Familiäres Mittelmeerfieber

Familiäres Mittelmeerfieber (Familial Mediterranean Fever, FMF) ist ein vorwiegend im Mittelmeerraum verbreitetes monogenetisches und periodisch auftretendes Fiebersyndrom. Die immer wieder auftretenden Fieberschübe sind nicht durch eine Infektion oder eine rheumatische Erkrankung zu erklären. Bei der Untersuchung zeigt sich häufig eine Entzündung von Gelenken (Arthritis) und verschiedener Körperhöhlen (Polyserositis) mit Bauchschmerzen und Flüssigkeitsausschwitzungen (z. B. in die Bauchhöhle). 1) 2017 Aug;36(8):1707-1713. doi: 10.1007/s10067-017-3715-5.


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Genetik

Die Krankheit findet sich familiär gehäuft im Mittelmeerraum, vorwiegend in jüdischen (non-Ashkenazi Juden), armenischen, türkischen und arabischen Familien. Zunehmend wird auch in anderen Regionen der Welt Mittelmeerfoeber entdeckt, wie beispielsweise in Japan. Dort herrschen allerdings andere MEFV-Genmutationen vor als im Mittelmeerraum (s.u.). 2) 2014 Sep 27;16(5):439. doi: 10.1186/s13075-014-0439-7.

Der genetische Defekt liegt im MEFV-Gen (MEditerranean FeVer [MEFV]), das für Pyrin kodiert [1]. Gendefekte betreffen E148Q, M680I, M694V, and V726A. Die Vererbung erfolgt autosomal-rezessiv. Das Gen scheint auch für die Entwicklung des M. Becet eine Rolle zu spielen [2].

Entstehung

Wie sich die Krankheit entwickelt, ist nicht völlig geklärt. Offenbar spielt Pyrin eine Rolle. Pyrin ist ein Proteinbestandteil, das in vielen Proteinen vorkommt, die an der Entstehung von Entzündungsprozessen und Apoptosen beteiligt sind. Es ist bei Patienten mit familiärem Mittelmeerfieber mutiert. Daher ist die natürliche Regulation von Mediatorstoffen (wie IL-1ß, Wirksamkeit über den Nuclear Transkriptionfaktor NF-kappaB) gestört [3]. Eine Blockade von IL-1 scheint eine wirksame Therapieoption darzustellen (s.u.).

Klinische Befunde

Der Verdacht auf die Diagnose kommt zustande, wenn rezidivierende Fieberschübe auch mit Schüttelfrösten jedoch bei fehlendem Bakteriennachweis,

Seltener finden sich auch

  • Myositis,
  • Perikarditis,
  • Vasculitis
  • chronsiche aseptische Hirnhautentzündung (Meningitis) 3) 2018 Nov;6(6):191-193. doi: 10.1111/ncn3.12232.

mit dem Mittelmeerfieber assoziiert. Bei Frauen können die Symptome menstruationsabhängig auftreten.

In der Regel kommt es zu einer spontanen Rückbildung des Fiebers nach wenigen Tagen.

Durch rezidivierende Entzündungen besteht das Risiko einer Amyloidose! Durch sie kann es zu einer Niereninsuffizienz kommen.

Häufige Symptome und Befunde

In einer multizentrischen Studie in der Türkei wurden folgenden Symptom- und Befundhäufigkeiten gefunden[4] :

  1. Peritonitis (93.7%)
  2. Fieber (92.5%)
  3. Arthritis (47.4%)
  4. Pleuritis (31.2%)
  5. Myalgie (39.6%)
  6. Erysipel-ähnliche Erytheme (20.9%)
  7. Amyloidose (12,9%)
  8. Polyarteritis nodosa (0.9%)
  9. Purpura Schönlein-Henoch (2.7%)
  10. Perikarditis (1.4%)

Die genetische Analyse ergab folgende Mutationshäufigkeiten :

  1. M694V (51.4%)
  2. M680I (14.4%)
  3. V726A (8.6%)

In Ostasien ist das Mittelmeerfieber fast unbekannt. In Japan wurden Fälle berichtet, bei denen die im Mittelmeerraum häufigsten nicht vertreten waren. (L110P/E148Q/148Q/P369S/R406Q/M694I/S503C/S503C). 4) 2018 Aug 15;57(16):2425-2429. doi: 10.2169/internalmedicine.0057-17.

Differentialdiagnosen

Folgende Differenzialdiagnosen des familiären Mittelmeerfiebers können u. U. eine besondere Diagnostik erfordern: [5]

Mehr siehe unter Bauchschmerzen.

Diagnostik

  • Das wichtigste ist ein Ausschluss anderer Ursachen von rezidivierenden Schüben von Fieber und Bauchschmerzen.
  • Ein Gentest (z.B. im Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin, Bernhard-Nocht-Str. 74, 20359 Hamburg) sichert die Diagnose.
  • Zur Diagnostik, vor allem bei einer schon länger bestehenden Symptomatik, sollte eine Untersuchungen auf Serum-Amyloid erfolgen.
  • Eine Nierenmitbeteiligung sollte durch regelmäßige Tests auf Eiweiß im Urin und auf Nierenwerte (Retentionsparameter) erfolgen.

Therapie

  • Colchicin wird seit langem und weiterhin erfolgreich zur Behandlung der klinischen Akutsymptomatik und zur Amyloidoseprophylaxe eingesetzt. 5) 2017 Aug;36(8):1707-1713. doi: 10.1007/s10067-017-3715-5. Ein unzureichender Therapieerfolg ist möglicherweise auf eine schlechte Patientenmitarbeit (Compliance) zurückzuführen. Die meisten Patienten mit schwererem Verlauf wurden in sozial schwächeren Schichten mit geringerer Bildung gefunden.
  • Colchizin-Nonresponder, bei denen die Medikamenteneinnahme gesichert erscheint, machen etwa 10% aus. Sie haben möglicherweise einen Defekt im Colchizin-Metabolismus. [6]. Sie können u. U. durch intravenöse Colchizin-Applikation erfolgreich behandelt werden [7]. Eine neue Alternative sind IL-1-Blocker (s.u.).
  • Es werden neue Therapieoptionen erarbeitet, die Interleukin-1-Inhibitoren, Anakinra und Canakinumab beinhalten. Anakinra beispielsweise wurde in einer Studie erfolgreich bei Colchizin-Therapieversagern eingesetzt. 6) 2017 Apr;69(4):854-862. doi: 10.1002/art.39995. Eine IL-1-Blockade wird als aussichtsreiche Ersatztherapie angesehen. 7) 2018 Dec;5(4):230-234. doi: 10.5152/eurjrheum.2018.18036.
  • Bei fortgeschrittener renaler Amyloidose wird eine Nierenersatztherapie (Dialyse) erforderlich [8].

Verweise

Literatur

  1. ? J Exp Med. 2004; 200: 551-8
  2. ? Clin Exp Rheumatol. 2003; 21: S35-7; Scand J Rheumatol. 2005; 34: 56-8
  3. ? Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2005;:74-81
  4. ? Medicine (Baltimore). 2005; 84: 1-11
  5. ? Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2005;:74-81
  6. ? Lidar M, Scherrmann JM, Shinar Y et al. Colchicine nonresponsiveness in familial Mediterranean fever: clinical, genetic, pharmacokinetic, and socioeconomic characterization. Semin Arthritis Rheum. 2004; 33: 273-82
  7. ? J Rheumatol. 2003; 30: 2620-3
  8. ? Kidney Int. 2004; 65: 1118-27

 


Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).


 


Literatur   [ + ]

1, 5. 2017 Aug;36(8):1707-1713. doi: 10.1007/s10067-017-3715-5.
2. 2014 Sep 27;16(5):439. doi: 10.1186/s13075-014-0439-7.
3. 2018 Nov;6(6):191-193. doi: 10.1111/ncn3.12232.
4. 2018 Aug 15;57(16):2425-2429. doi: 10.2169/internalmedicine.0057-17.
6. 2017 Apr;69(4):854-862. doi: 10.1002/art.39995.
7. 2018 Dec;5(4):230-234. doi: 10.5152/eurjrheum.2018.18036.