Therapie des Magenkarzinoms

Die Therapie des Magenkarzinoms richtet sich nach dem Tumorstadium. Ein auf die Mukosa beschränkter Tumor kann endoskopisch durch Mukosektomie entfernt werden. Im Frühstadium wird eine adäquate Resektion mit neoadjuvanter Chemotherapie durchgeführt inklusive einer ausgedehnten Lymphadenektomie. Karzinome in den Stadien III und IV profitieren von einer ausgedehnten Resektion mit postoperativer Radiochemotherapie [1].

Zum Magenkarzinom siehe hier.


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Endoskopische Therapie

Endoskopisch kann ein Frühkarzinom durch Polypektomie oder Mukosektomie entfernt werden. Eine Endosonographie vermag zu klären, ob der Tumor lokal auf die Schleimhaut beschränkt ist oder invasiv wächst.

Chirurgische Therapie

Gastrektomie

Die erste Therapieoption bei den Stadien I und II des Magenkarzinoms ist die Gastrektomie mit Lymphadenektomie. Ziel ist eine R0-Resektion (“chirurgische Heilung”). Stellt sich bei histologischer Aufarbeitung eine R1-Situation (mikroskopischer Tumorrest) dar, sollte nachreseziert werden (Ziel R0).

Bei Patienten, bei denen eine Magenresektion (Gastrektomie) mit kurativer Intention durchgeführt wurde, zeigte sich in einer Studie ein Überleben nach 5 Jahren von 47% und nach 10 Jahren von 34%. Nach palliativer Resektion lag die 1-Jahres-Überlebenszeit bei 57% und die 3-Jahres-Überlebenszeit bei 19% [2].

Die Stadien III und IV kommen für eine operative Therapie des Magenkarzinoms mit kurativer Intention (R0-Resektion) nicht mehr in Frage. Dennoch kann eine operative Option bestehen, um Tumormassen zu reduzieren, was bei einer geplanten Chemotherapie vorteilhaft ist. Die Operation sollte einen Sicherheitsabstand von 5 cm (intestinaler Typ) oder 8 cm (diffuser Typ) einhalten (entsprechend Wahl einer subtotalen oder totalen Gastrektomie).

Im Stadium IV hat die Gastrektomie gefolgt von einer Chemotherapie keinen Überlebensvorteil im Vergleich zu einer Chemotherapie allein. Das Überleben nach 2 Jahren für eine alleinige Chemotherapie lag in einer Studienauswertung bei 30%, bei einer kombinierten Operation und Chemotherapie bei 25%. Eine Magenresektion wird daher für die Behandlung von Patienten in diesem Tumorstadium als nicht gerechtfertigt angesehen. 1) 2016 Mar;17(3):309-18. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00553-7.

Chemotherapie

Trotz vieler Fortschritte durch Studien gibt es noch keine allgemein anerkannte Leitlinie zur perioperativen Chemotherapie des Magenkarzinoms.

Mögliche Indikationen für eine Chemotherapie des Magenkarzinoms sind eine R2-Resektion (keine vollständige Tumorentfernung möglich) oder ein Magenkarzinom mit Fernmetastasen. Am wirksamsten sind Doxorubicin, Cisplatin, Oxaliplatin, Epirubicin, Etoposid, Mitomycin, Taxoter, Docetaxel und Irinotecan. Verwendete Protokolle sind beispielsweise EOX (Epirubicin, Oxaliplatin, Capecitabine), Capecitabine plus Cisplatin oder Fluorouracil plus Cisplatin [3].

Eine neoadjuvante Chemotherapie, die 2007 noch nicht empfohlen wurde [4], trägt nach neueren Erkenntnissen zu einer deutlichen Prognoseverbesserung (Verminderung des Lymphknotenbefalls, der Mortalität und der Ro-Operabilität) bei [5][6][7]. In einer retrospektiven Auswertung von operablen Magenkarzinomen zeigte sich ein signifikant verbessertes mittleres Überleben in der Gruppe mit neoadjuvanter Chemotherapie (NAC) von 54 Monaten versus 25 Monate ohne NAC [8].

Mit Einzelsubstanzen können Remissionsraten bis zu 30%, mit Substanzkombinationen (z. B. FAMTX, ELF, FOLFIRI, EAP, ECF, TCF) bis zu 50% erreicht werden.

Eine Chemotherapie nach RO-Resektion (chirurgische Heilung) scheint die Prognose nicht zu verbessern [9]. Auch der isolierte Nachweis von Tumorzellen in Knochenmarkspunktaten oder der Peritonealspülung ohne Metastasennachweis ist heute keine Indikation für eine adjuvante Chemotherapie außerhalb von Studien. Die Therapie-Studien berücksichtigen ein “Über-alles-Ansprechen” (ORR, overall response rate), Lebenszeitverlängerung, Verlängerung der symptomarmen Lebenszeit (unter Berücksichtigung des QOL, quality of life), Nebenwirkungen (Literatur z. B. [10][11][12][13][14]). Es können beispielsweise für die Kombination von Docetaxel plus Cisplatin ein Ansprechen von > 40%, eine progressionsfreie Zeit von im Mittel 7 Monaten und ein mittleres Überleben von 11,5 Monaten erreicht werden [15]. Für FOLFIRI wurde ein mittleres Überleben von 11,6 Monaten, ein 1-Jahresüberleben von 48% und ein 2-Jahresüberleben von 17,8% beschrieben [16].

Therapie des Magenkarzinoms mit Biologika

Neue therapeutische Überlegungen zielen auf Signalwege, deren Störung mit der Entwicklung des Magenkarzinoms in Zusammenhang gebracht werden 2)World J Gastroenterol. 2016 May 21;22(19):4638-50 3)World J Gastroenterol. 2016 May 28;22(20):4812-23.

Anti-EGF-Therapie: HER2-positive Magenkarzinome (exprimieren “human epidermal growth factor receptor 2”) sprechen auf Chemotherapie (Capecitabine plus Cisplatin oder Fluorouracil plus Cisplatin) plus Trastuzumab (ein monoklonaler Antikörper gegen „epidermal growth factor 2“, HER2) besser an als auf Chemotherapie alleine. In einer Studie fand sich in der Gruppe mit Trastuzumab ein mittleres Überleben von 13,8 Monaten im Vergleich zu der Chemotherapiegruppe ohne Trastuzumab mit 11,1 Monaten 4)Lancet. 2010 Aug 28;376(9742):687-97 [17].

Antiangiogenetische Substanzen, die Aussprossungen von Tumorgefäßen hemmen, sind ebenfalls Erfolg versprechend. Solch eine Substanz ist Ramucirumab, ein gegen den “vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2, gerichteter Antikörper. Zusammen mit Paclitacel führt er zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens um 2,2 Monate (9,6 vs. 7,4 Monate) 5)Lancet Oncol. 2014 Oct;15(11):1224-35..

Anti-c-MET-Therapie: In Magenkarzinomzellen findet man eine aberrante Amplifikation des MET-Gens, das für das Proto-Onkogen c-MET kodiert. Dieses ist ein bekannter Rezeptor des Wachstumsfaktors für Leberzellen (hepatocyte growth factor receptor, HGFR). MET spielt eine Schlüsselrolle für das Tumorwachstum auch von Magenkrebs. Ein Antikörper, der den MET-Signalweg hemmt, ist Rilotumumab. In einer Phase-II-Studie verlängerte der Antikörper das progressionsfreie Überleben um wenige Wochen 6)Lancet Oncol. 2014 Aug;15(9):1007-18. In der Phase-III-Studie war Letalität allerdings therapiebedingt etwas erhöht. Andere Substanzen mit gleicher Zielrichtung mögen in Zukunft weniger Nebenwirkungen zeigen 7)World J Gastrointest Oncol. 2015 Nov 15;7(11):317-27.

mTOR-Hemmer: Sie hemmen Zellwachstum und Gefäßbildung (Angiogenese) des Tumors. Everolimus scheint aber nur schwach zu wirken 8)J Clin Oncol. 2013 Nov 1; 31(31):3935-43.

Strahlentherapie

Das Magenkarzinom ist wenig strahlensensibel; zudem liegen empfindliche Schleimhäute des Gastrointestinaltrakts in der Nähe, so dass mit einer Strahlenmukositis zu rechnen ist. Dennoch zeigt eine Chemoradiotherapie nach kurativ geplanter Operation beim Magenkarzinom Stadien Ib – IV (inklusive Fluorouracil als Sensitizer für die Bestrahlung) in Studien eine Verbesserung des Überlebens. Es lag nach 5 Jahren bei im Mittel 40% versus 28% ohne Chemoradiotherapie [18].

Therapie des malignen Aszites

Eine Peritonitis carcinomatosa (Krebsaussaat im Bauchfell) beim Magenkarzinom ist relativ therapieresistent und hängt von der Empfindlichkeit des Tumors auf Chemotherapie ab. Wenn Aszites auftritt, hilft oft nur eine Massenparacentese (Ablassen von Bauchwasser), die meist wiederholt durchgeführt werden muss. Die Punktionsintervalle können durch den trivalenten Antikörper Catumaxomab deutlich verlängert werden [19].

Verweise

Literatur

  1. ? Therap Adv Gastroenterol. 2012 Jan;5(1):49-69
  2. ? World J Surg Oncol. 2007 Jul 20;5:81
  3. ? World J Gastroenterol. 2015 Jun 28;21(24):7343-8
  4. ? Cochrane Database Syst Rev. 2007 Apr 18;(2):CD005047
  5. ? World J Gastroenterol. 2012 Dec 28;18(48):7384-93
  6. ? World J Gastroenterol. 2014 Dec 28;20(48):18413-9
  7. ? PLoS One. 2014 Jan 30;9(1):e86941. doi: 10.1371/journal.pone.0086941
  8. ? Chin Med Sci J. 2015 Jul;30(2):84-9
  9. ? World J Gastroenterol. 2015 Jun 28;21(24):7343-8
  10. ? Cancer Chemother Pharmacol. 2007 Jan;59(1):17-21
  11. ? J Clin Oncol. 2007 Aug 1;25(22):3217-23
  12. ? BMC Cancer. 2006 Dec 5;6:274
  13. ? J Clin Oncol. 2005 Jan 20;23(3):494-501
  14. ? Chemotherapy. 2006;52(5):264-70
  15. ? Cancer Chemother Pharmacol. 2007 Jan;59(1):17-21
  16. ? Chemotherapy. 2006;52(5):264-70
  17. ? Lancet. 2010 Aug 28;376(9742):687-97
  18. ? N Engl J Med. 2001 Sep 6; 345(10):725-30
  19. ? Int J Surg Oncol. 2014;2014:912418. doi: 10.1155/2014/912418

Literatur   [ + ]

1. 2016 Mar;17(3):309-18. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00553-7.
2. World J Gastroenterol. 2016 May 21;22(19):4638-50
3. World J Gastroenterol. 2016 May 28;22(20):4812-23
4. Lancet. 2010 Aug 28;376(9742):687-97
5. Lancet Oncol. 2014 Oct;15(11):1224-35.
6. Lancet Oncol. 2014 Aug;15(9):1007-18
7. World J Gastrointest Oncol. 2015 Nov 15;7(11):317-27
8. J Clin Oncol. 2013 Nov 1; 31(31):3935-43