: recombinant adeno-associated virus (rAAV) mit Erbinformation für AAT) ein Anstieg der AAT auf 3% des Zielwerts gefunden. 11)Expert Opin Biol Ther. 2014 Nov 3:1-8 Dies ist damit zwar noch deutlich zu gering, aber begründet therapeutische Hoffnungen. 12) 2015 Mar;15(3):329-36. doi: 10.1517/14712598.2015.978854. Im Gegensatz zur Gentherapie bei Hämophilie stellt die ausreichende Bereitstellung von funktionsfähigem Enzym zur Vorbeugung der Lungen- und Leberkrankheit eine der größten Herausforderungen. Daher werden verschiedene Virus-Vektoren untersucht und die CRISPR/Cas9-Technik verwendet, um die genetische Information möglichst effektiv wirksam werden lassen können. 13)Am J Respir Cell Mol Biol. 2020 Jul 15. DOI: 10.1111/apt.14537 . Epub ahead of print. PMID: ...weiter lesen

Verweise

 


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).


 

 


Literatur   [ + ]

1, 3. Methods Mol Biol. 2017;1639:1-8. doi: 10.1007/978-1-4939-7163-3_1. PMID: 28752441.
2. Curr Gastroenterol Rep. 2014 Jan;16(1):367
4, 5. 2017 Nov 27;6:2049. doi: 10.12688/f1000research.12399.1
6. 2015 Mar;24(135):46-51. doi: 10.1183/09059180.10010714.
7. 2018 Jan 31;13:419-432. doi: 10.2147/COPD.S149429
8. Lancet. 2015 Jul 25; 386(9991):360-8.
9. Lancet Respir Med. 2017 Jan; 5(1):51-60.
10. Aliment Pharmacol Ther. 2018 Apr;47(7):877-885. doi: 10.1111/apt.14537. Epub 2018 Feb 15. PMID: 29446109.
11. Expert Opin Biol Ther. 2014 Nov 3:1-8
12. 2015 Mar;15(3):329-36. doi: 10.1517/14712598.2015.978854.
13. Am J Respir Cell Mol Biol. 2020 Jul 15. DOI: 10.1111/apt.14537 . Epub ahead of print. PMID: 32668173.