Renin-Angiotensin-Aldosteron-System

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) ist ein funktionell kaskadenartig zusammenwirkendes Enzym-Hormon-System mit zentraler Bedeutung für die Blutdruckregulation. Ist die Nierendurchblutung gemindert, wird das Renin-Angiotension-Aldosteron-System aktiviert und führt zu einer systemischen Erhöhung des Blutdrucks. 1) 2019 Mar;33(2):363-382. doi: 10.1111/jvim.15454.

Zur Hypertonie siehe hier.
Zu Renin siehe hier.


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Renin

Renin wird in der Niere gebildet. Es stammt aus dem juxtaglomerulären Apparat (epitheloidartige Zellen der Macula densa) am Vas afferens der Glomerula. Wenn Rezeptoren dort einen Natriummangel melden, wird Renin ins Blut abgegeben. Renin bewirkt eine enzymatische Umwandlung von Angiotensinogen in Angiotensin I. Die Bildung von Renin wird durch Aldosteron und Angiotensin II negativ beeinflusst (negative Rückkopplung).

Dazu siehe hier.

Angiotensinogen

Angiotensinogen ist ein in der Leber gebildetes Protein (485 Aminosäuren, 50 kD), welches im Blut zirkuliert, und von dem durch das Enzym Renin das Peptid Angiotensin I abgespalten wird.

Angiotensin I

Angiotensin I (AT1) ist ein Oligopeptid (10 Aminosäuren), das von Angiotensinogen durch die Endopeptidase Renin enzymatisch abgespalten wird. Es ist selbst wieder Ausgangsprodukt für die Bildung von Angiotensin II.

Angiotensin II

Angiotensin II (AngII) ist ein Oktapeptid, das unter der Wirkung von Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) durch Abspaltung von 2 Aminosäuren aus Angiotensin I entsteht. Angiotensin II ist selbst in dreierlei Weise wirksam:

  • es triggert eine vermehrte Bildung von Aldosteron in den Nebennieren,
  • es ist ein starker Vasokonstriktor (über die Angiotensin-Rezeptoren),
  • in subthalamischen Kernen des Gehirns (Nucleus supraopticus und paraventricularis) wird durch seine Wirkung Vasopressin (= Adiuretin, ADH) gebildet, das ebenfalls vasokonstriktiv und zudem antidiuretisch wirkt.

Die Wirkungen von AngII dienen der Regulation und Aufrechterhaltung eines ausreichenden Blutdrucks. Eine ständige Überstimulation hat jedoch eine Reihe von Nebenwirkungen und Komplikationen. Sie manifestieren sich vor allem am Herzen und an den Nieren, können aber auch andere Organe, wie das Auge einbeziehen.

Eine chronische AT1-Rezeptor-Stimulation durch Angiotensin II führt am Herzen zu einer Stimulation von Zelluntergängen durch Anregung einer Apoptose  2) 2006 Nov;84(11):975-83. und zu mitogenen Effekten, einer Herzmuskelhypertrophie, einer Umstrukturierung (Remodeling) der Herzmuskulatur und entzündlichen Reaktionen. 3). 2019 Mar-Apr; 33(2): 363–382.

ACE2-Weg

Das Modell des RAAS wird ergänzt durch die Entdeckung des Enzyms Angiotenson-Converting-Encyme 2 (ACE2). Es findet sich an Zelloberflächen von Niere und Herz und spaltet Ang-(1-7) von AngII ab. Es ist selbst funktionell aktiv und wirkt über den Rezeptor MasR. Ang-(1-7) stellt ein funktionelles Gegengewicht zu Angiotensin II dar. 4) 2014 Jun;27(6):775-82. doi: 10.1093/ajh/hpt270.

Eine durch Angiotensin II (AngII) induzierte Umstrukturierung der Herzmuskulatur (Remodeling) lässt sich im Rattenmodell verhindern, wenn gleichzeitig das gegenläufig wirkende Ang-(1-7) infundiert wird. 5) 2007 Feb;292(2):H736-42. Zudem vermag Ang-(1-7) eine Hyperinnervation der Herzmuskulatur durch Sympathikusfasern zu vermindern und damit vor Herzrhythmusstörungen zu schützen. 6) 2017 Jul-Sep;18(3):1470320317729281. doi: 10.1177/1470320317729281. Mögliche therapeutische Optionen durch Beeinflussung des ACE2-Weges werden derzeit augelotet.

Siehe auch unter ACE-Hemmer und AT1-Blocker.

Aldosteron

Aldosteron ist ein Mineralokortikoid-Hormon der Nebenniere (Zona glomerulosa). Es fördert die Natrium-Reabsorption und Kalium-Ausscheidung in den Nieren (distaler Tubulus). Es unterliegt einer sehr differenzierten Regulation. Beim Conn-Syndrom wird es dagegen autonom zuviel, bei der peripheren Nebenniereninsuffizienz, dem Morbus Addison, zu wenig gebildet. Aldosteron hemmt die Blutdruck erhöhende Reninwirkung.

Zusammenspiel der Faktoren

Renin bewirkt im Blut eine enzymatische Abspaltung von Angiotensin aus Angiotensinogen. Angiotensin wird durch das Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) in Angiotensin II umgewandelt, das wiederum die Aldosteron-Produktion in den Nebennieren stimuliert. Aldosteron bewirkt in den Nieren eine Reabsorption von Natrium und seinem Lösungswasser aus dem Primärharn ins Blut. ACE hat zudem eine inaktivierende Eigenschaft für vasodilatierende und damit blutdrucksenkende Prinzipien. Über Angiotensin II wird gleichzeitig mit der Förderung der Aldosteronwirkung in der Hypophyse die Bildung des Hormons Adiuretin stimuliert. Dieses fördert die Wasserretention in den Nieren und erhöht damit das Blutvolumen und damit den Blutdruck. Adiuretin ist gleichzeitig vasokonstriktiv wirksam und wird daher auch als Vasopressin bezeichnet; es wirkt durch Volumenauffüllung des Blutgefäßsystems Blutdruck steigernd.

Zweck des RAAS

Das RAAS sichert den Blutdruck gegen Blutdruckabfall. Es wird bei Blutdruckabfall, Hypovolämie (z. B. durch Flüssigkeitsverlust, mangelnde Flüssigkeitszufuhr oder eine Blutung), Salzmangel (Natriummangel) oder verminderter Nierendurchblutung durch vermehrte Renin-Ausschüttung gestartet. Es wirkt hauptsächlich über zwei Effekte:

  • eine Volumenexpansion durch Aldosteron und Adiuretin.
  • eine Erhöhung des peripheren Gefäßwiderstands (über Angiotensin II und Vasopressin) und damit des systemischen Blutdrucks.

Auch werden gefäßerweiternde Prinzipien (wie Bradykinin) gehemmt.

Dieses sehr fein aufeinander abgestimmte Regulationssystem ist in der Evolution dazu entwickelt worden,

  • die Entgiftung des Körpers durch die Nieren auch bei verschlechterter Nierendurchblutung aufrecht erhalten zu können,
  • die Durchblutung lebenswichtiger Organe bei Volumenmangel z. B. bei Durst oder langsamem Blutverlust lange aufrecht erhalten zu können.

RAAS bei Leberzirrhose

Bei einer Leberzirrhose mit portaler Hypertonie kommt ein Pooling von Blut im splanchnischen Gefäßsystem zustande, das im großen, zentral wirksamen Kreislauf fehlt. Wenn Aszites abgepresst wird, kommt es zu weiterem Entzug von Flüssigkeit. Damit ist der Körper schließlich überwässert und dem zentral wirksamen Kreislauf fehlt dennoch Volumen. Dies führt über das RAAS zu einer regulativen Anstrengung, den Blutdruck durch Volumensteigerung und Erhöhung des peripheren Gefäßwiderstands zu steigern. Folge ist jedoch ein weiteres Pooling im Pfortadersystem, vermehrter Aszites, aber keine blutdrucksteigernde Wirkung. Die gefäßverengenden Mechanismen tragen schließlich zur Entwicklung eines hepatorenalen Syndroms (HRS) (Nierenversagen bei Leberzirrhose mit Pfortaderhochdruck) bei. Zur Prophylaxe solcher Komplikationen werden Aldosteron-Antagonisten, Diuretika und Aquaretika eingesetzt.

RAAS bei Herz- und Niereninsuffizienz

Bei einem Forward-Failure im Rahmen einer Linksherzinsuffizienz kommt es zu Blutdruckabfall und in seiner Folge zum Anspringen des RAAS als Gegenregulationsmaßnahme. Dadurch wird Flüssigkeit retiniert. Dies führt jedoch wegen Kraftlosigkeit des Herzens nicht zu einer Blutdrucksteigerung. Die Hypotonie in diesem Fall therapieresistent. Es kommt zur Flüssigkeitsstauung in den Lungen (bis hin zum Lungenödem) und zur konsekutiven Rechtsherzinsuffizienz mit Ödembildung.

Eine langandauernde übermäßige RAAS-Aktivierung hat eine entzündliche Reaktion in verschiedenen Organen zur Folge. Im Herzen kommt es zu einer Fibrosierung und einem Remodeling der Muskulatur, was auf Dauer zu einer weiteren Herverschlechterung führt. RAAS-Hemmer können dies unterdrücken. 7) 2019 Mar;33(2):363-382. doi: 10.1111/jvim.15454.

An den Neren kann eine lang anhaltende übermäßige RAAS-Aktivität zu einer Nierenfunktionsverschlechterung führen. Auch sie lässt sich in gewissen Grenzen durch eine RAAS-Hemmung aufhalten. 8) 2019 Mar;33(2):363-382. doi: 10.1111/jvim.15454. Andererseits steigt mit zunehmender Nierenfunktionseinschränkung das Risiko einer Hyperkaliämie; in einem 4 Jahreszeitraum erleiden etwa 10% solche eine Komplikation (s. u.). 9) 2019 Mar 7;14(3):e0213192. doi: 10.1371/journal.pone.0213192.

Zur Behandlung und Vorbeugung von Komplikationen durch übermäßige RAAS-Aktivierung stehen verschiedene Medikamentengruppen zur Verfügung. Zu ihnen gehören: ACE-Hemmer, AT1-Blocker, Aldosteron-Antagonisten, Diuretika, Beta-Blocker.

RAAS-Hemmer bessern den Verlauf einer Herzinsuffizienz signifikant. Liegt jedoch bei Herzkranken noch keine Herzinsuffizienz vor, so überwiegen die Nachteile durch die renalen Nebenwirkungen! Die durch die Medikamente bedingte Verschlechterung der Nierenfunktion wirkt sich bei Patienten mit erhaltener Herzleistung in einem erhöhten Mortalitätsrisiko aus; dieser Effekt kommt wegen des positiven Effekts bei Herzinsuffizienz nicht zum Tragen. In einer Metaanalyse von Studien zeigte sich, dass eine durch RAAS-Hemmung induzierte Verschlechterung der Nierenfunktion mit einem 78% schlechteren Verlauf der Herzkrankheit assoziiert war; eine Nierenfunktionsverschlechterung in der Placebogruppe war es dagegen nicht. 10)Circ Heart Fail. 2017 Feb;10(2). pii: e003588. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.116.003588. Die Verordnung von RAAS-Inhibitoren soll daher differenziert erfolgen. 11) 2019 Oct-Dec;20(4):1470320319889415. doi: 10.1177/1470320319889415.

Eine RAAS-Therapie bei Herzinsuffizienz sollte streng überwacht werden, da bei einer sich entwickelnden Nierenfunktionsstörung und einer Hyperkaliämie eine Dosisanpassung erfolgen muss. 12) 2019 Mar 7;14(3):e0213192. doi: 10.1371/journal.pone.0213192.

Solche Empfehlungen sind in Leitlinien festgehalten. 13)Heart. 2019 Jun;105(12):904-910

RAAS-beeinflussende Medikamente

Eine RAAS-Beeinflussung kann durch folgende Substanzgruppen erfolgen: ACE-Hemmer, AT1-Blocker, Aldosteron-Antagonisten (wie Spironolacton oder Eplerenon) und Reninhemmer (wie Aliskiren).

RAAS-beeinflussende Medikamente sind z. B.:


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Verweise


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).



Literatur   [ + ]

1, 7, 8. 2019 Mar;33(2):363-382. doi: 10.1111/jvim.15454.
2. 2006 Nov;84(11):975-83.
3. . 2019 Mar-Apr; 33(2): 363–382.
4. 2014 Jun;27(6):775-82. doi: 10.1093/ajh/hpt270.
5. 2007 Feb;292(2):H736-42.
6. 2017 Jul-Sep;18(3):1470320317729281. doi: 10.1177/1470320317729281.
9, 12. 2019 Mar 7;14(3):e0213192. doi: 10.1371/journal.pone.0213192.
10. Circ Heart Fail. 2017 Feb;10(2). pii: e003588. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.116.003588.
11. 2019 Oct-Dec;20(4):1470320319889415. doi: 10.1177/1470320319889415.
13. Heart. 2019 Jun;105(12):904-910